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Neue Arzneimittel 2011 eine kritische Bewertung
Ulrich Schwabe*
Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
*Interessenkonflikte: 2010 und 2011 Teilnahme an Advisory Boards von Bayer Schering, Bristol-Myers Squibb, USA, Dendreon, USA,
GlaxoSmithKline, UK, Hoffmann-LaRoche, Schweiz, IMS Health, UK, Norgine, UK, Novartis, Schweiz, PriceSpective, London
Therapie-Symposium 2011 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
mit der Kassenärztlichen Vereinigung Westfalen-
Lippe, Dortmund, 30. November 2011
Markteinführung neuer Arzneistoffe
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1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011
Gesamtzahl
Verbesserungen
Innovationen
Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report 2011. Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2011) Seite 44, zusätzlich 2011
Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Hersteller Indikation
Ticagrelor Brilique® 03.01.2011 AstraZeneca Akutes Koronarsyndrom
Fingolimod Gilenya® 15.04.2011 Novartis Schubförmig-remittierende multiple Sklerose
Cabazitaxel Jevtana® 15.04.2011 Sanofi-Aventis Metastasiertes Prostatakarzinom
Regadenoson Rapiscan 15.04.2011 Rapidscan Pharma Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen
Collagenase Xiapex® 01.05.2011 Pfizer Dupuytren’sche Kontraktur
Epoprostenol 01.05.2011 Rotex-Medica Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie
Eribulin Halaven® 01.05.2011 Eisai Metastasiertes Mammakarzinom
Retigabin Trobalt® 15.05.2011 GlaxoSmithKline Zusatztherapie für fokale Epilepsie
Pitavastatin Livazo® 01.06.2011 Merkle-Recordati Primäre Hypercholesterinämie
Nabiximols Sativex® 01.07.2011 Almirall Spastik bei multipler Sklerose
Apixaban Eliquis® 15.06.2011 Bristol-Myers Squibb Postoperative Thromboseprophylaxe
Belatacept Nulojix® 15.07.2011 Bristol-Myers Squibb Prophylaxe der Transplantatabstoßung
Bromfenac Yellox® 01.08.2011 Dr. Mann Pharma Postoperative Augenentzündung
Ipilimumab Yervoy® 01.08.2011 Bristol-Myers Squibb Fortgeschrittenes Melanom
Belimumab Benlysta® 15.08.2011 GlaxoSmithKline Systemischer Lupus erythematodes
Fampridin Fampyra® 01.09.2011 Biogen idec Gehfähigkeit bei multipler Sklerose
Boceprevir Victrelis® 15.08.2011 MSD Chronische Hepatitis C
Pirfenidon Or Esbriet® 15.09.2011 InterMune Idiopathische pulmonale Fibrose
Linagliptin Trajenta® 01.10.2011 Boehringer Ingelheim Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar 02.09.2011)
Abirateron Zytiga® 01.10.2011 Janssen Metastasiertes Prostatakarzinom
Dexmedetomidin Dexdor® 15.10.2011 Orion Pharma Sedierung in der Intensivmedizin
Telaprevir Incivo® 15.10.2011 Janssen Chronische Hepatitis C
Ticagrelor, Brilique® P2Y12 ADP-Rezeptorantagonist
Wallentin L: Eur Heart J 30: 1964–1977 (2009)
S Cl
N
CH3
O
HS Cl
N
O
HOOC
Clopidogrel Thienopyridin
Aktive Metabolite Esterasen 85%
Inaktive Metabolite
O CH3 O
CYP3A4
CYP3A5
CYP2C19*
10%
*Genetische Variabilität bei 30% der Patienten
N
O N S N
N N
HN
F
F
HO
HO OH
Ticagrelor Cyclopentyl-Triazolopyrimidin
Kein Prodrug
Reversibler P2Y12-Inhibitor
Adenosin-Transporthemmer
Schneller Wirkungseintritt, 30 min
Wirkdauer 3–5 Tage, HWZ 6–13 h
Dosis 2mal 90 mg/d
Abbau über CYP3A4, nicht CYP2C19
Wirksam bei Clopidogrelresistenz
Ticagrelor bei Clopidogrelresistenz
Figure 2. Inhibition of platelet aggregation
