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L. Wildt
Klinik für Gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Medizinische Universität Innsbruck Innsbruck Österreich
Corpus luteum Insuffizienz und Luteal Support
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
1. Physiologie der Lutealphase, Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz
2. Luteal Support im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion
3. Luteal Support in der Frühgravidität
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
Die normale Funktion des Corpus luteum ist abhängig von
einer normalen Follikelreifungund von einer normalen LH-
Sekretion
KKriterien für das Vorliegen einer Lutealinsuffizienz
1 1. Abstand zwischen der Ovulation (1 Tag nach Beginn des LH - Peaks = Tag 0) und dem Beginn der nächsten Menstruationsblutung < 12 Tage.
2 2. Mittelwert von Progesteron in drei Serumproben zwischen Tag 4 und Tag 12 nach Ovulation < 10 ng/ml.
3 3. Mehr als 4 Tage zwischen Nadir der BTK undhyperthermem Plateau
1. Prämenstruelle Schmierblutungen
2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag
3. Hormonanalytik
Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Diagnostik der Lutealinsuffizienz I
Diagnostik der Lutealinsuffizienz II
1. Mittelwert von P < 10 ng/ml (Bestimmung 6. 8, 10 Tage nach LH- Peak)
2. P < 10 ng/ml an Tag 21 – 23 des Zyklus
3. Lutealer E2- Peak < 150 pg/ml
0,0
5,0
10,0
15,0
20,0
25,0
30,0
5 7 9 11 13 15 17 19
Diagnostik der Lutealinsuffizienz III
Korrelation AUC und P Tag 20-23
0,05,0
10,015,020,025,030,0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
AUC P
P[ng
/ml]
Fazit: Die einmalige Bestimmung Progesteron zwischen Tag 20-23 des Zyklus ist ein maß für die Sekretionsleistung des CL
1. Prämenstruelle Schmierblutungen
2. Basaltemperatur: Treppenförmiger Anstieg, hypertherme Pase < 12 Tage, Anstieg vor dem 12. oder nach dem 17 Zyklustag
3. Hormonanalytik4. Endometriumsbiopsie
Diagnostik der Lutealinsuffizienz
Ist die Substitution mit Progesteron bei der Behandlung einer Lutealinsuffizienz ohne weitereAbklärung sinnvoll ?
Nein !!!
Lutealinsuffizienz
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Behandlungsmonate
0
20
40
60
80
100
Schw
ange
rsch
afts
rate
(%) Keine Therapie
Stimulation mit Gonadotropinen
Reduktion der Schwangerschaftsratedurch nicht indizierte Sterilitätsbehandlung
Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000
Hyperandro-
genemia
Hypothalamic
Hyperprolactinemia
Primary
45 %
34 %
12 %
9 %
HyperprolaktinämischHypothalamisch
Differentialdiagnose der Ovarialinsuffizienz
FSH LH
LH/FSH-Ratio
Prolaktin
Testosteron
DHEAS
erhöht Nicht erhöht
erhöhterhöht
Primär
Schilddrüse SHBGInsulin Glucose
Hyperandrogenämisch
Differentialdiagnose Ovarialinsuffizienz SHBGSchilddrüse Insulin Glucose
Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und
Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,
Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)
4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil
5. Bei Verdacht: Molekulargenetik,MRT, .. 6. Diagnostischer Zyklus (Sono, LH, E2 P Tag
10 – 14, Tag 21-23
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
Normalwerte:
LH < 10 mIU/mlFSH > 15 mIU/mlProlaktin < 25 ng/mlTestosteron < 0.4 ng/ml SHBG > 2.5 µg DHT/dlFAI < 4.5DHEAS < 2800 ng/mlInsulin (nüchtern) < 14 µIU/ml
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz
2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion
3. Therapie in der Frühgravidität
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
Die Cochrane Library
Die „Cochrane Collaboration“ ist eine internationale, gemeinnützige Vereinigung, die es sich zur Aufgabe gemacht hat, klinische Entscheidungsfindungen zu
erleichtern, indem über wesentliche Fragestellungen systematische Übersichtsarbeiten („Metaanalysen“) angefertigt werden, die alle publizierten prospektiv-randomisierte Daten evaluieren und die regelmäßige
„updates“ erfahren.
http://www.cochrane.de
Clomiphencitrat als „first-line“ Therapie deridiopathischen Sterilität in der Praxis ?
Hughes et al. (2002)Cochrane review
Die Schwangerschaftsraten unter Clomiphencitrat sind signifikantbesser als unter Placebo (OR 2.5; 1.35 - 4.62)
6 adäquateRCTs 1 a
Clomiphen kann als „first-line-Therapie“ auch beiidiopathischer Sterilität empfohlen werden.
Sind die parenteralen Gonadotropine demClomiphen überlegen ?
Athaullah et al. (2002), Cochrane reviewCochrane Library, Issue 3. Oxford: Update Software
5 adäquate prospektiv-randomisierte Studien
Die Gonadotropine waren derStimulation mit Clomiphen nur dann
überlegen, wenn gleichzeitig mit hCG ausgelöst wurde.
