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Was sollte der Neurochirurg zur Endokrinologie wissen?
Bruno Neu II. Medizinische Klinik und Poliklinik Klinikum rechts der Isar der TU München
20.11.2014
Hypophysentumore
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hypophysenadenome: Prolaktinome Somatotrope Adenome (Akromegalie) Corticotrope Adenome (M. Cushing) Mammosomatotrope Adenome Gonadotrope Adenome Thyreotrope Adenome Hormon inaktive Adenome andere Tumore in der Sella turcica: Kraniopharyngeome Chordome Germinome Hamartome Rathkezyste Meningiome Metastasen Gliome
Spezifische Klinik je nach Hormonsekretion
Lokale Effekte des Tumors Symptome der Hypophyseninsuffizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hypophysentumor mit Hypophyseninsuffizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Ursachen der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
• Hypophysentumoren • Schädigungen des Gehirns (SHT, SAB, Radiatio, Insult etc.) • Nicht-hypophysäre Tumoren (Kraniopharyngeome, Meningeome, etc. ) • Infektiöse, entzündliche und granulomatöse Erkrankungen (Abszesse, Tbc, Meningitis, Enzephalitis, Sarkoidose, Histiozytose X, lymphozytäre Hypophysitis) • Infarkte (hypophysärer Apoplex, Sheehan-Syndrom) • Empty sella
Symptome der Hypophyseninsuffizienz
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Symptome der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Sekundäre Nebenniereninsuffizienz: Adynamie, Muskelschwäche, niedriger arterieller Blutdruck, blasse Haut evtl. abdominelle Beschwerden. ! Addison-Krise bei Belastung! Sekundäre Hypothyreose Gewichtszunahme, Schwäche, Adynamie, Verlangsamung Bradykardie, Obstipation, Kältegefühl, Myxödem, Haut -& Haarveränderungen. ! TSH und fT3 & fT4 ! Sekundärer Hypogonadismus Frau: sekundäre Amenorrhö, Osteoporose, Mann: Libidoverlust, Erektionsstörung, gestörte Spermatogenese Wachstumshormonmangel keine spezifischen Symptome beim Erwachsenen Hypophysenhinterlappeninsuffizienz Polyurie & Polydipsie bei Diabetes insipidus centralis
1. Diagnose durch Hormonbestimmung bzw. Funktionstests Lokalisationsdiagnostik durch Bildgebung 2. Bestimmung diagnostischer Paare
3. Funktionstests: Stimulationstests bei V.a. Hormondefizite Suppressionstests bei V.a. Hormonexzesse
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
• Hochgradiger V.a. sek. Nebenniereninsuffizienz -> sofortige Substitution mit Hydrocortison • kein klinischer Verdacht, aber Ausschuss notwendig Hypophysenbasalstatus: Cortisol (cave Tageszeit), TSH, fT4, IGF-1, LH, FSH, Estradiol, Testosteron, Prolaktin Cortisol < 3 µg/dl -> 2te Bestimmung -> Hypophyseninsuffizienz -> ACTH normal oder erniedrigt: sekundäre NNI > 18 µg kein Anhalt für Hypophyseninsuffizienz auch unter Belastung
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
• Funktionstestung bei klinischem oder laborchemischem V.a. HVL –Insuffizienz -> ACTH-Test (Synacthen) -> Metopiron-Test (Hemmung 11-ß-Hydroxylase) -> Insulin-Hypoglykämietest
(Bestimmung von Cortisol, hGH) -> CRH-Test (ACTH, Cortisol) -> TRH-Test (TSH, fT4) -> GnRH in der Regel nicht notwendig -> GHRH (hGH)
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
ACTH-Test (Synacthen): Stimulation der peripheren Drüsen durch glandotopes Hormon (ACTH) Cave : hypophysärer Ausfall zeigt sich erst nach ca. 4 Wochen Cortisol > 18 µg/dl normal
