lipidlösungen zur therapie der...

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

LipidRescueTM

� Zusammenfassung:

� Komplikationen bei Anwendung von Lokalanaesthetika sind

selten aber

potenziell lebensbedrohlich

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Zusammenfassung:

� Langwirksame LA

+

� lipophile LA

sind in der Lagelang andauernde Kreislaufstillstände zu verursachen

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Zusammenfassung:

� Prodromi können sein:

� Verwirrtheit

� Schwindel

� Krampfanfälle

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Zusammenfassung:

� Aber:

� Mit Lipidlösungen konnten beim Menschenstabile Kreislaufverhältnissse wiederhergestellt werden

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Zusammenfassung:

� Maßnahmen:

� Lokalanaesthetika-Zufuhr beenden

� Hypoxie und Acidose behandeln

� Krampfanfall medikamentös beenden

� Reanimation bei Kreislaufstillstand

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Zusammenfassung:

� Danach:

� Lipidgabe indiziert

� Empfehlung:

� Bevorratung von Intralipid

in allen Räumlichkeiten

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Vorwort:

� Das ideale LA gibt es noch nicht

� Hauptgruende von Komplikationen sind:

� Lipophilie

� Lange Wirkdauer

� Membrankanalblockade im kardialen

Reizleitungssystem

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

� Ziel ist:

� das Erkennen des Risikoseines drohenden Intoxikationszwischenfalls

und

� das ergreifen geeigneter Maßnahmen

unter kritischer Würdigung desEisatzes von Lipidlösungen

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Übersicht• Lokalanaesthetika

• Historisches

• Metabolismus

• Inzidenz v. Komplikationen

• bei LA-Verfahren

• Toxizität

• Schwellendosis

• Klinische Symptome der

• systemischen Toxizität

• Lipidemulsionen zur Therapievon

Lokalanästhetikaintoxikationen

• LipidRescueTM

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Historisches

� 1884 Koller , Wien :Anwendung am Auge

� 1905 Synthese Procainerstes synthetisches Aminoester-LA

� 1943 Synthese Lidocainerstes Aminoamidgruppen-LA

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Metabolismus• Abhängig von Kettenstruktur des LA

• Aminoester-Abbau: unspez. Esterasen

• Aminoamide-Abbau: hepatisch

• Leberstörung führt u.U. zu hohen LA-Plasmaspiegeln

• Lipophilie, Wirkdauer u. Plasmaproteinbindung

korrelieren positiv mit der Toxizität des LA

• Ropivacain und Bupivacain

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Inzidenz von Komplikationen durchLokalanästhetische Verfahen

� Schwerwiegende Komplikationen sind selten

� 0,09% Gesamthäufigkeit

� Höchstes Risiko bei peripheren Blockaden

� 0,075-0,2%

� Ursache sind mutmaßlich höhere Mengen

� u. größere Nähe großer Blutgefäße

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanaesthetikaintoxikation

Eigenschaften häufig verwendeter Lokalanästhetika Tabelle 1

Lokalanästhetikum Lipidlöslichkeit Proteinbindung relative Wirkungseintritt Wirkdauer% Potenz (min)

Procain <1 5 1 langam 45-60

Tetracain 80 75-85 16 langsam 60-180

Lidocain 3bis4 65 1bis2 schnell 60-120

Mepivacain 1 75 1bis2 schnell 90-180

Prilocain 0,8 55 1bis2 schnell 60-120

Bupivacain 28 95 4bis6 langsam 240-480

Ropivacain 6 94 4bis6 langsam 240-360

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Inzidenz von Komplikationen durchLokalanästhetische Verfahen

� Risiko transienter neurologische Schäden beiper. Nervenblockaden 2,8%

� Risiko irreversibler Nervenschäden0,019%

� Infektionsereignisse bei Katheterverfahren sind häufiger als toxische Ereignisse

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Inzidenz von Komplikationen durchLokalanästhetische Verfahen

� Brown DL et al fanden eine Risiko fürcerebrale Toxizität bei Regionalverfahrender oberen Extremitätvon 0,12% – 0,79%

� Sicherstes Verfahren: axillärer Plexus

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Inzidenz von Komplikationen durchLokalanästhetische Verfahen

� Supraclaviculäre Verfahren hatten ein deutlich höheres Risiko

� Hierbei wurden Krampfanfälle nur mit Bupivacain beobachtet

� Ursache hierfür wiederum die Nähe großerGefäße: Punktionsrisiko u. Resorptionsrisiko

� Daher eher Ropivacain als Bupivacain, s.Folie15!