(OR 0.41, 95% CI 0.17-0.80)2 a
Lutealphasenunterstützung
Progesteron oral /vaginal/ im17-Hydroxyprogesteroncaproat imDydrogesteron (Duphaston) Östradiol- Valerat hCG in der Lutealphase GnRH-Analog in der Lutealphase
Achten Sie auf eine adäquate Lutealphase
Metaanalyse aus 59 RCTs :•i.m.Progesteron(OR 2.34, 95% CI 1.32- 4.29)•vaginales Progesteronkein Einfluß auf die SS- RateImplantationsrate verbessert•Östradiol zusätzlichkein Einfluß auf die SS- RateImplantationsrate verbessert
Pritts and AtwoodHumReprod 2002; 17: 2287- 99
Progesteron Supplementation in der Frühschwangerschaft nach IVF / I CSI scheint keinen Einfluß auf die Abortrate zu haben8.5 % vs. 10.0 % Frühaborte Andersen et al. (2002)
Hum Reprod 17: 357- 61
hCG scheint die Implantation zu verbessern !
Tesarik et al. 2003Reprod Biomed Online 7: 59-64
Oozyten-donation
Art. Zyklus +5000 IU hCG
Art. Zyklus +Plazebo
Oocyten derselbenDonorin randomisiert
verteilt
Die Verabreichung von hCG scheint u.a.durchdirekte Effekte am Endometrium zu besseren
Implantationsraten zu führen
30,6 %
20,7 %
Implantations-Rate / Embryo
Denken Sie wieder vermehrt an hCG !
Metaanalyse aus 59 RCTs
Signifikant erhöhte SS- Raten(OR 2.38, 95% CI 1.32- 4.29)
Signifikant geringere Abortraten(OR 0.12, 95% CI 0.03- 0.50)
aber
20- fach erhöhtes OHSS- Risiko
Cochrane Database of SystematicReviews 1, 2005
Die Renaissance von hCG in der Lutealphasen-substitution
Sind die rekombinanten Gonadotropineden urinären Präparationen überlegen ?
Hochgereinigtes HMG schien in einer prospektiv-randomisierten Multicenterstudie (781 Frauen) dem rFSH equipotent zu sein.(SS-Rate 25% untern HP-HMG und 22% unter rFSH)
Fertil Steril 2002; 78: 520-8
1 b
Es gibt einen kleinen aber statistisch signifikanten Benefitder rekombinanten Gonadotropine gegenüber den urinären
Präparationen. Allerdings ist der Effekt so klein, daß ausKostengründen durchaus eine Stimulation mit urinären
Präparaten erwogen werden kann.
Welche Lutealsubstitution ist die Beste indown-regulierten IVF / ET Zyklen ?
Iatrogener Lutalphasendefekt in down-regulierten Zyklen
GnRH-Analoga Metaanalyse aus 30 RCTs :
•hCG vs. keine Substitution(OR 2.72, 95% CI 1.56-4.90)
•i.m. Progesteron vs. keine Substitution(OR 2.38, 95% CI 1.36-4.27)
•vaginales Progesteronkein Einfluß auf die SS-RateImplantationsrate verbessert
•Östradiol zusätzlichkein Einfluß auf die SS-RateImplantationsrate verbessert(OR 1.49, 95% CI 1.02-2.19)
Welche Lutealsubstitution ist die Beste indown-regulierten IVF / ET Zyklen ?
Sowohl die Substitution mit hCG als auch die Gabe vonProgesteron verbessern die Fertilitätsraten signifikant.
Dabei scheint die intramuskuläre Gabe von Progesteronder vaginalen Applikation überlegen zu sein.
Die zusätzliche Gabe von Östradiol führte zu einer Verbesserung der Implantations- nicht aber der SS-Raten.
Pritts and AtwoodHum Reprod 2002; 17: 2287-99
1 a
Lutealphasensupport mit GnRH-A(Tesarik et al. Hum Rep Sept 2006)
Lutealphasensupport
Prospektive, randomisierte Placebokontrollierte Studie
Alle Patientinnen erhielten Progesteron und E2-Valerat
Und 0.1 mg Triptorelin imOder Placebo
1. Diagnostik und Therapie der Lutealinsuffizienz
2. Therapie im Spontanzyklus und bei assistierter Reproduktion
3. Therapie in der Frühgravidität
Hormonell-Aktuell Zypern 2008
Endokrinologie 1. Trimenon:
Implantation
Embryonales Signal
Corpus luteum Rescue
Luteoplacentarer ShiftÜbernahme der Hormonproduktion durch die
Placenta ab der 8. SSW
Lutealphasenunterstützung
Progesteron oral /vaginal/ imPräparate und Dosis: Utrogestan 3 x 200 mg/Tag
Proluton Depot 3 x 500 mg/WocheDuphaston 2 x 10 mg/Tag Progesteron in Öl 2-5 x 50 mg/Woche
Probleme: Müdigkeit (bei oraler Gabe)Arztbesuch Zyklusverschiebung
Ausgetragene Schw angerschaften und Präeklampsie bei habituellem Abort
0
20
40
60
80
100
Kontrolle Prednisolon Prednisolon +Proluton
Behandlung
%
N=80 N=40 N=60
Wildt et al. 1999
Lutealinsuffizienz - Zusammenfassung
• Die CLI stellt ein häufiges Symptom der Ovarialinsuffizienz dar
• Ihre Therapie erfolgt durch Behandlung der Ursache, nicht durch Substitution
• Bei assistierter Reproduktion scheint nicht selten eine relative CLI vorzuliegen
• Ihre Therapie erfolgt mit P oder hCG• Die P- Substitution in der Schwangerschaft
erwartet eine Renaissance
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