von adjuvant zu postneoadjuvant update postneoadjuvante ... · saes nach soc i (stand jan 2020) soc...
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Von adjuvant zu postneoadjuvant
Elmar Stickeler
Klinik für Gynäkologie und Geburtsmedizin
Perinatalzentrum Level I
Zertifiziertes Brustzentrum
Zertifiziertes Gynäkologisches Krebszentrum
Zertifizierte Gynäkologische Dysplasieeinheit
Zertifiziertes Endometriosezentrum
Zertifiziertes Kontinenzzentrum
Update postneoadjuvante Studien:
Penelope B, PALLAS, Olympia
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GBG Jahrestreffen 2020
Conflict of Interest Angestelltenverhältnis oder Führungsposition
keine
Beratungstätigkeit
Fa. Novartis, Fa. Pfizer, Fa. Astra Zeneca, Fa. Roche
Aktienbesitz
keine
Honorare
Fa. Novartis, Fa. Pfizer, Fa. Astra Zeneca, Fa. Roche
Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
keine
Gutachtertätigkeit
keine
Andere finanzielle Beziehungen
keine
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Spring LM et al., SABCS 2018, GS2-03
Bedeutung der pCR über alle Subtypen
x
9%
Patient-level meta-analysis 27.000 pts.
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CDK4/6i als Therapiestandard 1st Line mit OS Vorteil
+9.4 Monate
MONARCH 2 MONALEESA 3
+10 Monate
PALOMA 3
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GBG-78 / BIG 01-13 / NSABP B-54-I - PENELOPEB
Phase-III-Studie zur Evaluierung von Palbociclib (PD-0332991), einem Cylcin-abhängigen-Kinase-(CDK)-4/6-Inhibitor, bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-
positivem, HER2-negativen, primären Mammakarzinom mit hohem Rezidivrisiko nach neoadjuvanter Chemotherapie
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Rationale I
1/3 der Patientinnen mit HR+/HER2- Mammakarzinom und einem Resttumor nach NACT haben substantielles Rezidivrisiko (bleibt für Jahrzehnte nach ED bestehen)
Für Pat. mit HR+ Resttumor (HER2-) nach NACT bislang keine spezifischen Behandlungsalternativen, ausgenommen der antihormonellen Therapie
Neue Substanzen zur Verlängerung des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) für Hochrisiko-Patientinnen werden dringend benötigt
Palbociclib ist ein oraler, hoch selektiver Inhibitor der CDK4/6-Kinaseaktivität
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Studiendesign
N=1250 pts. HR+ / HER2- Brustkrebs Keine pCR nach NACT und CPS-EG score ≥ 3 oder 2 wenn ypN+ Palbociclib
125 täglich p.o. d1-21, q28d für 13 Zyklen
Placebo d1-21, q28d für 13 Zyklen
Alle Patientinnen erhalten eine endokrine Begleittherapie entsprechend der lokalen Standards und Leitlinien
Neoadjuvante Chemotherapie
Operation +/- Radiotherapie R 1:1
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Primäres Zielkriterium
Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) von Palbociclib mit Placebo bei Patientinnen mit invasivem Resttumor und hohem CPS-EG Score nach NACT, die eine adjuvante endokrine Standardtherapie bei HR+/HER2- primären Mammakarzinom erhalten.