in clopidogrel nonresponsive patients. Gurbel PA et al: Circulation 121: 1188–1199 (2010)
Ticagrelor bei akutem Koronarsyndrom
18624 Patienten mit akutem Koronarsyndrom. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall. Wallentin et al: N Engl J Med 361:1045–1057 (2009) PLATO
11,7%
9,8%
Bewertung von Ticagrelor, Brilique®
Indikation: Gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure zur
Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei
akutem Koronarsyndrom
Vorteile: Wirkt schneller als Clopidogrel, auch bei
Clopidogrelresistenz, Blutungsgefahr nicht erhöht
Nachteile: Dyspnoe, ventrikuläre Pausen
(vermutlich durch Adenosin bedingt)
DDD-Kosten mit WHO-DDD
Brilique® 100 Tbl. 90 mg (DDD 180 mg) 169,46 € 3,39 €/Tag
Efient® 100 Tbl. 10 mg 286,25 € 2,86 €/Tag
Clopidogrel-Hormosan 100 Tbl. 75 mg 38,94 € 0,39 €/Tag Brilique® in GB 56 Tbl. 55,50 £ (1 €= 0,87020 £) → 63,78 € + MWSt→75,90 € 2,71 €/Tag
Ticagrelor: Nutzenbewertung des IQWiG
Internet: www.iqwig.de/download/A11-02_Ticagrelor_Nutzenbewertung_§35a_SGB_V_.pdf
Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator A
Brinkmann V et al: Nature Rev Drug Disc 9: 883–897 (2010)
Metabolit von Sphingomyelin
Immunsuppressiver Metabolit aus dem Pilz
Isaria sinclairii, der in der chinesischen Medizin
als Mittel für ewige Jugend verwendet wurde.
Spingosin-1-phosphat-Rezeptor-Modulator
zur Therapie der multiplen Sklerose
Dosis 0,5 mg/d oral, Halbwertszeit 9–10 Tage
Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator
Aktas O et al: Nervenarzt 82: 215–225 (2011)
Fingolimod-Phosphat
ist ein S1P-Rezeptoragonist
→ Rezeptor-Downregulation
→ Internalisierung
→ funktioneller Antagonist
Fingolimod, Gilenya® S1P-Rezeptor-Modulator
Aktas O et al: Nervenarzt 82: 215–225 (2011) Fingolimod hemmt die Lymphozytenmigration
Vergleich von Fingolimod mit Placebo 1272 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 37 J.; 2,1 Schübe/2 Jahre.
Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Kappos et al: N Engl J Med 362: 387–401 (2010) FREEDOMS
74,7%
70,4%
45,6%
Vergleich von Fingolimod mit Interferon 1292 Patienten mit schubförmig-remittierender multipler Sklerose, Alter 36 Jahre; 2,3 Schübe/2 J.
Primärer Endpunkt annualisierte Schubrate. Cohen et al: N Engl J Med 362: 402–415 (2010) TRANSFORMS
Bewertung von Fingolimod, Gilenya® A
Indikation: Hochaktive schubförmig-remittierende multiple
Sklerose bei hoher Krankheitsaktivität trotz Therapie mit
Interferon beta und bei rasch fortschreitendem Verlauf
Vorteile: Besser wirksam als Interferon beta-1a, Schubrate
um 50%, Behinderung um 30% reduziert. Bisher keine
progressive multifokale Leukenzephalopathie (Natalizumab).
Nachteile: Transiente Bradykardie, Transaminaseanstiege,
Hautkrebs, Teratogenität, 2 tödliche Herpes-Enzephalitiden.
DDD-Kosten mit WHO-DDD
Gilenya® 28 Kps. 0,5 mg (pro Tag) 2.346,16 € 30.583 €/Jahr
Betaferon® 15 Pulver 250 µg (pro 2 d) 1.834,73 € 22.323 €/Jahr
Extavia® 15 Durchstechfl. 250 µg (pro 2 d) 1.388.44 € 16.892 €/Jahr
Tysabri® 1Durchstechfl. 300 mg (28 d) 2.406,93 € 31.375 €/Jahr Tysabri® in GB 1.130,00 £ (1 €=0,8702 £) → 1.298,55 € + MWSt = 1.545,27 € 20.144 €/Jahr
Cabazitaxel, Jevtana®
Cabazitaxel Mitosehemmer, tubulinbindes Spindelgift aus der Gruppe der Taxane
Halbsynthetisches Docetaxelderivat mit geringerer Affinität zu P-Glykoprotein
Dosis 25 mg/kg i.v. alle 3 Wochen, Abbau über CYP3A4, terminale HWZ 77 h.
