Krankheitslehre für Pharmaziestudenten:Magen-Darm-Erkrankungen

04. Dezember 2007Andreas Stallmach

Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie

und Infektiologie

AnamneseVerdacht auf chronisch entzündliche Darmerkrankung

Diarrhö

> 4 Wochen

> 2 Stuhlgänge / Tag

Flüssiger / breiiger Stuhlgang

Abdominelle

Schmerzen

Blutbeimengungen im Stuhl

Colitis ulcerosa

MorbusCrohn

Krankheitslokalisation

Verteilungsmuster bei Morbus Crohn

und Colitis

ulcerosa

Morbus

Crohn

Colitis ulcerosa

nur Dünndarm

25 –

30 %

nur Colon

20 –

25 %

Anorektale

Erkrankung

(Analfisteln, Analfissuren,

periproktitische

Abszesse u.a.) 30 –

40 %

Dünndarm

und Colon

40 –

55 %

Ösophagus

Magen

Duodenum

3 –

5 %

partielle

Colitis

30 –

50 %

(sub-)totale

Colitis

15 –

20 %

Proktosigmoiditis

30 –

50 %

„back-

wash

ileitis“

Beteiligung des Rektums11 –

26 %

Endoskopische DiagnostikNormalbefund in Ileum

und Colon

Colon

ascendensTerminales

Ileum

Anastomose Pflasterstein

Endoskopische DiagnostikMorbus Crohn: Chronischer Verlauf

Morbus Crohn

–

Colitis

ulcerosa

5-ASA

KortisonBudesonid

Kortison +Azathioprin

Reserve-medikamente

MöglicheNebenwirkungen

Natural

history

of IBD after

steroid

therapyFaubion

et al., Gastroenterology

2001; 121: 255

Gesamtkollektiv

Steroidgabe n=74

n=171

n=43Remission

Part. Ansprechen/Steroidabhängigkeit

Fehlendes Ansprechen/Operation

n=19 n=12

Kurzzeiter-gebnisse

n=24

n=21 n=28

1-Jahres-Ergebnisse

Inhibition der Lipooxygenase

durch 5-ASA

Medikamentöse Therapie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED)Freisetzung und Wirksamkeit vonMesalazin

(5-Aminosalicylsäure) und Derivaten

Colitis ulcerosaBefallsmuster

Morbus CrohnBefallsmuster

Darreichungs-form

Mesalazin

LuminaleKonzentrationen

15 - 20 %

60 - 70 %

40 - 50 % 70 - 80 %

20 - 30 %

15

80 - 90 %

Backwash-Ileitis?

15

10 - 15 %

Magen Duodenum Jejunum Ileum Colon ascendens transversum descendens Sigma Rektum

Tablettemit zeitabhängiger Freisetzung

Tablette und Granulat mit pH-modifizierter Freisetzung

KlysmenSupp.

Magen Duodenum Jejunum Ileum Colon ascendens transversum descendens Sigma Rektum

Eudragit L-ummanteltes Mesalazin

mikroverkapseltes Mesalazin

Eudragit S-ummanteltes Mesalazin

SASP/Olsalazin

Verzögerte Freisetzung durchpatentierten Polymer

-Matrix-Kern

pH-abhängige

Freisetzung(ab pH

≥

6,0)

Geringe Partikelgrößevon ca. 1 mm

MagensaftresistenterÜberzug

Quellende,geschmacksgebende

GleitschichtErleichtertes

Schlucken

Keine vorzeitige

Wirkstoff-Freisetzung

Ungehinderte

Magenpassage und damit Einnahme auch zu den Mahlzeiten

Zielgenaue

Wirkstoff-Freisetzungab dem terminalen

Ileum

Gleichmäßige

Wirkstoff-Konzentrationüber das gesamte Colon

Salofalk® 500mg/1000mg Granu-Stix®Charakteristische Eigenschaften

Salofalk® 500mg/1000mg Granu-Stix®

Wirkstoff-Freisetzung Salofalk®

und Pentasa

®

(jeweils Tabletten und Granulat)

0

Zeit [min]

Wirks

toff

-Fre

iset

zung

[%]

Salofalk®

Granulat (Granu-Stix®)

Salofalk®

Tabletten (250 mg)Pentasa

®

Granulat (Sachets)Pentasa

®

Tabletten (250 mg)