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Toxizität

� Ropivacain, Levobupivacain u. Bupivacain(Racemat) weisen alle ein chirales C-Atom auf.

� Levobupivacain u. Ropivacain bestehen ausschließlich aus dem (S-)-Enantiomer.

� Die (S-)-Enantiomere sind bei vergleichbarer Wirksamkeit weniger toxisch.

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Toxizität

• Am Herz wirkt das LAnegativ

chronotrop, dromotrop u. Inotrop

• Ursächlich hierfür: Die für die Reizleitung wichtigen NA-Kanäle werden auf ihrer intrazellulären Seite blockiert.

• Entstehung u. Fortleitung des Aktionspotentials werden erschwert

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Toxizität

� Die Affinitaet zum NA-Rezeptor ist je nach LA unterschiedlich: Bupivacain>Ropivacain

� Außerdem kommt es zur Blockade von K-Kanälen u. Ca-Kanälen

� Dies ist mutmaßlich die Ursache für:Rhythmusstörungen

(Verlängerung der QT-Zeit, AV-Block, Kammerflimmern, Asystolie)

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Toxizität

• Blockadedauer ist unterschiedlich lang.

• Bupivacain wirkt quoad Toxizität schnell.man sagt: fast in – slow outalso wirkt es auch relativ länger als andere LA

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Toxizität

• Die Resorption ist Funktion von Lipophilieu. Perfusion (Lokalisation)

• Die Lipophilie steigt mit der Substitutioionsgruppe am lipophilen Ende

• Butylgruppe(Bupivacain) lipophiler als Propylgruppe(Ropivacain)

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Toxizität

• Steigende Plasmaspiegel bedingen höheres toxisches Risiko für Herz u. Kreislauf.

• Zusätzlich greifen lipophile LA in den Energiestoffwechsel der Zellen (Herzmuskel) ein u. stören die Atmungskette damit die oxydative Phospholysierung.

• Von den angesprochenen Effekten unterscheidet man die indirekten Effekte:

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Toxizität

• Niedrige Plasmakonzentrationen von LAführt zur Inhibierung hemmender Neuronedes Hirnstamms und damit z.B.:zum hyperdynamen Kreislaufverhalten.

• Daneben seien andere NW nur erwähnt:myotoxische, neurotoxische u. hämatotoxische

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Schwellendosis

� große interindividuelle Streuung

� Unbedeutend sind Alter u. kardiale Komorbidität

� Naropin erzielt in Tierversuchen eindeutig die höheren kumulativ-toxischen Dosen

� u. höhere Überlebensrate nach konventioneller Reanimation

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Schwellendosis� Knudsen et al

Untersuchungen am Menschen (n=12)

� Applikation von LA bis zum Auftreten ersterZNS Symptome

� Bupivacain führt früher zu Symptomen als Ropivacain

� Ropivacain hat weniger Einfluß auf Kreislauf und EKG u. hält kürzer an

� Die arterillen Endkonzentrationen:Ropivacain 0,6mg/L---Bupivacain 0,3mg/L

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Schwellendosis� Die Maximaldosis einzelner LA ist intrapersonell begründet,

weil konkret abhängig von:

• Komorbidität

• Applikationsort

• interindividueller Schwellendosis

• Empfehlung: Vorgehen planen und dadurch systhemische Absorption vermeiden

mitunter kann Ultraschalleinsatz helfen, durch geringere Mengen und Vermeidung intravasaler Injektion

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Klinische Symptome der systemischen Toxizität

� Primär betroffen:ZNS gefolgt von Herz u. Kreislauf

� Übelkeit

� Müdigkeit

� Periorale Taubheit

� Unruhe

� Doppelbilder

� Schwindel

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Klinische Symptome de systemischen Toxizität

� Stadien der zentralnervösen ToxizitätStadium Klinische Symptomatik Neurophysiologische

Korrelate

I Prodromal-Stadium

Periorale TaubheitGeschmacksirritationen

Nur teilweise direkte ZNS-Effekte

II PraekonvulsivesStadium

Tremor TinnitusNystagmusSomnolenz

Blockade kortikaler inhibitorischer Neurone

III Konvulsives Stadium

Generalisierte tonisch-klonische Krampfanfälle

KrampfpotenzialeI. AmygdalaII.Hypocampus

IV ZNS-Depressions-Stadium

Koma ApnoeKreislaufkollaps

Blockade exzitatorischerZentren

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Klinische Symptome der systemischen Toxizität

� ANHALTENDE Symptome führen zu einem generalisierten Krampfanfall, Bewusstlosigkeit u. Koma

� Hierbei stellt die Reihenfolge der Symptome kein Dogma dar

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Klinische Symptome der systemischen ToxizitätZeitlicher Verlauf und kardiale Symptome

� Zeit bis zu Beginn der Symptome Sekunden bis 15 Minuten

� lipophile Substanzen können auch beschleunigt aufgenommen werden!