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Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)
Gesamtüberleben (OS)
Fernmetastasen-freies Überleben (DDFS)
Lokoregionäres rückfallfreies Intervall (LRRFI )
iDFS bei Patienten mit Tumoren vom Luminal B Subtyp
Compliance und Sicherheit nach NCI-CTCAE Version 4.0
Lebensqualität und „Patient Reported Outcome“
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Einschlusskriterien (Auswahl)
Histologisch bestätigtes unilaterales oder bilaterales primäres invasives Karzinom der Brust
Invasiver Resttumor nach NACT (Brust und/oder Lymphknoten)
Zentral bestätigtes HR+/HER2- Mammakarzinom
NACT für mindestens 16 Wochen- davon mindestens 6 Wochen Therapie mit einem Taxan
CPS-EG-Score von ≥3 oder CPS-EG-Score von 2 und ypN+
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Rekrutierung
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
0
50
100
150
200
250
300
350
Randomized Activated Sites Projection D9 Projection G11
n = 1250 LPI = 07.12.2017
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Rekrutierung nach Ländern
1250
434
263
121 111 90 60 50 47 45 25 4
Total GER ESP FRA USA AUS CAN KOR IRL JPN AUT UK
x
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Top-Rekrutierer Global
Country Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro
Zentrum
DEU Universitätsfrauenklinik Heidelberg Marmé 34
KOR Asan Medical Center Seoul Sung-Bae Kim 28
ESP Hospital Universitario Clínico San Carlos Madrid García Sáenz 28
ESP Hospital Universitari Sant Joan de Reus Melé-Oliva 28
KOR Seoul National University Hospital Seock-Ah Im 22
ESP Hospital Universitario Ramon y Cajal Madrid Martinez-Janez 22
CAN Hopital du Saint-Sacremen Québec Provencher 19
FRA Institut Bergonié Bordeaux Bonnefoi 19
CAN BC Cancer Agency Vancouver Gelmon 18
ESP Hospital Universitario Miguel Servet Torres 18
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Follow-up Status
Median follow-up (months)
Actual 36.1
Expected 37.4
Completeness of follow-up
92.8%
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Follow-up Status nach Land
x
2. Visite !!
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Die Datenqualität des Follow-Up entscheidet über die Validität der
Studienergebnisse!
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SAEs nach SOC I (Stand Jan 2020)
SOC Anzahl: 130 SAEs
(114 Patientinnen)
Infections and infestations 44
Neoplasms benign and malignant (including cysts and polyps) 5
Blood and the lymphatic system disorders 5
Psychiatric disorders 3
Nervous system disorders 6
Eye disorders 1
Ear and labyrinth disorders 1
Cardiac disorders 1
Vascular disorders 10
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders 6
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SUSARs nach Event (Stand Jan 2020)
Event Anzahl: 8 SUSARs (8 Patientinnen)
Severe pulmonary hypertension 1
Hepatitis toxic 1
Sudden Death (unknown reason) 1
Headache 1
Leukaemia 1
Optic atrophy 1
Occlusion of the left A. subclavia 1
Heart failure 1
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Zeitplan gemäß Prüfplan
FPI 17.02.2014
1. Interimanalyse: 04-2017
Last patient in 07.12.2017
2. Interimanalyse: 04-2019
Finale iDFS Analyse: Q-3 2020
Final OS Analyse: Q-3 2023
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Kontakt
GBG Projektmanagement
Carmen Schmidt-Rau
E-Mail: [email protected]
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GBG 87-Pallas
PALbociclib CoLlaborative Adjuvant Study Randomisierte Phase-III-Studie mit Palbociclib zusammen mit einer
adjuvanten endokrinen Standardtherapie versus adjuvante endokrine Standardtherapie allein für hormonrezeptorpositive
(HR+)/HER2-negative Patientinnen mit frühem Brustkrebs
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GBG Jahrestreffen 2020
Studiendesign Patient Population N = 4600 Inclusion Criteria: • HR+ and HER2- • Stage II or III (IIA limited to 1000 Patients - closed)
Diagnosis Surgery
Neo-/Adjuvant systemic therapy
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Arm A Palbociclib (2 years)
+ Endocrine Treatment
(5+ years)
Arm B
Endocrine Treatment (5+ years)
1:1 Survival / Disease Follow-
Up
FFPE Tissue sample received at central bio-
repository QOL & Adherence Monitoring
Arm A: Palbociclib at a dose of 125 mg once daily. Day 1-21 in a 28-day cycle for a total duration of 2 years, in addition to standard adjuvant endocrine therapy. Arm B: standard adjuvant endocrine therapy (AI, tamoxifen)
Stratification Factors: • Pathological Stage (IIA vs IIB/III) or clinical stage
if pre-operative therapy was given with the higher stage determining eligibility
• Neo/adjuvant chemotherapy (yes vs no) • Age (< 50 vs > 50 years) • Geographic region ( North America vs Europe vs Other)
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GBG Jahrestreffen 2020
Der Vergleich des invasiven krankheitsfreien Überlebens (iDFS) für die Kombination aus mindestens 5 Jahren endokriner Therapie und 2 Jahren Palbociclib versus alleiniger endokriner Therapie über mindestens 5 Jahre bei Patientinnen mit histologisch bestätigtem HR+/HER2- invasivem frühen Brustkrebs
Primäres Zielkriterium
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GBG Jahrestreffen 2020
Vergleich der folgenden Endpunkte:
Brustkrebsspezifisches iDFS
Fernmetastasenfreies Überleben (DRFS)
Lokoregionäres rückfallfreies Überleben (LRRFS)
Gesamtüberleben (OS)
Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)
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GBG Jahrestreffen 2020
Prä- und postmenopausale Frauen und Männer frühem invasiven Brustkrebs im klinischen Stadium II ( IIA beschränkt auf 1000 Pat.) oder Stadium III
Histopathologisch bestätigter HR+ (ER+ und/oder PR+) und HER2- früher invasiver Brustkrebs
Patienten müssen sich Brustoperation unterzogen haben
FFPE Tumorblock muss zu einem zentralen Probendepot gesendet werden
Einschlusskriterien (Auswahl)
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GBG Jahrestreffen 2020
Rekrutierung Stand 30.11.2018 n=110
2 2 3
11 11
26 26 27 27 27 27 27 27 27 27 27
0
5
10
15
20
25
0
20
40
60
80
100
120
Aug-17 Nov-17 Feb-18 May-18 Aug-18 Nov-18 Feb-19
accrual no.
