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J. Schirra · Medizinische Klinik II LMU

Digestion

SekretionAbsorption

Diarrhoe

Pathophysiologie der Malassimilation

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Digestion und AbsorptionDigestion und AbsorptionMajor Player

Sekretion• Magensaft

• Pankreassekret

• Gallesekret/ Gallensäuren

• Sekrete von Dünn-und Dickdarm

Digestion• Magensäure

• Pankreasenzyme

• Gallensäuren

• Bürstensaumenzyme

• Intrinsic factor

• Transportsysteme des Dünndarmenterozyt

• ColonAbsorption

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DiarrhoeDefinition und Klinische Einteilung

Konsistenzminderung des Stuhls (breiig, flüssig, > 200 g/Tag)Frequenz > 3/Tag

Diarrhoe

ChronischeDiarrhoe

Dauer > 4 Wochen

Akute Diarrhoe

Dauer < 2 Wochen

Dauer Ort

Dünndarm-Erkrankung

Dickdarm-Erkrankung

Art

Osmotisch Sekretorisch

Wässrige Diarrhoe Inflammatorische Diarrhoe Steatorrhoe

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Flüssigkeitsbilanz des Gastrointestinaltrakts

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KohlenhydratePeptide/AminosäurenFette/Fettsäuren

Jejunum

Ileum

Gallensäuren

Colon

physiologische Malabsorption(ca. 10% für Stärke)

Funktionelle Anatomie der Nährstoffresorption

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Fett

Fettsäuren und Glyzerol

LipaseCo-Lipase

Kohlehydrate/Stärke

α-Grenzdextrine

Amylase

Protein

Oligopeptide und Aminosäuren

Trypsinogen

übrige ZymogeneEnterokinase

Trypsin

aktive Proteasen

ExokrinePankreassekretion

Exozytose

CCKVIPSekretin Ach

StimulationCephal und intestinal

Acinuszelle

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280 cm

4 cm

3300 cm2

Kerckring-Falten

1 m2

x 3

Villi

10 m2

x 10

Microvilli200 m2

x 20

Kerckring-Falten, Zotten und Mikrozotten bewirken eine Oberflächenvergrösserung um den Faktor 600

Struktur der Dünndarm-Mukosa

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Anatomie der Dünndarm-Mukosa

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Funktionelle Anatomie der Dünndarmzotten

Funktionelle Morphologie von Zotten- und Kryptenregion im Dünndarm

Zotten: Resorption von wasserlöslichen Nahrungsbestandteilen

Krypten: Sekretion von Wasser, Elektrolyten und Immunglobulinen

⇒ Bei sekretorischer Diarrhoe Ausgleich durch Optimierung der Resorption möglich

⇒ Primäre Malabsorption bei Zottenatrophie (z.B. Sprue)

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Transportmechanismen der Dünndarmzotte

Pankreas-enzyme

Bürstensaum-enzyme

Glykokalix

Carrier

LipidmembranFilamente

Bürstensaummembran

ATPase

Passive Diffusion• Transmembranös oder durch tight junctions

• Diffusion von Wasser und best. Ionen

• Glukose

Carrier-vermittelter Transport• Substrat-spezifisch

z.B. Glukose, Galaktose

• „Erleicherte“ Diffusion (Na+ - Cotransport)Glukose, Fruktose, Di- und Tripeptide

• Aktiver Transport (Na+-Cotransport, ATPase)Glukose, Galaktose (nicht Fruktose), Aminosäuren

Pinozytosegrössere Molekülez.B. Antigene, keine Nahrungsendprodukte

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Dünndarm

Resorption von Kohlenhydraten

Maltose

Nahrungα-GlukosidasenSaccharase, Maltase, y-Amylase, Trehalaseß-GalaktosidaseLaktase

Pankreas

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Dünndarm

Resorption von Oligopeptiden und Aminosäuren

Amino-peptidasen

Neutrale Aminosäuren

BasischeAminosäuren

zytosolisch

1 Oligopeptiden>3

Aminosäuren

2 Di- und Tri-peptide

zytosolisch

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Dünndarm

Fett-Resorption

Triglyceride

Lipidphase

WässrigePhase

2-Monoglyceride Fettsäuren

1

2-MonoglycerideFettlösliche VitamineCholesterin

gemischte Mizellen

2

Ileum

Lymphe

3

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Resorption / Sekretion von Wasser und Elektrolyten im DünndarmImplikationen für die Akute Diarrhoe