� negative Aspiration gewährleistet keine 100%ige Sicherheit

� Es sind Fälle beschrieben mit tonisch-klonischen Krämpfen nach einem

Intervall von 15 Sekunden

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Klinische Symptome der systemischen Toxizität

� MEIST:

erstZNS - Symptome

dannkardiale Symptome

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Klinische Symptome der systemischen Toxizitätz.B. anfänglich Hypertension mit Tachycardie wird begleitet im EKG: ExtrasystolenST-Streckenveränderngenventrikuläre Tachykardie.

� Dies könnte dann bei hohen Plasmaspiegeln von LAzu Asystolie mit Kreislaufstillstand führen.

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Klinische Symptome der systemischen Toxizität

� Kombinationsnarkosen können LA- Intoxikationen verschleiern (Krampfschwelle↑).

� Dadurch entfällt das ZNS-Symptom u.primär sichtbar wird das kardiale Symptom.

=>Kreislaufprobleme und EKG-Veränderungen

� Insbesondere Beachtung bei Anlage der LAin Allgemeinanästhesie, häufig auch bei Kindern!

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

• WEINBERG et al sorgten Ende der 90er Jahre dafür, dassdie Häufigkeit der tödlich verlaufenden Lokalanästhetikaintoxikationen abgenommen hat:

• Das Tiermodell zeigte bei Intoxikationen schnellere Erholungszeiten bei Anwesenheit von handelsüblichen zur parenteralen Ernährung bestimmten Lipiden

• Die benötigte Dosis für eine Asystolie bei Ratten konnte vervielfacht werden. Die letale Dosis konnte verdoppelt werden,wenn die Tiere mit Lipidlösungen reanimiert wurden.

• Der Einsatz von Lipiden bei LA-Intoxikationen wird in der Literaturinzwischen als LipidRescueTM bezeichnet.

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

LipidRescueTM

� Folgt der Intoxikation eine Hypoxie kommt es zellulär zur Acidose.

� Konsequenz: reduzierte Bindungsfähigkeit von Proteinenmit Erhöhung der Konzentration an freien LA und erleichterter Diffusion in gut durchblutete Organe.

� Zusätzlich entsteht möglicherweise eine Hyperkapnie:weitere Steigerung der zerebralen Durchblutung.

� Außerdem wirkt die intrazelluläre Azidose eine Überführung des LA in seine aktive Form.

� =>ES MUß ERFOLGREICH MIT O2 BEHANDELT WERDEN!!!

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LipidRescueTM

� Begründetem Verdacht auf eine Intoxikation sollte einstrukturierter Behandlungsallgorithmus folgen!

�Infobox I Schematisches Vorgehen bei Intoxikation mit Lokalanästhetika(LipoRescueTM)

1. Zufuhr von LA umgehend beenden2. Sauerstoffgabe, ggf. Intubation3. Therapie eines Krampfanfalls4. Kardipulmonale Reanimation bei Kreislaufstillstand5. Bei prolongiertem Verlauf: Einsatz von 20%iger Lipidemulsion• Lipidbolus: 1,5ml/kgKG/min ca. 100ml/min• Reanimation fortführen• Infusion: 0,1ml/kgKG/min über 30 min ca. 210ml ODER• Infusion: 0,5ml/kgKG/min über 10 min ca. 350ml• Reanimation bis stabile Kreislaufverhältnissse vorhanden sind!6. Überwachung auf der Intensivstation

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LipidRescueTm

� In Anlehnung an die AAGBI empfiehlt der Arbeitskreis Regionalanaesthesieder DGAI obenstehenden Ablauf.

� Ultima Ratio: Extrakorporale Zirkulation,um die Zeit bis zur Verstoffwechselungdes LA zu überbrücken.

� Ein Fallbericht beschreibt die Wiederkehr kardiotoxischer Symptome 40 min nach erfolgreicherReanimation mit 150 ml Lipidlösung.

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LipidRescueTm

� Propofol ist ungeeignet wegen niedriger Lipidkonzentration und hoher Hypnotikumkonzentration!

� Dennoch kann es zur Erhöhung der Krampfschwelle niedrig dosiert gegeben werden.

� Die Reanimation muß ausreichend lange durchgeführt werden!