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Maghnie et al. European Journal of Endocrinology 2005 Karaca Z et al. European Journal of Endocrinology 2010 Nicolas F.M. et al. Pituitary 2010
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Metopiron –Test (Hemmung der 11ß-Hydoxylase) Entzug der peripheren Hormone -> Stimulation von Hypothalamus und HVL 11-Deoxycortisol < 10 µg/dl und Cortisol < 7 µg/dl -> Insuffizienz
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Maghnie et al. European Journal of Endocrinology 2005 Karaca Z et al. European Journal of Endocrinology 2010 Nicolas F.M. et al. Pituitary 2010
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Insulin – Hypglykämietest Stimulation der Achse Hypothalamus – Hypophyse – periphere Drüse Cortisol > 18 µg/dl, wenn Glukose < 50 mg/dl normal
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Blutzucker
Maghnie et al. European Journal of Endocrinology 2005 Karaca Z et al. European Journal of Endocrinology 2010 Nicolas F.M. et al. Pituitary 2010
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Insulin – Hypglykämietest Stimulation der Achse Hypothalamus – Hypophyse – periphere Drüse Cortisol > 18 µg/dl, wenn Glukose < 50 mg/dl normal
Endokrinologische Abklärung der Hypophysenvorderlappeninsuffizienz
Blutzucker
Maghnie et al. European Journal of Endocrinology 2005 Karaca Z et al. European Journal of Endocrinology 2010 Nicolas F.M. et al. Pituitary 2010
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Substitution einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz Kein Test um adäquate Einstellung zuüberprüfen!
Kortikotrop: Hydrocortison 15-25 mg, Plenadren Dosisanpassung in Stresssituationen, Notfallausweis! Thyreotrop: L-Thyroxin 50 – 150 µg/d (Kontrolle fT4 im oberen 1/3 des Normbereichs) Gonadotrop: m: Testosteron (Gel, Monatsspritze) w: Östrogen-Gestagen-Kombination bis Menopause Somatotrop: rekombinantes humanes WH ? (adaptiert nach alters- und geschlechtsbezogenem IGF-1 Wert, z.B. 0,5-1 mg/d s.c.)
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Abklärung einer Hormonüberproduktion Hypophysenbasalstatus: ACTH, Cortisol (cave Uhrzeit) TSH, fT4,
IGF-1, LH, FSH, Estradiol, Testosteron, Prolaktin Hemmteste: Dexamthason Cortisol T3 (T4)-Suppression TSH orale Glukosebelastung
GH Stimulationsteste zur Diagnosesicherung Sinus pertrosus Katheter Morbus Cushing schwierigste Differentialdiagnose
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Prolaktinom Medikamentöse Therapie Dopamin-agonistische Therapie mit Bromocriptin / Cabergolin OP Therapie der zweiten Wahl Vollständige Resektion kurative Therapie ist die vollständige Resektion und damit die vollständige biochemische Remission der unkontrollierten Hormonproduktion
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Vorstellung beim Endokrinologien
25-jährige Patientin stellt sich zur Abklärung einer Galaktorrhoe der rechten Brust und Ausbleiben der Regelblutung vor. Prolaktinspiegel
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Vorstellung beim Neurochirurgen
Prolaktinspiegel 25-jährige Patientin stellt sich zur Abklärung einer Galaktorrhoe der rechten Brust und Ausbleiben der Regelblutung vor.
