gene merkmale - szegedi...
Post on 20-Aug-2019
214 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1. Mendelische Vererbung
2. Nicht-mendelische Vererbung
3. Polygenetische Vererbung
4. Epigenetische Vererbung
von Eltern an den Nachfolgern
von Zelle an Zelle
Typen der Vererbung: G
ene
tische V
ere
rbung
3
1. Autosomale Vererbung • Dominant
• Recessiv
• Codominant
2. Geschlechsgebundene Vererbung • X-gebunden (dominant, recessiv)
• Y-gebunden
Mendelische Vererbung:
4
Wiederentdeckung von Mendel Gregor Mendel
Charles Darwin
Darwin konnte nicht erklären, wie Merkmale von Generation zu Generation weitergegeben werden und warum sich Variationen dieser Merkmale nicht durch Vererbung vermischten.
Vermischung
der Merkmale
Hugo De Vries Carl Correns Erich von Tschermak
Die Wiederentdecker (um 1900)
5
3.
Grenzen der mendelischen Genetik
Erscheinen des Phänotyps (Penetranz, Expressivität) Problem mit den monogenetischen Merkmalen
6
Die Wahrscheinlichkeit (Häfigkeit), mit der ein bestimmter Phänotyp ausgeprägt wird. Vollständige Penetranz: es kommt immer zur Ausprägung des Merkmals (=100%) Unvollständige Penetranz: es kommt nicht immer zur Ausprägung des Merkmals (<100%)
Penetranz::
Ausprägung des Phänotyps
Eine autosomal, dominant vererbte Krankheit kommt nicht in jedem Person zur Ausprägung
Expressivität (Ausprägungsgrad):
Die unterschiedliche Ausprägung eines phänotypischen Merkmals.
7
Genetik der monogenetischen Merkmale
Albinismus (Typ 1): Mutation des Tyrosinase Gens (es katalysiert die Melaninbildung von Tyrosin durch Oxidation)
Phenylketonurie: Mutation des Hydroxylase Gens (Rolle im Phenylalanin-Metabolismus);mentale Retardierung
Galaktosämie: Galactose-1-phosphat uridil transferase (spaltet Galaktose) Mangel;Leber- und Hirnstörungen Sichelzellenanämie: Glutamat Valin Substitution an der 6.Stelle des -globins
Monogenetische Merkmale
Albinismus Phenylketonurie Galaktosämie Sichelzellenanämie
Monogenetische Erkrankungen (nur 2%)
Augenfarbe Rollen der Zunge Blutgruppen
AB0, etc polygenetisch
X X
9
- Albinismus kann durch eine Mutation in anderen Genen (außerhalb des Tyrosinase Gen) verursacht werden: mehr Gene 1 Phenotyp
-Mutation i.d. Tyrosinase verursacht weitere Komplikationen : 1 Gen mehr Phenotypen (Augenprobleme, z.B. Nystagmus)
Weiße Haut
Mutation im MC1R Gen
An einer anderen Stelle im Neandertahler , als beim H. sapiens Aber: Hautfarbe wird durch mehrere Gene bestimmt
Common ancestor (300-500K J)
H. neanderthalensis
Albinismus
Bleiche Haut
10
Homosexualität Sprache Intelligenz Alkoholismus Depression Selbstmord Religion
1 Gen -- 1 Komplexmerkmal
11
Was hat er beobachtet?
1.Die spezifischen Charaktere der Erbse behalten ihre Identität während der Kultivierung 2. 3:1 Spaltung in der F2 Generation
------------------------------------------------------------------------------------
Was hat er daraus geschlossen?:
1. Das Erbmaterial ist in abgeschlossenen Paketen untergebracht 2. Jedes Gen kann zwei Varianten (Allele) in einem Individuum haben - Diploidie ----------------------------------------------------------
Das „1 Gen, 1 Phänotyp” Paradigma der klassischen und
modernen Genetik - ein Gen kodiert einen einzelnen Phänotyp – das Prinzip ist leider falsch ! - ein Allel kodiert eine einzelne Phänotypvariante – eingeschränkte Gültigkeit
1822-1884
X
√ √
Phenotyp: alles,dass Teil einer beobachtbaren Struktur ist, Funktion o. Verhalten eines Organismus Paradigma: allgemein akzeptierte Betrachtungweise einer Fachrichtung
X
gerunzelt glatt grün gelb
Mendels Entdeckung
12
Was ist das Problem?: Interpretation der 1 Gen, 1 Phenotyp Beziehung
Mendels Radio
Die Funktion eines Transistors:
1. Unterdrücken von Rauschen 2. Produktion von Musik Wahre Funktion: Modulation des Signals und der Spannung
13
1. „1 Gen, 1 Phänotyp” ist reduktionistisch; der Effekt eines Gens kann nur im zellulären and genetischen Zusammenhang bewertet werden.