ResorptionNa+

(H2O) Inter-digestiv

Postprandial

Rezeptor-vermittelte Erhöhung von cAMP und Ca2+

nur nüchtern

Hemmung der Na+ - ResorptionStimulation der Cl- - SekretionHauptmechanismus der infektiös-toxischen Diarrhoe

Die postprandiale Resorption von Na+/Glukose wird im Gegensatz zum Nüchternzustand nicht Rezeptor-reguliert

Pathophysiologische Rechtfertigung von

„Cola und Salzstangen“

bei der akuten Diarrhoe

SekretionCl-(H2O)

Zotte

Krypte??

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BegriffMALASSIMILATION

MALDIGESTIONMALDIGESTION MALABSORPTION

luminal Bürstensaummembran

– Enzymmangel

Disacharidasen

Peptidasen

– Reduktion der Oberfläche

Magen • Zollinger-Ellison-Syndrom, Z.n. Magenresektion

• Atrophe Gastritis, IF-Mangel

Pankreas • Chronische Pankreatitis, Pankreaskarzinom, Z.n. Pankreasresektion,

Mukoviszidose, meist passager bei akuter Pankreatitis, Hämochromatose

Galle • Cholestase

• Gallensäureverlust-Syndrom (M. Crohn, Ileumresektion, Medikamente etc.)

• Bakterielle Fehlbesiedlung (Dekonjugation von Gallensäuren)

primär sekundär

– angeborene Transportdefekte

– Zoeliakie

– tropische Sprue

– Dünndarm

– Infektionen

– postoperativ

– endokrin-humoral

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MALDIGESTION

KOHLENHYDRATE

Mangel an

(α-Amylase)

membranständigen Disaccharidasen,GLUT-4 (Fruktose)

Bsp. Laktose-MalabsorptionFruktose-Malabsorption

KH im Dickdarm mitkonsekutiver bakterieller Spaltung

abdomin. Beschwerden(Blähungen, Schmerz)

Darm pH

Osmotische Diarrhoen

FETTE

Mangel an

Lipase

Gallensäuren

Steatorrhoe

= Leitsymptom der exokri-nen Pankreasinsuffizienz

Gewichtsverlust

abdomin. Beschwerden

Mangel an fettlöslichen

Vitaminen (A, D, E, K)

Osmotische (sekretorische) Diarrhoe

EIWEISS

Mangel an

(Proteolytischen Enzymen)

Einweissverlustsyndrom

meist kompensiert durch Proteasen im Magen, Pankreas, Speicheldrüsen oder Dünndarm

Eiweiss im Dickdarm

Fäulnis

abdomin. Beschwerden

Diarrhoe

Azotorrhoe

Hypalbuminämie, Ödeme

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Substrat

Osmotischer Ausgleich

H2O

Volumen = DehnungsreizPassagezeit-verkürzung

Osmotische Diarrhoe

Diarrhoe

Bakterielle Fermentationosmot. Teilchenzahl ↑Gasbildung (H2, CO2, SFCA)

Resorption (H2O, Elektrolyte, kurzkettige Fettsäuren)

Volumenüberladungdes Kolons

Durchfall entsteht erst bei Überschreiten der Resorptionskapazität des Kolon

Bakterielles H2 ist die Grundlage diagnostischer H2-Atemtests

Symptomatik• Abdomineller

Schmerz

• Meteorismus

• Gewichtsabnahme

• Durchfall

LaktoseFruktoseLaktuloseSorbitMg-CitratNa-Sulfat

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Sekretorische Diarrhoe

Osmotic gap 290 – 2 x ([Na+] + [K+]) < 50 mOsm/kg

Zotten

Krypten

cAMP, Ca2+ ↑

cAMP, Ca2+ ↑

Stimulation der AnionensekretionPermeabilitätder Cl- - Kanäle ↑

H2O H2OCl-(+)

Cl-

Bakterielle Enterotoxine• Cholera• E. coli

Neurohumorale Substanzen• VIP (pankreatische Cholera)• Sekretin• Serotonin (Karzinoid-S.)• Neurotensin• Substanz P

