inhalt der vorlesung „computational chemistry“
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1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 1
Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“
Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden
→ Moleküleigenschaften, im Besonderen: Methoden
• Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelder
welche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM)
Quantenmechanik (QM)
• zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)
welche Konformation kommt wann und wie oft vor ?
• Konformationsraum von Molekülen Energieminimierung
welche Anordnung der Atome ist sinnvoll ?
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 2
Was diese Vorlesung nicht behandelt
• Docking
• Drug Design
Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für
den Masterstudiengang
Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie:
• Okettregel
• Stöchiometrie
• Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der
Thermodynamik)
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 3
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry ist ein Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie, Molecular Modelling und Bioinformatik.
Der Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry ist, mittels numerischer
Rechnungen Antworten auf chemische Probleme zu finden.
→ Vorhersage von Moleküleigenschaften
Die Geschichte der Computational Chemistry ist entweder recht lang (wenn man
die Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der
theoretischen Chemie ansieht) oder recht jung, da man erst durch die Entwicklung
moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren genaue Rechnungen
an Molekülen mit vielen hundert Atomen durchführen kann.
Computerchemiker gehörten stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten
Anforderungen an Rechenleistung. Ungefähr 2/3 der wissenschaftlich genutzten
Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik
Simulationen verwendet.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 4
Molekülgeometrie
Bindungslängen oder
BindungsabständeHC C C
C
H
H
H
H
C C
H
H
H
H
C
O
N
H
1.54 Å = 154 pm1.09 Å
109.5°120°
1.34 Å
1.10 Å
180°
C
O
N
H
Bindungswinkel
Torsionswinkel oder
Diederwinkel
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 5
Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand
Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war
gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an
- John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
- Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der “community” mit ungeheurer Befriedigung
aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 6
Isomere von C6H6
Einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6 die mit der Oktettregel
vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches ist das stabilste ?
Prisman DewarBenzol
Benzol
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 7
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
- Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)
- Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)
- Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)
- Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)
- ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)
zur Computational Chemistry gehören ebenfalls:
- Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
- Docking
- Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 8
Häufig verwendete Methoden
Vollständig empirisch ab initio
Molekülmechanik Quantenmechanik
Neuronale Netze
Kraftfelder semiempirische MO-Methoden
density functional theory
coupled cluster
zunehmender Rechenaufwand
machbare Größe des Molekülsystems
Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10
Zunehmende Spezialisierung
auf bestimmte Eigenschaften
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 9
Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?
Protein-Liganden Bindung
Protein-Protein Bindung
Proteinfaltung
Docking
QSAR
...
http://www.aventis.com/
http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster
Entwicklung von Medikamenten
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 10
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik
1 Einleitung
2 Strukturen, molekulare Kräfte
3 Kraftfelder und Minimierung
4 Statistische Mechanik
5 Moleküldynamik-Simulationen
6 Sampling des Konformationsraums
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien
13 Proteinfaltungssimulationen +
Zusammenfassung
Quantenchemie
7 Molekülorbital Theorie
8 Semiempirische Molekül Orbital
Theorie
9 Solvatationsmodelle
10 Chemische Reaktionen
11 Berechnung von
Moleküleigenschaften
Klausur 18. Juli 2007 9-11
Uhr
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 11
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 – 12 Übungsblätter.
Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer 50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
Sprechstunde: nach Vereinbarung
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 12
Übungsgruppen - Termine
Es wird bei Bedarf 2 Übungsgruppen geben
Die Übungsgruppenleiter sind
- Michael Hutter
- Denitsa Alamanova
wann haben Sie Zeit?
Gruppe 1: Wochentag / Uhrzeit
Gruppe 2: Wochentag / Uhrzeit
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 13
Literatur - QuantenchemieKopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
“Klassiker” für Quantenchemie:
Quantum Chemistry
Ira Levine, Prentice Hall, €77
Modern Quantum Chemistry
A. Szabo & N. Ostlund, Dover, €15
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 14
Literatur – Molekülmechanik/Simulationen
Molecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(2 Exemplare in Info-Bibliothek)
Molecular Modelling. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
(1 in Info-Bibliothek)
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
Molecular Modelling für Anwender
Roland Kunz, Teubner, € 23
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 15
Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt:
o Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o Schrödinger-Gleichung
o Aufbau der Atome (15)
o Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16)
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 16
Energiebegriff
System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.
Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.
Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer
Umgebung.
Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw.
thermischen Kontakt.
Energie: Fähigkeit, Arbeit zu leisten.
Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine
Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.
Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab.
Welche Energieformen kennen Sie?
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 17
Der Erste Hauptsatz
„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“
Es funktioniert ähnlich wie eine Bank.
Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen
auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit immer die
gleiche, unabhängig von der angewandten Methode.
Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und
Endzustand ab.
wad = UE – UA
U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 18
Newton‘sche Gesetze
2. Gesetz Die Beschleunigung ist dem Verhältnis von Kraft und Masse
proportional: F = m ∙ a
3. Gesetz: Actio = Reactio
Fg = m ∙ g
„There is no gravity, earth sucks“
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 19
Das mikrokanonische Ensemble
potentielle Energie:
gegeben Gesamtenergie E0 kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie
U(r)
rr0
2
02
1rrDU
Gegeben ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.
In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die
Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble
Bsp. harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen
Potential
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 20
Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch.
Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant.
Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise:
Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen
Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen.
Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen
Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das
Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem.
Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad
unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen AV, Anzahl
an Molekülen AN und einer Gesamtenergie E.
Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist
die Energie Ei der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung
aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E1 ,E2, ...
betrachten. aj seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände.
Das kanonische Ensemble
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 21
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen Konformationssampling des Moleküls
(elektronisch) angeregte Zustände
Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte)
Was muß man dazu wissen:
- Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls?
- Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)?
- Dynamik von Konformationsübergängen?
- Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls
sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie).
Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit
hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr
problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 22
Appetizer: das grün fluoreszierende Protein
Die Alge Aequorea victoria enthält ein Protein, das
sogenannte grün fluoreszierende Protein, das für ihre
grüne Fluoreszenz verantwortlich ist.
Dieses Protein absorbiert das von einem anderen Protein,
XYZ emittierte blaue Licht, und emittiert grünes Licht.
Dreidimensionale Struktur von GFP.
Für die Fluoreszenz verantwortlich ist das kleine
aromatische Ringsystem in seiner Mitte.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 23
Energielevels eines AtomsHöchstes unbesetztes Molekülorbital Niedrigstes unbesetztes Molekülorbital
Helms, Winstead, Langhoff, J. Mol. Struct. (THEOCHEM) 506, 179 (2000)
Bei Lichtanregung (Absorption eines Photons)
wird ein Elektron aus dem HOMO in das
LUMO angeregt (vereinfachte Darstellung,
HOMO LUMO Übergang macht 90% der
Anregung aus).
Später wird ein Photon emittiert. Seine
Wellenlänge (Energie) entspricht der Energie-
differenz von angeregtem Zustand und
Grundzustand.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 24
taken from Brejc et al. PNAS 94, 2306 (1997)
GFP: Equilibrium A I B
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 25
11
Simulation of proton shuttle in GFP
Simulation with
ARGOS + QHOP-
MD, AMBER95
force field.
GFP in small water
box (ca. 16.000
atoms) – equili-
brated coordinates
from Helms et al.
(1999).
Lill, Helms PNAS 99, 2778 (2002)
Time scale of forward proton shuttle A* I* ca. 10 ps (Chattoraj, Boxer 1996).
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 26
Was muß ich für solche Rechnungen wissen?
In welchen Molekülorbitalen sitzen die Elektronen?
Elektronenstrukturrechnungen
Bestimme Wellenfunktion der gesamten Elektronenverteilung.
Stelle Wellenfunktion als Linearkombination von Molekülorbitalen bzw.
Von Atomorbitalen dar.
Bestimme durch Optimierungsverfahren die Koeffizienten der Atomorbitale so,
daß die Gesamtenergie minimal wird.
Einzig benötigt: Kräfte zwischen Elektronen und zwischen Elektronen und
Atomkernen.
→ Schrödinger Gleichung und Näherungsverfahren ab Vorlesung 6
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 27
Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“ http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry!
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 28
Molekül-Mechanik (I)
• Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systeme
werden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt.
Protein: etwa 1000 bis 100.000 Atome
Membranausschnitt: >100.000 Atome
→ entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer Aufwand
Deshalb nur “einfache” physikalische Beschreibung möglich
• Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne betrachtet
• Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 29
Molekül-Mechanik (II)• Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der
Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen.
• Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen!
• Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechnenbaren
Grössen.
)(0)(6
)(
12
)(
)(
2)(0
)()(
)(
2)(0
)(
)(
2)(0
)(
4
1
cos(12
22
ijpairs ij
ji
ijpairs ij
ij
ij
ij
ijkltorsions
ijklijklijkl
ijkangles
ijkij
ijk
ijbonds
ijij
ij
ESvdWtorsbendstretch
r
r
B
r
A
nk
krr
k
EEEEEE
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 30
Zusammenfassung Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie Molekülmechanik
Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen
Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 31
Darstellung chemischer Strukturen(I)
Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert
Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder
H C
H
H
H
HC C
H
HH
... .
..
..
..
... . . .. .
..C
H
H
H
H
HH
C C
H H
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 32
Darstellung chemischer Strukturen (II)
H N
H
H
..
... . .. H N
H
H
N
H
H
H
Hypervalente Atome kontra Oktettregel
Freie Elektronenpaare die nicht an einer Bindung beteiligt sind(lone pairs) werden der Übersichtlichkeit wegen oft nicht gezeigt
H N
H
HH N
+H
H
H H N+
O
O
O S
O
O
O O P
O
O
O
H C
O
O
+ H+
Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung !→ mesomere Grenzstrukturen
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 33
Darstellung chemicher Strukturen (III)
Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen → die Ecken des Molekülgraphs
Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden.
C C C C
H
H
H
H
H
H
H
H C
CC
C
CC
H
H
HH
H
H
C
CCC
C
C
H
H
H
H
HH
HH
H
H
H
H
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 34
Darstellung chemischer Strukturen (IV)
H
C
CH3
F
Cl
Stereochemie
Keile markieren Bindungen zu Atomen die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche die nach hinten zeigen
H
C
CH3
F
Cl
H
C
CH3Cl
F
Vier verschiende Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 35
Zum Anfassen
Molekülbaukästen
Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 36
Darstellung chemischer Strukturen (V)
N
CH3
N
H
OH
OH
H
Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur
Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ?
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 37
Chemische Strukturen und andere Objekte:
Isis Draw www.mdli.com
Nützliche Software (I)
Proteinstrukturen:
WebLab ViewerLite www.msi.com
1. Vorlesung SS07 Computational Chemistry 38
Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD undQM-Programme
vmd http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
Nützliche Software (II)
Visualisierung und Kraftfeld
Ball
http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL
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