module 3.3 und 3.4 sommersemester 04 - haemonk/fuer_studenten/vorlesungsfolien/leukozyten.pdf ·...
Post on 02-Sep-2019
2 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Module 3.3 und 3.4 Sommersemester 04
Reaktive Veränderungen der LeukozytenLeukozytose, Leukopenie, Funktionsstörung
Chronische myeloische Leukämie
Hämatologie : Definition
• Normale Funktion der Blutbildung und der plasmatischen Gerinnung
• Pathologische Zustände, z.B. Leukozytose, Anämie, Blutungsneigung (häufig)
• Pathologische Zustände, z.B. Leukämie, Lymphom (selten)
Hämatopoese
• Hierarchisch strukturiert („Pools“)• Vorläuferzellen (Stammzellen) sind
morphologisch homogen, biologisch heterogen• Stammzellen differenzieren oder erneuern sich
selbst• Entscheidung stochastisch• Regulation über intrinsische und extrinsische
Faktoren
Zytokine
• Glykoproteine, im KM produziert von Endothel, Fibroblasten, Lymphozyten
• „colony-stimulators“ oder „poiesis“ oder „interleukine“
• Üben auto- , para -, endokrine Wirkungen über spezifische Rezeptoren auf Zielzellen aus
• Wirkung ist pleiotrop und synergistisch• Wirken auch auf neoplastische Counterparts
Klinische Anwendung
• Rekombinante Zytokine zur Behebung von Funktionsdefekten– Stammzellentnahme für Transplantation– Expansion und ex vivo Kultur von Stammzellen– Aktivierung der Erythropoese (renale Anämie)
• Blockade defekter Signalwege – Unterdrückung der abl-Tyrosinkinase bei CML– Unterdrückung des c-kit-Signalweges bei der AML
Erythropoietin
• Produktion: Niere• Zielort: KM – CFU-E (relativ reif)• Anwendung i.v. oder s.c.• 50-100 Einheiten , 3x/Woche• Innerhalb weniger Tage: Reti-Anstieg• Klinische Ergebnisse:
– Vermindert Anämie– Erhöht Lebensqualität– Einsatz bei renaler Anämie, Tumoranämie, HIV,
chronischer Entzündung (Cave: Spiegel messen!!!)
G-CSF
• Quelle: Monozyten, Makrophage, Fibroblasten, Stromazellen
• Wirkung: Stimulation und Differenzierung von Neutrophilen
• Dosis: 5-10 µg/kg KG, s.c., 1-2/Tag• Monitoring: Leukozytenzahlen
Klinik Hämatologischer Erkrankungen
• Schwäche, Müdigkeit und Blässe• Schmerzen• Müdigkeit, Pharyngitis, Fieber• Schleimhautulzera, Gingivitis, Adenopathie• Lymphadenopathie und Splenomegalie• Blutungen• Thrombose
Klinik Hämatologischer Erkrankungen
• Schwäche, Müdigkeit und Blässe– Neu aufgetretene Anämie (Blutverlust)– Blässe: Konjunktiven, Nagelfalz, Palmar
• Schmerzen– Knochenschmerzen (KM-Ausdehnung)– Wachstumsfaktoren– Sichelzellanämie (Infarzierungen)
• Müdigkeit, Pharyngitis, Fieber– Neutropenie (toxisch-reaktiv – idiopathisch)
Klinik Hämatologischer Erkrankungen
• Schleimhautulzera, Gingivitis, Adenopathie– Chronische Neutropenie– Parodontose / Zahnverlust
• Lymphadenopathie und Splenomegalie– Infektiöse Erkrankungen– Maligne Lymphome
• Blutungen– Thrombopenie, Koagulationsfaktormangel
• Thrombose– Venös/arteriell; Plasma, Gefässwände– „Virchow`sche Trias“
Abklärung Hämatologischer Erkrankungen
• Grosses Blutbild– WBC, PLT, Hk, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW,
• Blutausstrich– Panoptische Färbung
• Retikulozytenzählung– Supravitalfärbung (RNA-Reste)
• Knochenmarkuntersuchung– Zytologie, Histologie, Spezialfärbung, Immunologie
• (Nuklearmedizin)– KM-Scan
• (NMR)– KM-Morphologie
Knochenmarkpunktion• Aspiration des Knochenmarkblutes • Entnahme eines Histologie-Zylinders
– „Yamshidi“, „Burkhard“• Praktisches Vorgehen
– Lokale Betäubung in Seitenlage– Palpation der Spina iliaca posterior– Inzisioni– Punktion in Richtung Spina anterior– Lockerung des Zylinders– Entnahme– Blutstillung
Störungen der Leukozyten
• Leukozytose– > 10.000/µl– Absolutzahlen (Eos 400, Basos 150, Neutros)
• Leukopenie– < 1800/µl Neutropenie (<1000 Yemen, Afrika)
• Funktionsstörungen– Defekte der Adhärenz, Chemotaxis,
Degranulation, oxidativer „burst“
Störungen der Leukozyten: Symptome
• Leukozytose– I.d.R. symptomlos; Ausnahme: Stase (MPS)
• Leukopenie– Bis 500/µl i.d.R. problemlos (ausser zus.