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Prolaktinom
Differentialdiagnose einer Hyperprolaktinämie • häufigste Ursache: Schwangerschaft • Prolaktin produzierender Hypophysentumor (Prolaktinom) • Entzügelungshyperprolaktinämie: RF oder Entzündungen im Bereich des Hypophysenstiels • medikamentös (Neuroleptika, Psychopharmaka, Östrogene, Opiate) • Leberzirrhose • Niereninsuffizienz • Hypothyreose • Nebennierenrindeninsuffizienz
> 200 µg/dl Prolaktinom wahrscheinlich
Physiologie
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Prolaktinom: High-dose-hook Effekt bei großen Makroadenomen
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Prolaktinom
Folgen einer Hyperprolaktinämie -> Störung der hypothalamischen GnRH-Sekretion -> prämenopausale Frauen: Oligo-, Amenorrhoe -> Männer:↓Libido + Potenz, Gynäktomastie -> Galaktorhoe -> adrenaler Androgenexzess bei Frauen -> Hirsutismus
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Endokrinologische Diagnostik bei V.a. Cushing-Syndrom Ausschluss einer Verdachtsdiagnose Dexamethason-Hemmtest: 2 mg -> < 2 µg/dl Ausschluss eines Cushing-Syndroms Sicherung der Diagnose
freies Cortisol im 24 h Urin (>120µg/24 h) erhöhte Cortisolspiegel, aufgehobene Tagesrhythmik Mitternachtscortisol > 2 µg/dl unzureichender Anstieg von Kortisol und GH beim Insulin- Hypoglykamietest
Klinische Schritte zur Abklärung eines Cushings Syndroms
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Boscaro and Arnaldi, J Clin Endocrinol Metab, September 2009, 94(9):3121–3131
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Morbus Cushing prä- und post OP Normalisierung des freien Cortisol im 24 Stunden-Urin Normalisierung des Dexamethason-Hemmtest
Physiologie – hGH
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Akromegalie – Klinik: oft Blickdiagnose
Schuhgröße / Ring
Google2011
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Akromegalie – Diagnostik
hGH weist hohe Tageszeitliche Schwankungen auf
IGF-1 (insulin-like growth factor-1): kaum Tagesschwankungen, erhöhte Spiegel nahezu beweisend
(altersbezogener Normbereich)
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Akromegalie – Diagnostik
zusätzlich oraler Glukosetoleranztest (oGTT) Beim Gesunden supprimiert Glukose hGH auf < 0,2 ng/ml. Bei Akromegalie fehlende Suppression im oGTT.
Akromegalie gesunde Kontrollen
Arafat et al Clinical Endorinology 2011, 75:685-691
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Akromegalie – Therapieüberwachung
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Giustina et al. Criteria for Cure of Acromegaly , J Clin Endocrinol Metab, July 2010, 95(7):3141–3148
Take Home Message
Vor Op -> Hypophysenbasalstatus
Bei klinischem oder laborchemischem Verdacht auf Insuffizienz -> Substitution der fehlenden Achsen
Cortisol < 3 µg/dl sicher, > 18 sicher nicht sonst und im Zweifel Abklärung durch Stimulationsteste • TSH, FT3, FT4 bei V. a. sek. Hypothyreose
Hyperprolatinämie cave andere Ursache, Prolaktinom >200 µg/dl ,
cave high dose hook effect
Heilung hormonproduzierender Hypophysentumore ist die Normalisierung der Hormonspiegel
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Vielen Dank für Ihre Einladung
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Gesichtsfeld
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Lokale Effekte von Tumoren im Bereich der Sella turcica
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Chiasma opticum: bitemporale Hemianopsie andere Gesichtsfelddefekte Perimetrie Scotome, Visusverlust Hypothalamus: Temperatur-Dysregulation, Störungen des Ess- und Trinkverhaltens, Adipositas, Schlafstörungen, Verhaltensauffälligkeiten Weitere Symptome: Kopfschmerzen, Riechstörung, je nach Lokalisation und Tumorausdehnung, umschriebene neurologische Ausfälle
Lokale Effekte von Tumoren im Bereich der Sella turcica
Akromegalie
pathologische Überproduktion von Wachstumshormon (hGH)
im Kindesalter: Gigantismus nach Schluss der Epiphysenfugen: Akromegalie 3-4 Fälle / 1 Million / Jahr
somatotropes Hypophysenadenom ca 70 % Makroadenom (> 1 cm)