60 120 240180 300 360 420 480 540pH

2,0 pH

6,8

In-vitro-Freisetzungsprofile

20

40

60

80

100

Natural

history

of IBD after

steroid

therapyFaubion

et al., Gastroenterology

2001; 121: 255

Gesamtkollektiv

Steroidgabe n=74

n=171

n=43Remission

Part. Ansprechen/Steroidabhängigkeit

Fehlendes Ansprechen/Operation

n=19 n=12

Kurzzeiter-gebnisse

n=24

n=21 n=28

1-Jahres-Ergebnisse

72%

intermittierend44 %

steroidrefraktär20 %

chronisch aktiv –steroidabhängig

intermittierend48 %

steroidrefraktär21 %

chronisch aktiv –steroidabhängig

Munkholm

et al. (1994)

Reinisch

et al. (1995)

36 % 31 %

Verlaufsformen bei Morbus Crohn

Nebenwirkungen der Steroide

Hauptnebenwirkungen der Glukokortikoidtherapie(Befragung in 58 Zentren)

Cushing 24,5

Osteoporose 23,2

Akne 16,6

Gewichtszunahme 7,3

Wasserretention 4,6

Psychologische Störungen

Diabetes mellitus 4,6

Appetitzunahme 2,0

andere 12,6

0 10 % 20 % 30 %

4,6

-

Gluko-kortikoid

Zell-membran

Glukokortikoid-rezeptormit HSP 90*)

Zellkern

*) HSP 90 = Hitzeschockprotein 90; blockiert die DNNA-Bindungsstelle des Glukokortikoidrezeptors.

• Lipocortin-1• Endonucleasen• Angiotensin-

Converting-Enzym• neutrale

Endopeptidase

• Zytokine• Expression von

Rezeptoren• induzierbare NO-

Synthase und Cyclooxygenase

• Endothelin-1• Phospholipase A2

Wirkmechanismus der Glukokortikoide

Pharmakokinetik

von oral oder rektal appliziertem Budesonid

oral

rektal

10 % systemisch verfügbar

(davon 88 % proteingebunden)

90 % First-pass-Metabolismus

Budesonid

Budesonid

(3 x 3 mg) vs. Prednison

(40 mg) bei akutem Morbus Crohn: Wirkungen und Nebenwirkungen

Bar-Meir

et al. Gastroenterology

115: 835-40, 1998

0

10

20

30

40

50

60

ohneGesamt

Remissionsraten

[%] („per protocol”)

Budesonid

(3 x 3 mg): n = 84 Prednison: n = 87

ohneGesamtSteroid-

nebenwirkungen

mit mitSteroid-

nebenwirkungen

56,0 %

33,3 %

22,6 %

55,2 %

13,8 %

41,4 %

T

IFN-γ

CD40CD40L

Mø

IFN-γTNF-α

APC

IL-12IL-18

TNF-a IL-1β IL-6E N T Z E N T Z ÜÜ N D U N GN D U N G

Wirkungsmechanismen

von TNF-a

TNF-a

EpithelzellenIonentransportPermeabilität Gestörte

Barrierefunktion

Makrophagenproinflammatorische

ZytokineChemokine

Verstärkte Entzündung

FibroblastenMetalloproteinasenKollagensynthese Gewebsdestruktion

EndothelzellenAdhäsionsmoleküle Verstärkte

Zellinfiltration

0

10

20

30

40

50

60

Plazebo 5 mg/kgp <0,001

10 mg/kgp=0.053

20 mg/kgp=0,067

0102030405060708090

Infliximab

(anti-TNFα

mAb) bei

Patienten

mit aktivem, therapierefraktärem

M. Crohn

KlinischeKlinische

Remission: CDAI < 150Remission: CDAI < 150

Targan

S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.

10 mg/kgp=0,067

•

Seit 12/2003 ist ein Genchip

auf dem Markt, mit dem 33 Varianten von Genen des Cytochrom-450-

Systems nachgewiesen werden können.

•

Diese Gene sind an der Verstoffwechselung

von etwa einem Viertel aller Arzneimittel beteiligt.