Inflammatorische Zellprodukte• Histamin• Leukotriene

Laxantien• Gallensäuren (Colon)• Rizinolsäure

Hemmung der NaCl-ResorptionHemmungdes neutralenNa+ - Transports

Na+

Cl-H+

HCO3-

H2O

Blut Lumen

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1. Parazelluläre Sekretion

2. Stimulation der Anionensekretion

3. Sekretions-Stimulation durch inflammatorische Mediatoren

Clostridium difficile -Toxin

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Cholera-Toxin

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Alteration der Mikrovilli-Funktion bei nicht-invasiven Pathogenen

Cryptosporidien Giardia lamblia

Permeabilitätszunahme

Elektrolytenabsorbtions-Hemmung

Stimulation der Anionensekretion

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Inflammatorische Diarrhoe

1. Stimulation der Sekretion und Hemmung der Absorption1

2. Stimulation des enterischen Nervensystem (propulsive Peristaltik / Sekretion)

2

3. Mukosazerstörung: Permeabilitätszunahme

3

4. Malabsorption, Maldigestion

4

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vom Pankreas zum Dünndarm

Pankreas Leber Jejunale Mukosa Lymphsystem

(1) Lipolyse (2) hepato-biliäre Phase

(3) intestinale Phase

(4) lymphatische Phase

Mizellare Solubilisierung mit

Gallensäuren

ResorptionVeresterung

Chylomikronen

Abfluss zum Gewebe

Spaltung der Triglyceride

Quantitative Stuhlfettanalyse• Quantitative Fettbestimmung im 72 Stunden-Sammelstuhl, „Goldstandard“

• Definiert die Steatorrhoe: ≥ 7 g/Tag, ausgeprägte Steatorrhoe ≥ 15 g/Tag

• Alternative: ß-Karotin im Serumß-Karotin: fettlösliches Provitamin, Serumspiegel reziprok zu Fettresorptionß-Karotin < 47 µg/dl = hochspezifisch für Steatorhoe, 47-100 µg/dl Stuhlfett-Analytik

Leber, Gallenwege,Gallensäureverlust?

Strukturelle Dünndarmerkrankung?

Lymph-abflussstörung?

Pankreas-funktionstest?

Steatorrhoe

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Klinische Folgen• Gewichtsabnahme

• Nephrolithiasis (Ca-Oxalatsteine)

• Vitaminmangel (A,D,E,K)

• Cholelithiasis (Cholesterin-Gallensteine)

SonderfallGallensäure-Malabsorption

Gallensäuresynthese0.5 g/Tag

Verlust über Stuhl0.5 g/Tag

Gallensäurepool3-5 g, Re-Zirkulation

Leber

Ileum

Dekompensiert bei absolutem Mangel

Chologene Steatorrhoe durch Fettsäuren• Unfähigkeit zur Micellenbildung im Dünndarm

• bei Ileumverlust > 50-100 cm

• Verschlechterung der Steatorrhoe durch Cholestyramin

Ursachen:

Kompensiert durch hepatische Neusynthese

Chologene Diarrhoe durch Hydroxy-Gallensäuren• Stimulation von Wasser- und Elektrolytsekretion im Colon

• bis Ileumverlust von 50-100 cm

• Besserung der Diarrhoe durch Cholestyramin

• Ileumresektion

• M. Crohn mit Ileumbefall

• Cholecysto- oder jejuno-kolische Fistel

• Langfristige externe Galleableitung

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Vit. B12-Bindung Vit. B12-Mangel

Gallensäuren-Dekonjugation Steatorrhoe

Kohlenhydrat-Fermentierung Meteorismus

Protein-Degradation Hypalbuminämie

Hydroxy-Gallen-/Fettsäuren Diarrhoe

Pharmaka-Metabolismus Wirkungsverlust

Ursachen:• Ausgedehnte Jejunal-

oder Duodenaldivertikel

• Motilitätsstörungen (z.B. Sklerodermie, akute Pankreatitis, Ileus)

• Chronisch intestinale Pseudoobstruktion

• Diabetische Enteropathie

• Intestinale OP

Pathophysiologische Konsequenzen Klinik

SonderfallBakterielle Fehlbesiedlung des Dünndarm

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Ursachen:• Morbus Menetrier

• Lymphozytäre Riesenfaltengastritis (HP)

• Intestinale Lymphangiektasien

• Ausgedehnte entzündliche Darmerkrakungen

Klinik:• Hypalbuminämie

• Ödeme

Spezifische Diagnostik:

Fäkale α1-Antitrypsin-Clearance (α1-ATC)