(hypothalamische Tumoren) (periphere Tumoren: BC, Inselzelltumor, NNT)
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Pathophysiologie hGH Überproduktion
HVL
IGF1 IGF1
hGH hGH
ektope hGH Überproduktion
Pankreastumor
Wachstum, Stoffwechsel
Pankreastumor
Wachstum, Stoffwechsel
GHRH GHRH Somatostat Somatostatin Somatostatin
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Substitution: Adrenale Achse
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Neues Hydrocortison Präparat (Plenadren) mit einmal täglicher Gabe und doppelter Freisetzung des Wirkstoffes -> stabile Einstellung 0-4 h, dann verminderte Spätnachmittags- und Nachts-Exposition, Reduktion der 24 h Exposition um 20% -> postive Auswirkungen auf Körpergewicht, systolischen und diastolischen Blutdruck und HbA1c -> Kosten: Plenadren 50 Tbl. 20 mg 711.- €uro, Hydrocortison 100 Tbl. 10 mg 39.- Euro
Substitution: Adrenale Achse
Improved Cortisol Exposure-Time Profile and Outcome in Patients with Adreal Insufficiency: A Prospecitve Randomized Trial of a Novel Hydrocortisone Dual-Release Formulation. J Clin Endocrinol Metabol 97:473-481; 2012
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Serumcortisolspiegel unter ein- und dreimaliger Gabe mit prmärer AI
Substitution: Adrenale Achse
Improved Cortisol Exposure-Time Profile and Outcome in Patients with Adreal Insufficiency: A Prospecitve Randomized Trial of a Novel Hydrocortisone Dual-Release Formulation. J Clin Endocrinol Metabol 97:473-481; 2012
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Substitution: Thyreotrope Achse
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Thyreotrope Achse:
- Levothyroxin 1,0 -2,0 µg/kg KG, Beginn mit 1,6 µg/kg KG
- Dosiseinstellung nach fT4 nicht nach TSH!
- Substitution nicht vor Behandlung der adrenalen Insuffizienz
beginnen
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hypophysenhinterlappeninsuffizienz
Therapie Diabetes insipidus: DDAVP (Minirin) z. B. 1-2 Hübe/d Ziel: Trinkmenge 2-3 l, keine Polyurie, Nykturie? Na+ im Serum normal
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Prolaktinom
Therapie Mikroprolaktinom Keine Therapie bei fehlenden Symptomen evtl. Substitution des Hypogonadismus Therapie mit Dopamin-Agonisten Transphenoidale Hypophysenresektion Makroprolaktinom (Gesichtsfeldausfälle?) Therapie mit Dopamin-Agonisten Transphenoidale Hypophysenresektion Radiatio bei invasivem Wachstum
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Hypophysentumor ohne lokale oder hormonelle Effekte
nach Molitsch, JCEM 1995, 80:3-6
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
< 10 mm, anamnestisch und klinisch kein V.a. Hormonproduktion Prolaktin im Normbereich keine Größenzunahme in 3-5 Jahren alternativ Prolaktinmessungen statt multipler Hormonbestimmungen oder MRTs -> keine weiteren Kontrollen notwendig
nach Molitsch, JCEM 1995, 80:3-6 King et al. J Endocrinol Metabol 1997; 82:3625
Hypophysentumor ohne lokale oder hormonelle Effekte
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
> 10 mm kein Hormonüberschuss keine Gesichtsfeldausfälle -> Verlaufsbeobachtung in 6, 12 und 24 Monaten und nach 4-5 Jahren
nach Molitsch, JCEM 1995, 80:3-6
Hypophysentumor ohne lokale oder hormonelle Effekte
Akromegalie – Therapie
Ziel Selektive transsphenoidale Adenomektomie Heilung bei Makroadenomen bei ca. 50 % Heilung bei Mikroadenomen bei 70-95% Tumorverkleinerung (Debulking) sinnvoll
Strahlentherapie nur bei aggressiv wachsenden Adenomen
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Substitution: Gonadrope Achse
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Gonadotrope Achse: - Frauen ohne Kinderwunsch Östrogen transdermal Gestagene bei intakter Gebärmutter - Frauen mit Kinderwunsch GnRH-Mangel: Gonadotropin- oder pulsatile GnRH-Therapie Gonadotropin-Mangel: Gonadotropin-Therapie - Männer ohne Kinderwunsch Testosteron
Testosteron-enanthat i.m. 250 (100-150) mg / 2-4 Wo. Testosteron-undecanoat i.m. 1000 mg / 10-14 Wochen Testosteron-gel pc 25-75 mg/die
Dosisanpassung nach Bartwuchs, Rasur, Libido, Potenz, Testosteron –Spiegel nicht LH!