� Harvey und Grant:

� “The poisoned patients cannot be considered dead, until they're lipemic and dead!“

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Vasopressoren� Die Kombination Adrenalin mit Lipid ist

umstritten.

� Im Rattenmodell war die Reanimation mitLipidemulsion erfolgreicher.

� Der RR-Anstieg war bei der Adrenalingruppeschneller, hat aber bei der Lipidgruppe länger angehalten. EKG-Veränderungen, metabolische Azidose und Lungenödem waren in der Lipidfraktion ebenfalls seltener.

� Hingegen haben sich Vasopressoren bei LA-Intoxikationen mit Asphyxie als vorteilhafter erwiesen.

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Vasopressoren

� Günstige Effekte konnten hingegen in der Kombination Lipid mit niedrig dosiertemAdrenalin gezeigt werden.

� Hohe Dosen Adrenalin führten zu schlechten Werten für B.E, pH-Wert und Bikarbonat.

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Fallberichte

� LipidRescueTM wurde bereits vielfach erfolgreich angewandt.

� Entgegen den Empfehlungen der DGAIwurden Lipide auch am wachen Patientenmit ZNS-Symptomen angewandt.

� Der Wirkungszeitrahmen wird von einigen Autoren mit 15 sek bis zu 2 min angegeben.

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Fallberichte� Nach Anlage eines PDK im Kreissaal wurden

Vigilanz und normale Kreislaufverhältnissein Sekunden wieder hergestellt. Negative Auswirkungen auf das durch Notsectio entbundene Kind habe es nicht gegeben.

� Manchmal wurden Blutproben während des Zwischenfalls entnommen u. die LA-Konzentration bestimmt.

� Es zeigte sich, dass die Kombination von 2 LA in der Lage war, die toxische Schwellendosis beider deutlich zu reduzieren.

� Die interindividuelle Konzentrationspanne der Schwellendosis istabhängig von der Syntheserate körpereigener Plasmaesterasen und Eiweißen in der Leber, der Kombination der LA und der Komorbidität des Patienten.

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Fallberichte� Klinisch wurde LipidRescueTM bei kurz, mittel u.

langwirksamen LA erfolgreich angewendet.

Wirkung von Lipiden

� Bisher ist das Wirkprinzip von Lipiden bezüglichder antitoxischen Eigenschaften bei LA nicht geklärt.

� Die lipid-sink Theorie beschreibt die Aufnahme lipophiler LA in eine Phase zirkulierendes Lipid.

� Rush-Theorie: Reparatur der Fettsäureoxidation

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Zusammensetzung der Lipidlösung� Bisherige Erfahrung am Menschen basieren

ausschließlich auf Intralipid20% Fresenius Kabi-also langkettigen Fettsäuren.

� In vitro-Erfahrungen haben gezeigt, dass kurz- und mittelkettige Lipilösungen eine 2-3fach geringere Bindungskapazität aufweisen.

� Absinken des pH und der Temperatur reduzieren die Affinität ebenfalls.

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Risiken und Nebenwirkungen:� Lipidlösungen sind für ihren Einsatz zur Behandlung von

LA-Intoxikationen nicht zugelassen. Die verabreichten Mengen sind ebenfalls eigentlich nicht erlaubt.

� Nebenwirkungen:Dyspnoe, Übelkeit, Kopfschmerz, Temperaturanstieg, Rückenschmerz,Lendenschmez, Hypertonie, Hypotonie,Thrombophlebitiden und jede Form von Fettembolien.

� Wegen des Gehaltes an Soja, ist ebenfalls an anphylaktische Reaktionenzu denken. Der Gehalt an Linolsäure kann durch vermehrten Umsatz imArachidonsäurezyklus bei ARDS- Patienten zu pulm. Vasokonstriktion führen.

� Im Rahmen der Reanimation gab es bislang keine hochdosierten Lipidgaben.

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

Ausblick:

� Trotz fehlender Daten bei Menschen ist die Akzeptanz bei Anästhesisten gut.

� 2006 gab es die ersten Empfehlugen bei LA-Intoxikationen Lipidlösung zu benutzen.

� Seit dieser Zeit mehren sich die Berichte überpositive Erfahrungen. Die Verfügbarkeitstieg in Londoner Krankenhäusern um 66%.

Lipidlösungen zur Therapie der Lokalanästhetikaintoxikation

� Ausblick

Die Therapieansätze mit Lipiden wurden von der DGAI in kurzer Zeit in Leitlinien umgesetzt.

� Weitere Anwendung mit anderen lipophilen