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GBG Jahrestreffen 2020
Top-Rekrutierer
Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro Zentrum
Klinikum Frankfurt Höchst Möbus 12
Universitätsklinikum Aachen Stickeler 10
Centrum für Hämatologie und Onkologie Bethanien Tesch 8
Agaplesion Markus Krankenhaus Thill 7
Universitätsklinikum Oldenburg Köhne 7
Elisabeth Krankenhaus Kassel Schmatloch 6
Universitätsklinikum Erlangen Fasching 6
Marienhospital Bottrop Kolberg 5
Studiencentrum City Berlin Graffunder 5
Helios Klinikum Berlin-Buch Untch 5
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GBG Jahrestreffen 2020
US Sponsor: ALLIANCE Foundation Trials (AFT), LLC.
Ex-US Sponsor: Austrian Breast & Colorectal Cancer Study Group
Sites in Germany: 27
Studienstart Germany: QII 2017
First Patient In (global): 01.09.2015
First Patient in (Non-US): 28.10.2015
Last Patient In: 30.11.2018
First interim analysis: <3 years after FPI
Final analysis: <4 years after FPI
Zeitplan
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GBG Jahrestreffen 2020
Leiter der Klinischen Prüfung (LKP) in Deutschland
Dr. Sabine Schmatloch (Elisabeth Krankenhaus Kassel)
E-Mail: [email protected]
Projektmanagement in Deutschland
Dr. Cornelia Schneider-Schranz (GBG Forschungs GmbH)
E-Mail: [email protected]
Kontakt
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GBG Jahrestreffen 2020
GBG 82 / BIG 6-13 / NSABP B-55 OLYMPIA
Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase III zum Beurteilen der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Olaparib im Vergleich mit einem Placebo zur adjuvanten Behandlung von Patienten mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen und primärem HER2-negativem Hochrisiko-Brustkrebs, die eine definitive lokale Behandlung und
neoadjuvante bzw. adjuvante Chemotherapie abgeschlossen haben
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GBG Jahrestreffen 2020
Rationale I
ca. 5% aller MaCa weisen BRCA Mutation auf 60% BRCA1 (meist TNBC), 40% BRCA2 (meist ER/PgR pos.)