- Männer mit Kinderwunsch pulsatile GnRH oder Gonadotropinbehandlung
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Gonadotrope Achse: Androgensubstitution bei Frauen:
- Dehydroepiandrosteron (DHEA) geringer günstiger Effekt auf das psychologische Wohlbefinden nur nachgewiesen bei Gonadotropin und ACTH-Mangel keine generelle Empfehlung, nicht zugelassen - Testosteron 150 -300 µg/die keine generelle Empfehlung aber Hinweis für erhöhte mittlere Knochendichte der Hüfte und des Radius, nicht der WS, Anstieg der fettfreien Masse, der Oberschenkelmuskulatur, Stimmung, sexual function, QoL
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Substitution: Somatotrope Achse
Silverthorn Physiologie 4. Auflage 2009
II. Medizinische Klinik Poliklinik (Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie)
Somatotrope Achse: Patienten mit GH Mangel haben: ungünstiges Lipidprofil, erhöhtes Körperfett, verminderte Muskelmasse, verminderte Knochendichte, vermindertes Wohlbefinden Therapie mit GH guter Nachweis eines Einflusses auf erhöhte Muskelmasse, vermindertes Körperfett, erhöhte Knochendichte beim Mann Unklar Einfluss auf Wohlbefinden Muskelstärke, Serumlipide*, HbA1c* keine generelle Empfehlung Somatropin (rekombinantes Wachstumshormon) 0,006 – 0,012 mg/kg KG Dosisadaptation IGF-1 im mittleren altersentsprechenden Normbereich Voraussetzung: niedriger IGF-1 Spiegel oder niedrige GH-Antwort auf Stimulation Hypophyseninsuffizienz *Elbornsson M, Götheström G et al. Fifteen years of GH replacement improves body composition and
cardiovascular risk factors. Eur J Endocrinol 2013, 168(5): 745.
Akromegalie – medikamentöse Therapie
Dopaminagonisten
Somatostatin-Analoga
Kombination von Dopaminagonisten und Somatostatin-Analoga
Wachstumshormonrezeptor-Antagonist Kombination von Somatostatin-Analoga und GH-Rezeptor-Antagonisten
Bromocriptin, Cabergolin (40% normales IGF1)
Octreotid, Lanreotid (50-70% normales IGF1)
Pegvisomant (90 % normales IGF1)
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
hGH: 24 ng/ml (1 – 5)
IGF I: 988 ng/ml
II. Medizinische Klinik und Poliklinik
Fallbeispiel 1
Diagnose einer kompletten Hypophysenvorderlappeninsuffizienz mit einer Addison- Krise bei einer postpartalen Hypophysitis.
DD: Polyglanduläres Autoimmunsyndrom
MRT der Hypophyse/ Sella vom 06.03.2008:
Beurteilung: Nachweis einer sehr schmächtigen bis fehlenden Adenohypophyse; Bild einer „Empty-sella, Unauffällige Neurohypophyse, kein Hinweis auf eine Raumforderung.
II. Medizinische Klinik und Poliklinik