Monogenetisches Merkmal: ein bestimmter Phänotyp wird durch ein einzelnes Gen bestimmt
2. Es existieren nur wenige monogenetische Merkmale und Verhalten in der Natur
3. Der Begriff „monogenetische Krankheit” wird in einem anderen Kontext verstanden, als monogenetisches Merkmal:eine Krankheit, (nicht notwendigerweise mit einem einzelnen Symptom) verursacht durch Mutation in einem einzelnen Gen.
Fazit
14
Mütterliche Vererbung = mitochondriale
Homoplasmie
Heteroplasmie
Keine Krankheit
Milde Krankheit schwere Krankheit
17
1. Keimbahn-Mosaiken: in Keimzellen
- neue Mutation bei der Bildung von Keimzellen
2. Somatische (körperliche) Mosaiken: in somatischen Zellen
- Typen: (a) Chimären
(b) Post-zygotische Mutationen
(c) mitotische Fehler
(d) X- Chromosom Inaktivation
Mosaiken
18
2. Somatische (körperliche) Mosaiken: in somatischen Zellen
- Typen: (a) Chimären
(b) Mitotische Fehler
(c) X Chromosom- Inaktivation
Mosaiken
19
B Gen: Farbenbildung: B (schwarz) dominant b (braun) recessiv
E Gen Pigmentablagerung: E (wird abgelagert) dominant e (wird nicht abgelagert) recessiv
- Falls „ee” Allelpaars des E Genes vorkommt, dann ist es gleichgültig welche Allele von
„B” vorkommen
BB/Bb + EE/Ee bb + EE/Ee egal + ee
Epistase – die Wirkung eines Gens hängt von anderen Genen ab
21
Beispiel: Phenylketonurie
phenylalanine hydroxylase phenylalanine tyrosine toxic level of phenylalanine Symptome: mentale Retardierung, weniger Haare, verminderte Pigmentation
Pleiotropie:
a. Das gleiche Gen kommt in verschiedenen Geweben zur Verwendung
b. Ein Genprodukt löst eine Signalübertragung in verschiedenen Zelltypen aus
c. Ein spezifisches Gen hat Wirkungen indirekt auf andere Systeme
Ein Gen hat Wirkungen auf mehrere Phänotypen
X
Biespiel: esentielle Gene
22
Gennetzwerke - „1 Gennetzwerk, 1 Phänotyp” Paradigma
Gennetzwerk: Zusammenstellung von funktionell verbundenen Genen
A
B
C
D
F
G
E A B
C
D F
G
E
Zeit
Phenotyp
Gennetzwerk in der Embryogenese
23
Ektopische Aktivierung von Gennetzwerken
Die ektopische Aktivierung des ey (eyeless) Gens verursacht ektopische Augenbildung. Die ektopische Exprimierung des Pax6 Genes (ey-Homolog) des Frosches verursacht ebenfals ektopische Augenbildung. Pax6 induziert u.a. die Exprimierung der Rx, Otx2 und Six3 Gene.
Ein genetisches Netywerk, das die Ausbildung der Augen reguliert
24
Gennetzwerke
1 Individuum - Die Interaktionen sind dichter innerhalb eines Gennetzwerkes, als zwischen diesen; - Eine Komponente kann an mehreren Gennetzwerken beteiligt sein: z.B. Oxytocin nimmt Teil an verschiedenen physiologischen Processen: Uterus Kontraktion, Blutdruck, paternale Pflege
25
Interaktion zwischen Genprodukten
1.Auf der Stufe der Genexpression: Transkriptionsfaktoren
2.Protein–Protein Interaktion: Transkriptionsfaktoren, Untereinheiten Phosphorylierung, etc.
