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Kardiorenales Syndrom -Praktische Konsequenzen für die

Therapieoder

Was tun, wenn die Diuretikatherapie versagt?

N. Braun, Schwerin

Mit abnehmender GFR steigt das Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte

Färbom, Hypertension 2008 (52)115-122

Mechanismen des kardio-renalen Syndroms

Herz

ZNSAdrenerges

System

NiereRPF

UrinGefäßsystem

RAAS

☺☺☺☺

gesund

Mechanismen des kardio-renalen Syndroms

Herz

ZNSAdrenerges

System

NiereRPF

UrinGefäßsystem

RAAS

����

krank

ADHß↑

Probleme der Pharmakotherapie des kardiorenalen Syndroms

1. Volumenüberlastung

2. Diuretikaresistenz

3. Hyponatriämie

4. Hämodynamisches, prärenales ANV

AcuteDecompensatedHeart FailureRegistryKeine Gewichtsreduktion unter iv Diuretika

Francis, Cleveland Clin Med J 2006 (73) S8-13

Therapieoptionen

NaCl KotransporterThiazide

IntravasalraumExtrakorporale UF, PD

NephronNatriuretisches Peptid

Sammelrohr V2RADH-R Antagonist

Glomerulus, prox. Tubulus, Sammelrohr

Adenosin A1 R Antagonist

Dist. TubulusAldosteron R Antagonist

NaK2Cl-KotransporterSchleifendiuretika

Diuretika

Chronische Niereninsuffizienz

• Normal: Rückresorption von 99% des filtrierten Na– Mechanismus: Elektrochemischer Gradient durch Na/K

ATPase

• GFR ↓:⇒ filtriertes Na und H2O ↓Proximaler Tubulus: Na-Rückresorption ↓Henlesche Schleife: Na ↑Distaler Tubulus, CD: Na-Rückresorption ↑↑

3%

Chronische Niereninsuffienz

Gesund Niereninsuffizienz

3%

Ansatzorte der Diuretika

SD25%

Thiazide5-10%

K-Sparer5%

CAHemmer

Niereninsuffizienz

Wirkmechanismen der Diuretika

Risler 1996

Na/K Bilanz unter HCT

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

mm

ol/d

1-3 W 4-6 W 7-9 W 10-12 W

NaK

Marode 1983

Furosemid und Na-Exkretion bei Gesunden, Herz- u. Niereninsuffizienz

Brater 1984, modifiziert

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

2 4 5 10 15 20 40 80 400 800 1200

Furosemiddosis [mg]

FF

Na

Gesund

Herzinsuffizienz

Niereninsuffizienz

Na-Exkretion bei Niereninsuffizienz:Bolus versus kontinuierliche Gabe von Bumetanid

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

Zeit[h]

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

mm

ol/m

in

IV Kont.

IV Bolus

Rudy 1991

Sequentielle Nephronblockadebei diuretischer Vorbehandlung

0

2

4

6

8

10

12FFNa [%]

Fu Fu+HCT

PlazeboF-BehHCT-BehF+S-Beh

Loon, Kidney Int 1989

Vorbehandlung

Dosierung von Schleifendiuretikabei Niereninsuffizienz

-/50-/3-/120NS, nl GFR

100/10010/10250/500< 20

50/503/3120/24020-50

IV/POIV/POIV/PO[ml/min]

TorasemidBumetanidFurosemidGFR

Swan 1993, modifiziert

Diuretikaresistenz bei Niereninsuffizienz

Kombiniere SD mit ThiazidH2O u. NaCl↑ distalen TubulusSD-Resistenz

Bumetanid, TorasemidRenale Furosemid-Cl↓Verminderte renale Cl

Urämie u. Hyperurikämie

Korrigieren, Alkalisierung

Kein Probenecid, NSAID, ß-Laktam, Sulfonid, MTx, Cimetidin

Konkurrenz mit HS und OA-

Azidose

Komedikation

Tubuläre D.-Sekretion ↓

Wechsel auf SDSchwach wirkendes DNaCl Reabsorption↓

RR ↑Blutfluss ↓Diuretika kommt nicht zur Niere

LösungUrsacheProblem

Wilcox 2001

Humanalbumin verstärkt Furosemidwirkung

Fliser, Kidney Int. 1999 (55) 629-634

HA verlängert t1/2 von Furosemid

Pichette, Drug Metab Disp 1999 (27) 81-85

Kontrolle

Warfarin, HA+FU

Nephrektomie, HA+FU

Aldosteroneffekte

• Klassisch

• Renale Sammelrohre

• Kolon, distalerAbschnitt

• Schweißdrüsen

• Nicht-klassisch

• Blutgefäß

• Herz

• Gehirn

Niedriger oxidativer Stress

Aldosteron

Ang IINaCl-AufnahmeO2

ScherkräfteInsulin, GHSteroide

NAD(P)HOxidase

eNOSNO

ONOO-

O2-

H2O2

Vasodilatation

Skøtt, EDTA/ERA 2007

Hoher oxidativer Stress

Aldosteron

Ang IINaCl-AufnahmeO2

ScherkräfteInsulin, GHSteroide

NAD(P)HOxidase

eNOSNO

ONOO-

O2-

H2O2

Vasokonstriktion

•OHFe

Skøtt, EDTA/ERA 2007

Aldosteron

Gesund

= Niedriger oxidativerStress

Aldosteron hemmt Vasokonstriktion

Krank (Herzinsuffizienz, Diabetes, Hochdruck)