Anderer Immundefekt)– Chron./<500: opportunistische Infektionen
(erhöhte Pathogenität von Kolonisatoren)• Leukozytenfunktionsstörung
Ursachen der Neutrophilie1. vermehrte Produktion
InfektionenEntzündungenVaskulitisPolyarteritis nodosaMalignomemyeloproliferative Erkrankungen (OMF, PV, CML)Medikamente (G-CSF, GM-CSF; Lithium)
2. UmverteilungKortikosteroideStress (körperlich)
3. verminderte MarginationKortikosteroideStress (körperlich)AdrenalinSichelzellenanämie; LAD (CD11b/18 Mangel)
N E U T R O P E N I E:Ätiologie:1. Produktionsdefekte
KnochenmarkaplasieKnochenmarkverdrängung (Fibrose, Malignom)Granulozytenhypoplasie
idiopathisch"Pure White Cell Aplasia" (anti-GM-CSF-Antikörper)medikamentösimmunologisch (T-Zell-vermittelt)
zyklische Neutropenie
ineffektive Granulozytopoiese
Vit B12-, Folat-Mangel
Infektionen (viral: HIV, EBV: andere: Tuberkulose)
hereditäre Granulozytopenien
chronische benigne Neutropenie
Unterernährung (Anorexia nervosa)
Felty-Syndrom (auch Abbau ⇑; RA, Splenomegalie, Neutropenie)
Fetale Neutropenie (maternale AB gegen FCgRIII)2. vermehrter Abbau
immmunologischKomplement-Aktivierung durch Cellophan-Membranen
3. UmverteilungHypersplenismusEndotoxine (hoher Umsatz)
Abklärung: Rezidivierende bakterielle Infekte
• Anamnese & Klinik– Medikamente, Familienanamnese, Infekte
• Keimsicherung (Kulturen)• Blutbild• Differenzialblutbild• Funktionsteste
Eosinophilie
• Allergie• Parasiten• Post-Infektiös• Psoriais, Pemphigus etc• Hypereosinophile Syndrome (HES) wenn >6
Monate und Gewebeinfiltration– Chron. Eosinophilie mit Husten, Fieber, Herzversagen– Ausschlussdiagnose– Prednison/ Hydroyurea/Interferon α
• Medikamentenallergie• Hodgkin. Leukämie
Funktionsstörungen der Monozyten/Makrophagen
• Rascher Umsatz• Als „Gewebszellen“ in fast allen Geweben
– Kuppfer, Alveolarm., Mikroglia, Sinusm., DC• Histiozytäre Syndrome
– Langerhans-Histiozytose (eosinophilesGranulom, Hand-Schüller-Christian, Abt-Letterer-Siwe): solitäre bis multifokale Gewebsinfiltrate
Einteilung hämatologischer Neoplasien
Multiples Myelom(MM)
Immunocytom(IC)
Myeloproliferative Syndrome(MPS)
(OMS, ET, MPS)Mantelzell-Lymphom
(MCL)
(nach WHO, persönliche Modifikation)
ALL
CLL
AML
CML
Diffus großzelliges NHL(DLCL)
Follikuläres NHL(FCL)
Burkitt Lymphom(BL)
M. Hodgkin(HD)
Myelodysplastische Syndrome(MDS)
(RAEBt, RAEB, RA)
Klinische Onkologie
• Hämatologische Tumoren („maligne Hämatologie“)– Abstammung von Zellen der Hämatopoese auf
verschiedenen Reifungsstufen– Myeloische und lymphatische Neoplasien– Befall von Knochenmark, peripherem Blut,
Lymphknoten
Klinische Onkologie
• Chronische myeloische Leukämie (CML)– Stammzellerkrankung mit Hyperproliferation der
myeloischen Reihe– Symptome: uncharakteristisch –
Leistungsschwäche, Splenomegalie, Blässe– Therapiestrategie
• Kurativ: allogene KMT• Palliativ: Hydroxyurea, Interferon• Neu - ? Kurativ: STI 571 (Novartis)
Chronische myeloische Leukämie
• Erkrankung der Stammzellen der Blutbildung
• Ungebremste Vermehrung reifer, funktionierender Blutzellen
• Führt zu Anstieg der weissenBlutkörperchen, Milz- und Lebervergrößerung
Das Philadelphia Chromosom: die t(9;22) Translokation
22
bcr
abl
Ph
bcr-abl
Fusionsprotein
Als genetischer “An”-Schalter
9 9+
Nachweis von FusionsgenenPrimer A
Gen A
Primer BGen B
Primer A
Primer B
Gen AB
Pat 1 Pat 2 Pat 3
PCR
Diagnose der chronischen myeloischen Leukämie mittels Polymerasekettenreaktion
M neg. Pat. pos neg. Pat. pos. M.
b3a2b2a2
A: Patient b2a2 positiv B: Patient b3a2 positiv
Fluorescent in situ Hybrisierung (FISH) bei chronischer Myeloischer Leukämie: Nachweis des Philadelphia Chromsoms
D. Haase, Abt. Häm/Onk, UKG
p210Bcr-Abl Fusions Protein Tyrosin Kinase
Extracellular space
Y177
BAP-1
GRB2
Cytoplasm
SH3 SH2 SH1
CBL SHC CRKL
Faderl S. N Engl J Med. 1999;341:169.
Perspektiven der Onkologie: Therapie der CML
• Heilung nur durch Übertragung gesunder Spenderstammzellen (sogenannte allogeneTransplantation)
• Unterdrückung der vermehrten Blutbildung durch Interferon, Zytostatika
Klinische Onkologie
• Chronische myeloische Leukämie (CML)– Neues Therapieprinzip: Funktionelle Inhibition der
molekularen Aberration – STI571 (4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-
methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]benzamide methanesulfonate; Glivec, Novartis, Basel, Switzerland) is a potent and selective inhibitor of the tyrosine kinase activity of BCR-ABL (Druker, NEJM, April 5, 2001)
top related