3. Über Mediatoren: Messenger (Hormone, Neurotransmitter, cAMP, etc)
Gene interagieren miteinander durch Genprodukte
26
1. Der Effekt eines Gens auf einen Phänotyp hängt von anderen Genen ab (Epistase)
2. Ein Gen hat Effekte auf andere Gene- mehrere Phenotypen (Pleiotropie)
3. Organismen sind Systeme, die sich auf Geninteraktion basieren
Fazit
27
Die Genetik der Körperhöhe H
äu
figke
it
Häu
figke
it
Häu
figke
it
Genotypen
Gentypen
Genotypen
niedrig hoch
niedrig hoch
niedrig hoch 30
Körpergewicht Körperhöhe
Quantitative Merkmale werden spezifiziert durch den additiven Effekt von Genen: „1 Gen,1 Stück vom Phenotyp” Konzept → Mendelsche Sichtweise - Fehlen von: Interaktion zwischen Genen, und die Wirkung der Umgebung
Genetik der quantitativen Merkmale
Gen 1 Gen 2 Phenotyp (in Stücken) etc..
Normalverteilung
31
Genetik der quantitativen Merkmale
Quantitative Trait Loci : -Gene, die ein quantitatives Merkmal beeinflussen
(Regionen eines quantitativen Merkmals) -Sind meistens auf verschiedenen Chromosomen verteilt. 32
Distribution Kurven
Häu
figke
it
Niegung
Neigung
Neigung
Grenzwert
niedrig hoch
Schwellenwert- Hypothese
Pylorusstenose
Migräne
- + ++
Häu
figke
it
keine ohne mit
Aura
33
1. Eine Krankheit wird durch die gleichzeitige Fehlfunktion verschiedener Gene verursacht
2. Eine Krankheit wird durch Fehlfunktion eines der beitragenden Gene verursacht
3. Eine Krankheit wird durch den kombinierten Effekt von genetischen und Umweltfaktoren beeinflusst
Atherosclerose
Lungenkrebs
Osteoporose
Krebs,Herzerkrankungen ,Autoimmunerkrankungen, Diabetes, Osteoporose, Hypertension, Fettleibigkeit , Atherosclerose, Depression, Schizophrenie
Polygenetische Krankheiten
34
Wie können monogenetische Merkmale existieren?
Eine Phenotypvariante kann zu einem bestimmten Genvariant (Allel) gehören, heißt aber noch nicht,dass dieses Gen den spezifischen Phenotyp kodiert oder dass das spezifische Allel alleine den Phenotyp kodiert.
1. Die anderen Gene sind nicht variabel, oder ihre Variabilität ändert nichts an der Phenotypvariation.
2. Der Effekt von einem Gen ist sehr weitreichend/stark (Hub gene)
3. Die Gene spielen eine Rolle in der Bestimmung des Phänotypen,die physisch verbunden sind; damit sind also auch ihre Allele miteinander verkoppelt.
35
1. Die anderen Gene sind funktionell nicht-variabel, oder ihre Variabilität verursacht keine Phenotypvariation
1A 1B 3
2
4 5 6
2
4 5 6
3
Gen 1 A Allel B Allel
Gene, verantwortlich für die Bestimmung
eines einzelnen Phänotypen
Phenotyp
Individuum 1 Individuum 2
Wie können monogenetische Merkmale existieren?
Haploider Fall
36
3 2 4 5
6
2 4 5
6
3
Gen 1 A Allel B Allel
Gene verantwortlich für die Bestimmung des Phenotypen
Phenotyp
Individuum 1 Individuum 2
3 2 4 5
6
2
4 5 6
3 1A 1A 1B 1B
2. Der Effekt eines Gens ist sehr stark (Hub gene)
Individuum 3 Individuum 4
Wie können monogenetische Mermale existieren?
Haploider Fall
37
gene 1A gene 2A gene 3A gene 4A Individuum 1
gene 1B gene 2B gene 3B gene 4B
Die Häufigkeit der Rekombination zwischen Genen ist selten,wegen des kurzen Abstandes!