•

Ist die Aktivität der Enzyme vermindert, sind bei unveränderter Dosis erhöhte Wirkstoffspiegel zu erwarten. Die Substanz wirkt besser oder die unerwünschten Effekte sind häufiger.

Genchips

TNF-

tran

script

spe

r bi

opsy

104

105

106

107

108

long-termresponders

non-responders and short-time responders

Erste Daten zeigen, dass die Bestimmung der TNF- Transkripte

in einer Schleimhautprobe die Vorhersage

für das Ansprechen auf eine intensivierte Immunsuppression ermöglicht

Schmidt et al, IBD im Druck

Anti-TNF-α

zum Remissionserhalt beim M. Crohn. Ergebnisse der ACCENT I-Studie

Lancet, 2002; 359: 1541

0 Wochen 2 Wochen 30 Wochen 54 Wochen0

1020304050607080

Plazebo

5 mg/kg KG

10 mg/kg KG

Pati

ente

n in

Rem

issi

on (i

n %

)

Patienten, die ansprechen

Apoptose

und klinische Effektivität

Bindung an mTNF

Apoptose

Effektiv bei CED

+

+

+

+

+

-

+

-

+

+

Infliximab

Adalimumab

Etanercept

Certolizumab

Onerceptpegol

+ + - + -

Klinische

Remission bei

Patienten

(Vorbehandlung

mit anderen

anti-TNF-AK) zu

Woche

26 und 56

(Randomisierung

nach

Ansprechen)

26 Wochen 56 Wochen

(+)

previous Anti-TNF

Plazebo

40 mg jede 2. W 40 mg wöchentlich

16

33

42

18

4750

10

3134

14

4248

Patie

nts

in R

emis

sion

(%)

(-)

previous Anti-TNF

(+)

previous Anti-TNF

(-)

previous Anti-TNF

Colombel

JF et al. T686d, DDW 2006

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50

T

IFN-γ

CD40CD40L

Mø

IFN-γTNF-α

APC

IL-12IL-18

TNF-a IL-1β IL-6E N T Z E N T Z ÜÜ N D U N GN D U N G

Anti-interleukin-12 antibody for active Crohn's disease

Mannon

et al., N Engl

J Med.

2004; 351: 2069(1 Inj., 4 Wochen Pause, 6 Wochen je 1 Inj.) (7 Wochen je 1 Inj.)

IL-10

IL-10

IL-10

Bakterien, die das kontrainflammatorische

Zytokin IL-10 sezernieren, könnten zur Behandlung

chronisch entzündlicher Darmerkrankungen eingesetzt werden

RationaleIL-10 defiziente Mäuse entwickeln eine Enterokolitis

(Kuhn et

al., Cell, 1993).Marginale Effekte einer subkutanen IL-10-Therapie bei Patienten mit leicht-

bis mittelgradig

aktivem Morbus Crohn

(Fedorak

et al., Gastroenterology

2000).Keine Wirkung bei Patienten mit chronisch-aktivem M. Crohn

(Schreiber et al., Gastroenterology

2000).Keine Wirkung, aber Nebenwirkungen von IL-10 (Tenovil) bei der postoperativen Rezidivprophylaxe bei Patienten mit M. Crohn

(Colombel

et al, Gut, 2001).parenterale

Applikation von rIL-10 (6 h): Serumspiegel: 0.1-

3.63 ng/ml (J Immunol

1995; 154: 5492). In einem Organkulturmodell ist IL-10 erst ab 10 ng/ml protektiv

(MacDonald et al., Gastroenterology, 1998).