• α1-Antitrypsin (60 kDa): Synthese in der Leber, keine intestinale Spaltung oder Resorption

• Bestimmung von α1-Antitrypsin im 72 h-Sammelstuhl und im Serum

• α1-ATC (ml/Tag) = V (ml/Tag) x F (mg/100 ml) / S (mg/100 ml), Normwert: < 35 ml/TagStuhlvolumen Stuhlkonzentration Serumkonzentration

Szintigraphische Lokalisationsdiagnostik mit 99mTc-Albumin• Bei enteralem Eiweissverlust mit Hypalbuminämie ohne bekannte entzündliche Grunderkrankung

SonderfallEnterales Eiweissverlustsyndrom

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Morbus Menetrier / Riesenfaltengastritis

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Anamnese

Beginnangeborenschnelllangsam

Musterkontinuierlichintermittierend

Dauer

EpidemiologieReiseNahrungWasser

Stuhlwässrigblutigfettig

StuhlInkontinenz

BauchschmerzIBSCEDIschämie

GewichtsverlustMalabsorptionNeoplasma

AuslöserDiätStressMedikamente

Musterkontinuierlichintermittierend

FrühereUntersuchung

IatrogenMedikamenteRadiatioOperation

FactitiaLaxantien

SystemischeErkrankungenHyperthyreoidismusDiabetes mellitusKollagenoseVaskulitisTumorAIDSIg-Mangel

AllgemeinHydrierungErnährung

HautFlushAusschlag

SchilddrüseGrösse

ThoraxStauung

HerzGeräusch

AbdomenHepatomegalieTumorAscitesDruck-empfindlichkeit

AnorektalSphinkter-KompetenzBlut / Teerstuhl

ExtremitätenÖdeme

KörperlicheUntersuchung

BlutbildAnämieLeukozytose

Klin. ChemieWasser / Elektrolyt-StatusProtein / Globulin

Routine-Labor

Evaluation der Chronischen Diarrhoe (1)

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Gewicht Elektrolyteosmotic gap

pHKohlenhydrat-Malabsorption

HämoccultBlutung

GesamtfettSteatorrhoe

LaxantienscreenFactitia

Einteilung

Evaluation der Chronischen Diarrhoe (2)

Stuhl-Analyse

Wässrige Diarrhoe

Inflammatorische Diarrhoe

Steatorrhoe

Sekretorisch Osmotisch

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Bakterielle PathogeneSalmonellenShigellenCampylobacter jejuniE.coli (EIEC, ETEC, EHEC)AeromonasPleisiomonas

Andere PathogeneEntamoeba histolyticaKoccidienMicrosporidienGiardia lambliaStrongyloidesCMV, HHV

AusschlussStrukturellerErkrankung

Evaluation der Chronischen Diarrhoe (3)

SekretorischeDiarrhoe

Koloskopiemit Biopsie

RöntgenDünndarm

Gastroskopie mitDünndarmbiopsie

CT Abdomen

PlasmapeptideGastrinCalcitoninVIPSerotonin

AndereTSHACTH StimulationEiweisselektrophoreseImmunglobuline

Urin5-HIAAKatecholamine/VMA

selektiveDiagnostik

ProbatorischCholestyramin:Gallensäureverlust?

AusschlussInfektion

OsmotischeDiarrhoe

Stuhlanalyse

Niedriger pHKH Malabsorption

Hoher Mg OutputLaxantienabusus

Diät-AnamneseH2-Atemtest

(Laktose)

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Bakterielle PathogeneSalmonellenShigellenCampylobacter jejuniE.coli (EIEC, ETEC, EHEC)AeromonasPleisiomonas

Andere PathogeneEntamoeba histolyticaKoccidienMicrosporidienGiardia lambliaStrongyloidesCMV, HHV

AusschlussInfektion

Evaluation der Chronischen Diarrhoe (4)

InflammatorischeDiarrhoe

Koloskopiemit Biopsie

RöntgenDünndarm

Gastroskopie mitDünndarmbiopsie

CTAbdomen

AusschlussStrukturelleErkrankung

Steatorrhoe

RöntgenDünndarm

Gastroskopie mitDünndarmbiopsie

CTAbdomen

Sekretin-Pankreozymin-Test

Elastaseim Stuhl

AusschlussExokrinePankreas-insuffizienz

AusschlussStrukturelleErkrankung