Haploider Fall
3. Viele Gene spielen eine Rolle in der Bestimmung des Phenotyps, aber ihre Allele sind miteinander verkoppelt.
Chromosom A
Individuum 2
Wie können monogenetische Mermale existieren?
38
2 Fragen: 1. Fakt: Ein Allel eines einzelnen Gens kann unmissverständlich einer Phenotypvariante zugeordnet werden.Heisst das etwa, dass dieses Gen den vorliegenden Phenotyp kodiert? - Genaugenommen NEIN, ein Gen übt seine Aufgabe im Zusammenhang mit anderen Genen aus.
- In weitem Sinne JA, aber es ist nur eine Korrelation.
2. Gibt es viele monogenetische Merkmale?
- Nein, bei mehr und mehr monogenetischen Merkmalen findet man heraus, dass sie polygenetisch sind
Wie können monogenetische Merkmale existieren?
39
1. Monogenetische Merkmale sind unter der Kontrolle von verschiedenen Genen, aber in besonderen Fällen können einige monogenetisch erscheinen.
2. Genauer, die 1 Gen, 1 Phänotyp Beziehung ist nie zutreffend, die 1 Allel, 1 Phänotypvariante Beziehung tritt selten auf.
Fazit
40
Häufige Krankheit / Häfige Variante- Hypothese
Die häufig vorkommenden multifaktorialen Krankheiten des Menschen werden durch einige Varianten einiger Gene verursacht, wessen Ursache ist, dass in der Zeit der Entstehung der menschlichen Art die Populationsgrösse sehr klein war und durch die plötzliche Expansion die seltenen genetische Varianten häufiger wurden.
SNP-s: Markern an der DNS durch welche die Krankheiten, bzw. Neigungen zur Krankheiten
Gen
gekoppelte SNPs
ausserhalb des Gens
SNPs
Innerhalb des Gens
Keine Wirkung auf
das Protein
Regulatorische SNP Menge des Proteins
Kodierende SNP Funktion des Proteins
KODIERENDE REGION
REGULATORREGION
INTERGENISCHE REGION
Gesund Krank
41
Die häufige Variante Hypothese scheint falsch zu sein.
Die gleiche Krankheit wird in verschiedenen Patienten durch verschiedene Faktoren
verursacht: verschiedene Mutationen in verschiedenen Positionen von verschiedenen
Genen verursachen die gleiche Krankheit. Das erschwert die personalisierte Therapie.
David Goldstein
Häufige Krankheit / Seltene Variante- Hypothese
42
Zellkern
Zytoplasma
Biologische Netzwerke
Transkriptionsnetzwerke Metabolische
Netzwerke
Zytoskeletale
Netzwerke
Siganlübertragungs-
netzwerke
Ornanellennetzwerke
45
Typen der Netzwerke
Zelluläre Netzwerke: z.B. neuronale Netzwerke
Biochemische Netzwerke:
Netzwerke der Arten (Ökosystem)
Gennetzwerke:
47
Phänotypische Variabilität: Genetische Variabilität & Umgebung
Die Wirkung der Umgebung häng vom Merkmal ab: die Umgebung
Beeinflusst das Verhalten stärker, als die körperlichen Merkmale
Variabilität
48
Vielfalt der Phänotypen (innerhalb einer Art und zwischen
den Arten)
Die Vielfalt ist der Rohstoff der Evolution
Genetische Variabilität: 1.In der kodierenden Region der Gene
2.In der nicht-kodierenden regionen der DNA
3.Im Struktur der ncRNAs
4.In der Regulatorregion der Gene
5.In der alternativen mRNA-Reifung
6.Kopiennummer-Variationen
7.In den Gennetzwerken
8.Im Chromosomenstruktur
9.In der epigenetischen Regulierung
10.In den Proteinmodifikationen
PhänotypischeVariabilit
ät:
I. Morphologisch
II. Physiologisch
III. Im Verhalten
IV. Krankheiten
Ursprung der genetischen Variabiltät
49
1. Erhöht die genetische Variabilität der Nachkommen und der
Population.
2. Die voneinander unabhängig entstandenen nützlichen
Mutationen können in einem Genom vereint werden. (Bei asexuellen
Reproduktion es ist unmöglich.)
Die Nutzen der genetischen Rekombination
Die Nutzen der sexuellen Reproduktion
50
Was erklärt die intraspezifische Variabilität?
