möglichkeiten/grenzen prädiktiver genetischer diagnostik ......2012/05/03  · titin mutationen...

Möglichkeiten/Grenzen prädiktiver genetischer Diagnostik ‐ Herzerkrankungen

Prof. Dr. H. Schunkert Medizinische Klinik II Universität zu Lübeck

• Multifaktorielle Erkrankungen

Koronare Herzerkrankung

“ k k• „Monogene“ Erkrankungen

HerzmuskelerkrankungenHerzmuskelerkrankungen

RhythmusstörungenRhythmusstörungen

Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?

Unsere Antwort:

female, 32 years, non-smoker

male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker

Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?

Unsere Antwort:

�Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?

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female, 32 years, non-smoker

male, 82 years, diabetic, hypertensive, smoker

Wer hat das höhere Risiko in den nächsten 10 J h i H i f kt l id ?Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden ?

Goldrausch der KHK Genomforschung 2011

Samani/Schunkert et al. NEJM (2007)McPherson et al. Science (2007)Helgadottir et al. Science (2007)Erdmann et al. Nature Genetics (2009)Tregouet et al. Nature Genetics (2009)Kathiresan et al. Nature Genetics (2009)Erdmann et al. EHJ (2010)Reilly et al. Lancet (2011)S G (2011)Schunkert et al. Nature Genetics (2011)C4D et al. Nature Genetics (2011)Zeller et al. (Circ Cardiovasc Genetics 2011)50K IBC consortium (PLoSGenetics 2011)

The currently most important CAD genechromosome 9p21.3

60605050

Rel. risk increase for myocardial infarctionRel. risk increase for myocardial infarction6050

Rel. risk increase for myocardial infarction

404030302020

403020101000

100 P<10-37

Chrom. 9 locusChrom. 9 locusChrom. 9 locus

Schunkert et al. Circulation 2008;117:1675‐84

Computing individual probabilityComputing individual probability

Two risk

variants

Computing individual probabilityComputing individual probability

Two normalvariants

Two risk

variants

Computing individual probabilityComputing individual probability

Two normalvariants

Two normalvariants

Two risk

variants

Computing individual probabilityComputing individual probability

. . . .. . . .

Relative Risiko verglichen mit wem?

1512.5

Rel. risk increase for myocardial infarction

10

7.5

552.5

0

-2.5-5

-7.5

-10

-12.5-15-15

Who has a higher risk to suffer from MI ithi 10 ti ?

Lifetime without Infarctionwithin 10 years time?

13%

24%

Pardigmenwechsel: 10‐Jahres Risiko versus Lebenszeitrisiko

Maria Hughes et al (in preparation)

„Ich fürchte, ich bin die nächste, die dran ist!“

Uropa mit fraglichem Herzinfarkt

Vater mit Herzinfarkt

Oma mit Herzinfarkt

Zwei Onkel mit HI und Bypass-OP

Bruder mit Herzinfarkt RatsuchendeBruder mit Herzinfarkt

Problem: Missing heritability

EffektstärkeS lt V i tSeltene Varianten

mitgroßer Effektstärke

Varianten mit geringer Frequenz undmittlerer EffektstärkeExome sequencing

MI‐SNPsExome arrays

RF‐SNPs

Allelfrequenz

From an unusual family toa new mechanism of myocardial infarction

Exome sequencingGUCY1A3Damaging mutations in: *GUCY1A3CCT7ETFDHGCLC

Damaging mutations in: *

CCT7

soluableguanyly cyclaseNO

CCT7

GTP cGMP

2 mutations : 100% affected2-point LOD score = 5.68!1 mutation : 60% affected

0 mutation : 20% affected

Jeanette Erdmann, Stephanie Tennstedt, Anja Medack, Frank Kaiser, Lübeck Ulrike Esslinger, Klaus Stark, Markus Fischer, Christian Hengstenberg, RegensburgTim Strom, Thomas Meitinger, München

• Multifaktorielle Erkrankungen

Koronare HerzerkrankungGene Umwelt

k k “

Gene Umwelt

• „Monogene Erkrankungen“

HerzmuskelerkrankungenHerzmuskelerkrankungen

RhythmusstörungenRhythmusstörungen

Gene Umwelt

Genetik der Kardiomyopathienasymptomatisch

Meder B und Katus HInternist 2012 ∙ 53:408–418

Large scale exome sequencing

Exome sequencingKardiomyopathie/Herzrhythmusstörung

Large scale exome sequencing

Exome sequencingDilatative Kardiomyopathie

312 DCMPatienten

246Kontrollen

Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.

Dilatative Kardiomyopathie

Titin Mutationen als Hauptursache der DCMasymptomatisch

p

TitinTitin

β‐Myosin

Aktin

Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P=9×10−14)

Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.

Dilatative Kardiomyopathie

Titin Mutationen als Hauptursache der DCMasymptomatisch

p

aber

Wenn man 10.000 Gesunde sequenziert – findet man q300 Titin Mutationen,              .obwohl 

von 10 000 Personen nur 5 eine DCM entwickelnvon 10.000 Personen nur 5 eine DCM entwickeln. 

Bei 27% von DCM Patienten fanden sich Titin Mutationen (bei Kontrollen 3%, P=9×10−14)

Herman DS et al. N Engl J Med 2012;366:619-628.

Genetik der Herzrhythmusstörungenasymptomatisch

Napolitano et al Circulation. 2012;125:2027‐2034

Sport und plötzlicher Herztod:p p

M 1998Maron 1998

1. jeder trägt viele Risikoallele2. multiple Gen/Gen // Umwelt InteraktionenPrinzipien:

3. komplexere Risikoprädiktion4. komplexere Beratungssituation