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OC 07-Vortrag
Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie
Tobias Geid
Schlagwort:Selektive Toxizität (Paul Ehrlich)
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• Unterschiede zwischen menschlicher (eukaryotischer) und bakterieller (prokaryotischer) Zelle
�Potentielle Angriffspunkte�Am markantesten hierbei: Zellwand und
Genexpression
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Wichtigster aller antibakteriellen Angriffspunkte• Vor allem ß-Lactam-Antibiotika• Entsprechende Antibiotika (%ges.)
Cephalosporine (37%)Penicilline (17%)>mehr als die Hälfte der weltweit verabreichten Antibiotika
Penicillin (Thiazolidinring) Cephalosporin(Dihydrothiazinring)
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Biologischer Hintergrund:
nur prokaryotische Zellen haben eine Zellwand (ansonsten nur Zellmembran)Grund: hoher hydrostatischer Druck durch hohe Konzentration an gelösten Stoffen
Zellwand besteht aus Peptidoglykanen (Murein)
Unterscheidung in gram-positiv und gram-negativ
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Darstellung gram-positiv und gram-negativ
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Wirkmechanismus:Enzym Transpeptidase katalysiert Quervernetzung von Peptiden in der Zellwand letzter Schritt der Zellwandsynthese
ß-Lactam-Antibiotika binden Enzym und verhindern die Katalyse
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Penicillin (erstes entdecktes Antibiotikum)• 1929 Entdeckung durch Alexander Fleming• 1939 2.WK, Florey > großtechnische Herstellung• 1945 allgemein zugänglich• Nach 1945 gezielte Suche nach weiteren Antibiotika� Halbsynthetische Penicilline Überwindung der äußeren Membran gramnegativer Bakterien
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Cephalosporine (häufigste Antibiotika)• Gleicher Wirkmechanismus• Cephalosporine stabil gegen ß-Lactamase und
vergleichsweise unempfindlich gegen Säuren• Prinzipiell: Entwicklung neuer Antibiotika wegen
Resistenzenbildung
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Weitere Wirkstoffe
• Vancomycin
• Cycloserin
• Bacitracin
• Carbapeneme
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II Angriffspunkt Replikation
II Angriffspunkt Replikation
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II Angriffspunkt Replikation
• Gyrase-Hemmer• 14% der Antibiotika insgesamt• Wichtige Vertreter:
Chinolonez.B: Nalidixinsäure, Ciprofloxacin
synthetische, antibakterielle Verbindungen auf aromatischer Basis
Novobiocin
II Angriffspunkt Replikation
• Biologischer Hintergrund:
Überspiralisierung notwendig um DNA auf kleinen Raum zu packen
Enzym hierfür DNA-Gyrasekommt bei Bakterien und einigen Archaebakterien vor
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III Angriffspunkt Transkription
III Angriffspunkt Transkription
• Prinzip für alle Zellen
- Bindung des Enzyms RNA-Polymerase an einen Promotor (bestimmte DNA-Sequenz)
- Transkription vom 5´ zum 3´-Ende des Genabschnitts- Bei Erreichen der Terminationssequenz Unterbrechung des Wachstums und
Freisetzung vom Enzym
• Unterschiedliche Transkriptionsmechanismen bei Pro- und Eukaryoten
- Erhebliche Unterschiede in den Einzelschritten- bei Eukaryoten RNA-Polymerasen I-III- Andere Promotorsequenzen (TATA-Box), andere Repressoren…
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III Angriffspunkt Transkription
• Biologischer Hintergrund:
III Angriffspunkt Transkription
• Hemmung der Initiationz.B.: Rifampin, Streptovaricine
(bilden Komplexe mit der ß-Untereinheit)
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III Angriffspunkt Transkription
• Hemmung der Elongationz.B.: Actinomycin (bildet beispielsweise Komplex mit GC-Basenpaaren)
IV Angriffspunkt Translation
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IV Angriffspunkt Translation
• Translation = Proteinbiosynthese in den Ribosomen• Ribosomen bestehen aus Ribonucleinsäure und
verschiedenen Proteinen• Zwei ribosomale Einheiten (50S- und 30S-Einheit)• Treten mit cytoplasmatischen Proteinen sowie mit m-
RNA und t-RNA in Wechselwirkung
IV Angriffspunkt Translation
• Kurzzusammenfassung
genetischer Code auf der m-RNA (messenger-RNA)
(Basentriplett „Codon“ entspr. Spezieller AS dazu start- und stop-Codons)
spezifische t-RNA (transfer-RNA) für
verschiedene Aminosäuren (besitzen Spezifität sowohl für Codon(durch Anticodon) als auch für die AS
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IV Angriffspunkt Translation
IV Angriffspunkt Translation
• Entsprechende Wirkstoffe
� Gegen Verlängerung der Proteinkette
Tetracycline (3%)
sehr viele unterschiedliche Mechanismen !
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IV Angriffspunkt Translation
• Entsprechende Wirkstoffe
� Hemmung der Initiation
Streptomycin
Herstellung von Antibiotika
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Herstellung von Antibiotika
• Suche:
- Mit Computermodellen
- Mit Screening-Verfahren (Kombinatorische Chemie)
Herstellung von Antibiotika
• Kommerziell genutzte Antibiotika werden gebildet von:
- Filamentösen Pilzen- Bakterien der Actinomyceten-Gruppe
Penecillium crysogenum
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Herstellung von Antibiotika
• Herstellung des Bakteriums in Großfermentern
• Isolierung und Reinigung des Produktes- Extraktion mit organischem Lösemittel
- Adsorption, Ionenaustausch
- Fällung
- Evtl. noch weitere Aufreinigung
• Ertragssteigerung durch Gentechnologie
Herstellung von Antibiotika
• Fallbeispiel Penicillin
S
CH3
CH3
O
OH
HNH
O
R
NH2
N
S
O
CH3
CH3
OOH
H
RCOCl
6-Aminopenicillansäure partialsynthetisches Penicillin
kaum antibiotisch aktiv
)
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Herstellung von Antibiotika
O R
R
durch Fermentation:
schmales Wirkungsspektrum
nur gram-positive Erreger
Benzylpenicillin (Penicillin G)
Penoxymethylpenicillin (Penicillin V)
Herstellung von Antibiotika
partialsynthetisch aus 6-Aminopenicillansäure
erweiterte Aktivität auch gegen Gram-negative Erreger
R
HNH2
OH R
CH3
NH2
Ampillicin
Amoxicillin (besser absorbierbar)
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Cephalosporine
37%
11%14%
17%
3%
3%15% Cephalosporine
MakrolideChinolone
Penicilline
Aminoglykoside
TetracyclineAndere
Literatur
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Literatur
• Brock „Mikrobiologie“11.Auflage, 2009, Pearson Studium
• Gräfe „Biochemie der Antibiotika“1992, Spektrum Akademischer Verlag
• Schneider „Arzneidrogen“5.Auflage, 2004, Spektrum Akademischer Verlag
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit !!!
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