1. Genfunktionstheorie: Unterschiede in der Genfunktion
2. Genregulationstheorie:Unterschiede in der Genregulierung
Genetischer Hintergrund der Phänotypvariationen
51
(1) Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, Single Nucleotide Polymorphismus)
(2) Indels (Deletionen oder Insertionen)
(3) Chromosomenaberrationen
(4) Kopienzahlvariationen (CNV, copy number variations)
1. Genetische Variabiltät
52
SNPs, Indels, CNVs und Chromosomenaberrationen:
Das HapMap und das 1000-Genom-Projekt
HapMap Projekt: SNP Kartierung der menschlichen Population (2002 - 2007) –
3,1 Millionen SNPs, 270 Menschen
1000 Genom Program: 15 Millionen SNPs, 1 Million kurze Indels, 20.000
Chromosomenaberrationen (2008 – 2010)
Niedrige Ganauigkeit: alle Genome 3x (30x wäre notwendig!)
Alle haben durchschnittlich 75 verschiedene
Genvarianten, die eine Neigung zu einer
Krankheit verursachen
53
Kopienzahlvariationen (CNVs)
Gen 1
gén 1
Gen 1
Gen 1
Gen 1
gén 4 gén 3
gén 2
Gen 4
Durchschnittlich: 100 Variationen/Person
Durchschnittslänge: 250,000 Bp (Genlänge ca. 60,000 Bp)
Selten: frühe Embryogenese, Zellzyklus
Häufig: Immunsystem, Gehirnentwicklung
Krankheiten: Neuronale Krankheiten, z.B. Parkinson und Alzheimer
54
Variabilität in der kodierenden Regionen der Gene
P Gen A
Enhancers Promotoren Individuen
1
2
3
4
P Gen A
P Gen A
P Gen A
Verschiedene funktionelle
Varianten des „A” Gens 55
3. Exontausch:
Extrem selten, innerhalb einer Art gibt es keine Variabilität
1. Punktmutation, Indel:
• 0,1 – 0,5%, beeinflusst die phänotypische Variabilität selten. Diese Mutationen sind neutral, oder
machen das Gen funktionsunfäig (Krankheit).
• Sehr selten sind die nützlichen Mutationen z.B.:
1. Hämoglibinvarianten binden O2 besser bei Arten in den Bergen
2. FoxP2 (Sprache); ASPM (grosses Gehirn), usw.
2. Trinukleotid Wiederholungen:
Hunde: phänotypische Variabilität
Mensch: nur Krankheitsverursachende Triplet-Veränderungen wurden gefunden
Variabilität in der kodierenden Regionen der Gene
56
Genstruktur vs Genregulierung
Evolution ?
- Sind während der evolution die genetischen Werkzeuge (Gene) besser geworden oder wir arbeiten anders mit den alten
Werkzeugen ?
57
Genfunktion oder Genexpression?
Ist die Vielfalt der Funktion der Gene/Proteine oder die
Vielfalt ihrer Regulierung für die phänotypische
Variabilität verantwortlich?
58
Neutralitätstheorie
Motoo Kimura
1968
- In den meisten Fällen verändert der Aminosärentausch die Funtionsfähigkeit der Proteine nicht (konservativer Tausch: chemisch ähniche Aminosären verden ausgetauscht)
Genvarianten (Allele) unterscheiden sich
funktionell voneinander nicht!
Neutrale Mutationen:
(1) Stille Mutationen (2) Austausch chemisch ähnlicher Aminosäuren (3) Mutationen im nichtkodierenden Regionen des Genoms (nicht umbedingt neutral)
Neutralismus vs. Selektionismus 59
Variabilität der cis-Regulatoren Die Variabilität der Regulatorregionen der Gene
P Gen A
P Gen A
P Gen A
P Gen A
Enhancers Promotoren Individuen
1
2
3
4
Im Maus sind 50% der 2500 sehr konservierten nichtkodierenden Sequenzen sind Enhancers, die die
Onthogenese regulieren
Die Bindungsstellen der menschlichen Transkriptionsfaktoren funktionieren in Ratten nicht (Chip-on-chip).
Es gibt eine riesige Variabilität der Regulatorregionen auch innerhalb einer Art.