Eine Phase 1 Studie mit transgenen Bakterien, die Interleukin-10 szernieren

bei Patienten mit M. Crohn

Braat

et al., Clin

Gastroenterology

Hepatology

2006, 4: 754

normale Mukosa entzündete Mukosa

Anreicherung von Nano-

und Mikropartikeln, die biologisch aktive Substanzen tragen, in der

entzündlich veränderten Mukosa

Ziel: IL-10 tragende Nanopartikel

als potentielles Therapeutikum

bei Patienten mit

M. Crohn

Cyclophosphamid-Puls

Therapie resultiert in einem Abfall des CDAI

0 2 4 8 12

CDA

I

0

100

200

300

400

500

600

# 11

# 6# 14

Die Cyclophosphamid-Puls

Therapie induziert eine Abheilung mukosaler

Ulzerationen

vorher nach 3 Cyclophosphamid

Pulsen

Leber

•

Größte Organ des Menschen (ca. 1,5 kg)•

20% des Blutes über die A. hepatica

•

80% über die Pfortader•

Hepatozyten

(75%), Kupfferzellen,

Itozellen, Blutgefäße, Gallengänge, Bindegewebe

Hepatitis C

Häufigkeit

der

Hepatitis C

Hepatitis C Verbreitung der HCV-Genotypen

Simmonds- Klassifikation

41/2/6

3

1/2/3

41

1/2

1/2/31/2/3

1/2 1/2/6

5

1/3

Hepatitis C -Mögliche Infektionsquellen

Niederau: Dtsch. Med. Wochensch

2000;127;563-566

Keine Risikofaktoren

39%

Herkunft aus Endemiegebiet

8%

Drogenkonsum 23%

Medizinpersonal 4%

Blut/-produkte 21%

Homosexueller

GV 3%

Heterosexueller GV / Familiärer

Kontakt 2%

Akute Hepatitis C

nach 1 Woche HCV-RNA nachweisbarnach 1-3 Monaten anti-HCV nachweisbar ≥ 75 % asymptomatische Verläufe

50 (60) – 80 (85) % gehen in einen chronischen Verlauf über

akute Hepatitis C

chronische Hepatitis C

Leberzirrhose

Leberzellkarzinom

6 Monate

10 bis 30 Jahre

20 bis 40 Jahre

Natürlicher Verlauf der Hepatitis C

Verlauf der chronischen Hepatitis C

1640 20 24 28 32 50 75 100128

Wochen

HCV- Infektion

Anti-HCV

GPT

Normbereich für GPT

HCV-RNA positiv nach 1 Woche

Leben mit Hepatitis C

ohne Probleme

Vorsichtfast alle Berufenormale Kontakte

(Umarmen, Küsschen,...)gemeinsame Benutzung von Besteck und GeschirrSchwimmbad, Sauna, ...übliche Toilettenhygiene

gemeinsame Nutzung von Rasierapparaten und -klingen, Nagelscheren und Zahnbürstenblutende Wundenbenutzte Spritzen, Kanülen

(getrocknetes Blut !)

nach CDC und RKI

Hepatitis-C-Therapie Heilungschancen früher und heute

1990

2004

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN IFN + RBV Peg-IFN

+ RBV

Proz

ent

Neue Generation der Interferone: PEGASYS mit verzweigter PEG-Kette

IFN α-2a, 3x/Woche

0 25 50 75 100 125 150Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.

Zeit (Std.)

1. Generation:

linear pegyliertes

PEG (5kDa) IFN α-

2a (Roche), 1/Woche

0 25 50 75 100 125 150Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.

Zeit (Std.)

Neue Generation:

PEGASYS 1x/Woche

0 25 50 75 100 125 150Mo. Di. Mi. Do. Fr. Sa. So.

Zeit (Std.)

Wirkspiegel im Vergleich

Pegyliertes

Interferon alfa-2a

PEGASYS

Größe der PEG-Kette 40 kDa

Molekulargewicht 60 kDa

Halbwertszeit ca. 80 h

PEG-IFN-Bindung stark=> lösungsstabil

*HCV-RNA negativ 6 Monate nach Therapieende

45 %

56 %

0

10

20

30

40

50

60

70

SVR

(%)

IFN α-2b

3 MIU, 3 x/Woche

+ 1000/1200 mgRibavirin, 48 Wochen

PEGASYS

180 µg, 1 x/ Woche

+ 1000/1200 mgRibavirin, 48 Wochen

Intent-To-Treat-Analyse

PEGASYS in Kombination mit Ribavirin

- SVR*

über alle Genotypen

Ferenci

P et al., Hepatology

34, PART 2: 351A, 2001

Soni

S, Inpharma

1295:10-11, 2001

Nachweisgrenze < 50 IU/ml

Nachweisgrenze < 10 IU/ml

0

1

2

3

4

5

6

7

Problem der

fixen

Therapiedauer: HCV-RNA Kinetik: Rationale zur

Individualisierung

der

Therapie

fixe Therapiedauer

log

HCV

RN

A

Wochen

RelapseHCV-RNA negatives Intervall

SVR