Mutationen führen zu Verlust der Fähigkeit von Tumorzellen zur homologen Rekombination nach DNA Doppelstrangbrüchen
PARP (Poly(ADP-ribose)-Polymerase) = körpereigenes Enzym, dass an DNA-Reparatur nach Einzelstrangbrüchen beteiligt ist
Beide Reparaturmechanismen können Schäden beheben
– PARP-Inhibition bei „normalen“ Zellen daher wenig Effekt, aber bei fehlender homologer Rekombination tritt Zelltod ein
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GBG Jahrestreffen 2020
Rationale II
Bei Patientinnen mit HER2- metastasiertem Mammakarzinom und einer Keimbahn-BRCA-Mutation führt Olaparib-Monotherapie zu einen signifikanten Vorteil gegenüber der Standardtherapie (7.0 vs. 4.2 Monaten; HR=0.58; 95%CI [0.43-0.80]; p<0.001)1
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Studiendesign
Post Neoadjuvant gBRCA
TNBC patients Non pCR
ER/PgR positive /HER2 negative patients Non pCR AND CPS&EG score ≥3
Post Adjuvant gBRCA
TNBC patients axillary N+ (any tumour size) or N- and tumour > 2cm (pathological size)
ER/PgR positive/HER2 negative patients ≥ 4 pathologically confirmed positive lymph nodes
Randomisation 1:1 Double blind
N=1800
Follow-up
IDFS, distant IDFS,
OS
Olaparib 300 mg twice daily (bid) for 12 months
Placebo twice daily (bid) for 12 months
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GBG Jahrestreffen 2020
Primäres Studienziel
Krankheitsfreies Überleben nach Behandlung mit Olaparib (IDFS)
– Lokales Rezidiv
– Metastase
– Tod (jegliche Ursache)
– Kontralaterales Mamakarzinom
– Sekundäres Karzinom (außerhalb der Brust)
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Sekundäre Zielkriterien
Gesamtüberleben (OS)
Fernmetastasenfreies Überleben (DDFS)
Inzidenz von von neu auftretenem invasiven primären Brustkrebs und/oder epithelialem Ovarialkarzinom
FACIT-Ermüdungsskala und der EORTC-QLQ-C30
Companion diagnostic Entwicklung von Myriad BRCA Tests (gene sequencing and large rearrangement Analysen)
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GBG Jahrestreffen 2020
Einschlusskriterien (Auswahl)
Systemische neoadjuvante ODER adjuvante Chemotherapie mit 6 Zyklen Anthrazyklinen, Taxanen oder in Kombination (Platinvorbehandlung erlaubt)
Triple-negative und HR-positive Hochrisikopatienten
Bekannter BRCA Status (lokal oder Zentrallabor Myriad)
Abschluss der lokalen Therapie und der Radiotherapie
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GBG Jahrestreffen 2020
Rekrutierungskurve Stand 01.06.2019
0
50
100
150
200
0100200300400500600700800900
100011001200130014001500160017001800
Aug-14 Feb-15 Aug-15 Feb-16 Aug-16 Feb-17 Aug-17 Feb-18 Aug-18 Feb-19
accrual no. Global (y of 1800 total)
accrual no. Germany (y of 218 total)
Deutschland n = 198
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GBG Jahrestreffen 2020
Top-Rekrutierer
Zentrum Hauptprüfer/in Patienten pro Zentrum
Hamburg Volkmar Müller 15
Essen Sherko Kümmel 14
Mainz Marcus Schmidt 11
Köln Kerstin Rhiem 10
Dresden Karin Kast 10
Münster Joke Tio 7
Offenbach Christian Jackisch 7
Hildesheim Christoph Uleer 7
Koblenz Jörg Thomalla 7
Mannheim Marc Wolf Sütterlin 7
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GBG Jahrestreffen 2020
Anstehende erste Auswertung bei Olympia
Zwischenauswertung bei den ersten 750 von 1800 Patienten
First Interim Analysis QII 2019
An interim analysis for superiority will be performed once a minimum of 165 IDFS events have been observed from the first 750 patients recruited
GGf. fällt die erste Interimsanalyse bereits positiv aus
Nächste Analyse bei 330 Events im Jahr 2020
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GBG Jahrestreffen 2020
Zeitplan (Data Cut Off)
Geplanter Data Cut Off: 6. März 2020
Letzte Dateneingaben bis 16. März 2020
Beantwortung letzter Queries: 15. April 2020
Aufruf an die Zentren: PI kann jetzt bereits signieren
Für März und April 2020 gilt, bei Abwesenheit des Hauptprüfers:
– Vertretungsregelung
ODER
– zeitig eine E-Mail an Ihren CRA, [email protected] und Ihr Haus wird für das Cleaning priorisiert
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First Patient in global QII 2014 Last Patient in QII 2019 First Patient in Deutschland QIII 2014 Last Patient Out (Nachbeobachtung) 2028 Anzahl der Länder 25 Zentren >250 Deutsche rekrutierende Zentren 50 Benötigte Events 330 IDFS Primäre Analyse 2020
Zeitplan
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GBG Jahrestreffen 2020
Kontakt
Leiter der Klinischen Prüfung (LKP Deutschland):
Prof Dr. med. Elmar Stickeler, UK Aachen
E-Mail: [email protected]
Projektmanagement:
Dr. Ioannis Gkantiragas, Thomas Kramer
E-Mail: [email protected] [email protected]