60
Die Funktion von vielen Genen wird nur in großen evolutionären Distanzen verändert
- Viele homologe Gene (z.B.:Hox) des Mauses und der Fruchtfliege sind austauschbar
Evolution verändert die Genexpression und nicht die Genfunktion
- in verschiedenen Arten, ist das gleiche Gen in verschiedenen Zeitpunkten, in verschiedenen
Geweben eingeschaltet und in verschiedenen Mengen expremiert
18. Genetische Regulierung ist wicthiger!
Expression von 1056 Genen im Leber:
Expression von 12,000 Genen im Gehirn: im Menschen ist die Expression 5,6-mal
höcher
(human chimp)
rhesus macaque
orangutan
chimp
human Die gleiche Genexpression
Expression von Transkriptionsfactoren ist
verschieden
61
18.
Zebra (26 Streifen)
Bergzebra (43 Streifen)
Grevy’s zebra (80 Streifen)
Schlangen verloren ihre Beine in zwei Schritten: (1) Vorderbeine, (2) dann Hinterbein – Pythons haben verkümmerte Oberschenkelknochen, Vipern haben keine Beine
Die Streifen der Zebra Die Beine der Schlange
Überlappen zwischen Hoxc-6 und Hoxc-8
Induziert die Formation der Rippen
Streifen iniziiert am (Tag) 21. 28. 35.
Genetische Regulierung ist wicthiger!
62
Neotenie:
Verzögerung der Entwicklung, die juvenilen Merkmale bleiben bis ins Erwachsenenalter bestehen
die spärliche Körperbehaarung die Rundung des Kopfes
die Größe des Kopfes
die kleine Gesichtspartie im Vergleich zum ganzen Kopf
1. Allometrie – Das Verhältniss zwischen der Grösse der Körperteile
2. Heterokronie – evolutionäre Änderung des zeitlichen Verlaufs der Individualentwicklung
Komplexes Phenotyp durch eine Mutation?
Die Veränderung der Onthogenese Neotenie-Hypothese der Menschenbildung
63
1. Variabilität der Trinukleotid-Wiederholungen in den
Regulatorgenen (innerhalb einer Art):
- Transkriptionsfaktoren
- Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene
Variabilität der trans-Regulatoren Die Variabilität der Regulatorgene
2. Variabilität der Phosphorillierungsstellen der Regulatorproteine
(zwischen den Arten):
- Transkriptionsfaktoren
- Proteinfaktoren der Signalübertragungsgene
3. Andere Typen der Variabilität der Regulatorproteine (zwischen
den Arten):
- Methylierung, Acethylierung: Epigenetische Varianten
-Transport
64
Die Variabilität der Codierung: Numer der Triplet - repeats (Glutamine, Alanine Wiederholungen)
1931
1976
Q19A14
Q19A13
. . . CAACAAGCACAAGCAGCA . . .
Q Q Q A A A Q: glutamine A: alanine
Harold Garner and John W. Fondon
runx-2 gene bull terrier
Der Fall des Hundes - Genfunktion oder Regulierung?
Die Varianz in der Sequenz der Transkriptionsfaktoren (Runx-2 Gen) verursacht morphologische Variabilität.
65
Adaptive Evolution oder GC-bias?
Die Variabilität der nichtkodierenden RNAs (ncRNAs)
Konservierte ncRNAs wurden bei während der menschlichen Evolution stark
verändert. Beispiel:
Har-1 Die Entwicklung des Gehirns
Har-2 Die Entwicklung der Finger
66
2. Epigenetische Variabilität
Das epigenetische Program selbst kann variabel sein. Dazu genügt, die
epigenetische Veränderung eines einzigen Transkriptionsfaktors, die die
Exprimierung vieler Gene beeinflusst.
Die Ursachen der Epigenetischen Variabilität:
1. Genetische Ursache: wird vererbt
2. Umweltfaktor: wird nicht vererbt
Lcyc Gen des echten Leinkrauts ist methyliert und inaktiv in den Mutanten.
67
3. Alternative Gennutzung
Ein Gen hat mehrere Funktionen 18.
Ein Gen trägt verschiedene Informationen von mehreren Proteinen!
„ein Gen mehrere Proteine” Theorie ist das richtige
68
top related