= Hoher oxidativer Stress

Aldosteron verstärkt Vasokonstriktion

⇒ Aldosteron-antagonistensind sinnvoll

Domanski, J Am Coll Cardiol 2003 (42) 705–

Diuretika reduzieren GFR und Urinvolumen

Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353

Adenosin-Antagonisten

Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353

BG9719 (CVT-124), an A1 Adenosine Receptor Antagonist,

Protects Against the Decline in Renal Function ObservedWith Diuretic Therapy

Gottlieb, Circulation 2002 (105) 1348–1353

Effect of the Adenosine A1 Receptor Antagonist, KW-3902, on Diuresis and Renal Function in Patients with

Acute Decompensated Heart Failure

h

Givertz, Circulation.2006 (114) II_440

RAAS-Antagonisten

Rückkopplung

• GlomeruläreVasokonstriktion

• Entzündung• Fibrose

Niere

• Hypertrophie• Fibrose• Vasokonstriktion

Herz

• Vasokonstriktion

Hirn

• Hyperplasie/Hypertrophie• Entzündung• Oxidation• Fibrose

Gefäße

AT1-Rezeptor

ACE

ReninAng-I

Angiotensinogen

Ang-II

ACEI

Nicht-ACE-WegePlasma-

renin-aktivität

ARB

Renin reduziert GFR bei Herzinsuffizienz MAD < 70 mmHg

Packer, Circulation 1986 (74) 766-774

PRA als prädiktiver FaktorV-HeFT II:

• die Inzidenz von Mortalität bei HI Patientenwar signifikant erhöht in der Gruppe von Patienten mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen miteinem normalen Ausgangs-wert ( ≤ 16 ng/mL/h).

• Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerteblieb sie dennoch über der in der Gruppemit normalem PRA (Abb.).

Francis GS, Circulation 1993 (87) VI40–8

ALiskirenObservation of HeartFailureTreatment

12 Wochen Doppelblindtherapie2 Wochen Vorlaufphase

PlaceboPlacebo

Rasilez 150 mg

Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt

+

n = 280 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >150 pg/mlStratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion

GER: 55 Patienten an 28 Zentren

Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit Zusätzlich: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, u.a.

Signifikante Reduktion der PRA

−5

−4

−3

−2

−1

0

Ver

ände

rung

gege

nübe

rB

asel

ine

(ng/

mL/

h)

Rasilez 150 mg

−8

−6

n=137

−0.97

−7

n=145

−5.71

PBO

p<0.0001 vs. Placebo

Signifikante Reduktion von BNP im Rasilez-Arm

−70

−60

−50

−40

−30

−20

−10

0

Ver

ände

rung

gege

nübe

rB

asel

ine

(pg/

mL)

−90

−80

n=137

−12.2

−61

n=148

Rasilez 150 mg

PBO

p=0.016 vs. PlaceboMcMurray, Circ Heart Fail. 2008 (1) 17-24

Signifikante Reduktionder NT-pro BNP Spiegel

0

250

500

750

1000

1250

1500

Ver

ände

rung

gege

nübe

rB

asel

ine

(pg/

mL)

−500

−250

n=127

761.7

n=137

−243.6

p=0.0106 vs. Placebo

Rasilez 150 mg

PBO

Plasma-Aldosteron

−50

−40

−30

−20

−10

0

Ver

ände

rung

gege

nübe

rB

asel

ine

(pm

ol/L

)

−80

−60

n=134

−30.9

n=145

−48.6

−70

Rasilez 150 mg

PBO

p=NS

Signifikante Reduktion derAldosteronausscheidung

−10

−8

−6

−4

−2

0

Ver

ände

rung

gegn

über

Bas

elin

e (n

mol

/Tag

)

−14

−12

n=128

−7.0

n=141

−9.2

p=0.015 vs. Placebo

Rasilez 150 mg

PBO

Vasopressin-Antagonisten

V1R Aktivierung

Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421

Stimulation von V2R erhöht Aquaporin Aq2 Kanäle

Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421

V2R-Antagonisten

Finlay, Circulation 2008 (118) 410-421

Na-Verlauf unter Tolvaptan

FDA Report 06/2008

0 10 Tage stat. 7 Wochen ambulant

Placebo, n = 80

Tolvaptan 90 mg, n = 77

Tolvaptan 60 mg, n = 74

Tolvaptan 30 mg, n = 78

Random

isierung

Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971

Tolvaptan erhöht Urinvolumenohne Kreatinin-Anstieg

Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971

Tolvaptan reduziert Gewichte

Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971

Tolvaptan verbessert Klinik der HI

Gheorghiade, JAMA 2004 (291) 1963-1971

Konstam, JAMA. 2007 (297) 1319-1331

FDA Report 06/2008

Extrakorporale Ultrafiltration

• Randomisierte Studie mit jeweils 100 Pat.

• Ultrafiltration vs iv Diuretika

• UF: Polysulfon 0,14 m2, UF bis 500 ml/h, QB 10 – 40 ml/min

• Endpunkte: 48h Gewicht, Dyspnoe

Constanzo, JACC 2007

Constanzo, JACC 2007

Körpergewicht

Dyspnoe

Constanzo, JACC 2007

Kreatinin

Constanzo, JACC 2007

Rehospitalisation

Constanzo, JACC 2007

Resumé

1. Blockade des RAAS-System– Renin-Antagonist erwägen

2. Kombination von Diuretika– Aldosteronantagonisten

3. Kombination Humanalbumin + Furosemid

4. Extrakorporale Ultrafiltration