Indikation: Hormonrefraktäres metastasiertes Prostatakarzinom
Villanueva et al: Drugs 71: 1251–1258 (2011)
Therapie des metastasierten Prostata-Ca
NICE Clinical Guideline February 2008 Internet: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11924/39626/39626.pdf
MDT: Multidisciplinary Team
Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron
Cabazitaxel 15,1 Monate Mitoxantron 12,7 Monate
755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: 1147–1154 (2010)
Vergleich Cabazitaxel und Mitoxantron 755 Pat. mit metastasiertem Prostatakarzinom, Progression nach Docetaxel. De Bono et al: Lancet 376: 1147–1154 (2010)
Bewertung von Cabazitaxel, Jevtana®
Indikation: Hormonresistentes metastasiertes Prostata-
karzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,
das mit einer Docetaxel-basierten Therapie vorbehandelt
wurde.
Vorteile: Gesamtüberleben 15,1 vs. 12,7 Monate
Nachteile: Neutropenie, Diarrhö, Erbrechen, Hämaturie.
DDD-Kosten mit WHO-DDD
Yevtana® 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) 4.079,29 € 49.023 €/Jahr
Docetaxin® 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 1.471,16 € 24.662 €/Jahr
Abirateron, Zytiga®
Yang LP: Drugs 71: 2067–2077 (2011)
Cyproteron Steroidales Antiandrogen
Cl
H H
H
O
H H
O
C
CH3
C CH3
O O
Abirateron Irreversibler CYP17-Inhibitor, IC50 3–4 nM,
10fach wirksamer als Ketoconazol (Nizoral®)
Blockade der nichtgonadalen Androgensynthese
Mineralocorticoidexzess, daher plus Prednison
Bioverfügbarkeit gering, Prodrug Abirateronacetat
HWZ 12 h, Dosis 1mal 1000 mg/d oral,
Abbau über CYP3A4 und Sulfotransferase
H H
HO
H
N
Indikation: Kastrationsresistentes metastasiertes Prostatakarzinom
Extragonadale Androgenbiosynthese
Abirateron
Abirateron
Ryan & Tindall: J Clin Oncol 39: 3651–3658 (2011)
ARsv = AR splice variant
Vergleich von Abirateron mit Placebo
14,8 Monate
10,9 Monate
1195 Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom nach Behandlung mit Docetaxel und Progression.
De Bono et al: N Engl J Med 364: 1995–2005 (2011)
Bewertung von Abirateron, Zytiga®
Indikation: Metastasiertes kastrationsresistentes Prostata-
karzinom in Kombination mit Prednison oder Prednisolon,
wenn die Krankheit während oder nach einer Docetaxel-
haltigen Chemotherapie progredient ist.
Vorteile: Gesamtüberleben 14,8 versus 10,9 Monate.
Keine zytotoxischen Nebenwirkungen
Nachteile: Flüssigkeitsretention, Hypokaliämie.
Keine Anwendung bei Hypertonie und schweren
kardiovaskulären Krankheiten.
DDD-Kosten mit WHO-DDD
Zytiga® 120 Tbl. 250 mg (4 Tbl./d) 5.445,13 € 66.249 €/Jahr
Yevtana® 1Durchstechfl. 300 mg (21 d) 4.079,29 € 49.023 €/Jahr
Docetaxin® 1Durchstfl. 140 mg (6,43 mg/d) 1.471,16 € 24.662 €/Jahr
Boceprevir, Victrelis®
Standardtherapie Peginterferon alfa-2b (Pegintron®) oder
Peginterferon alfa-2a (Pegasys®) plus
Ribavirin (Rebetol® oder Copegus®)
Dauer 24–72 Wochen, 50% Ansprechen Foote et al: Ann Pharmacother 45: 1085–1093 (2011)
Boceprevir Peptidomimetischer NS3-Proteaseinhibitor,
IC50 356 nM, HWZ 7–15 h, 3mal 800 mg/d oral,
hemmt die Replikation von Hepatitis C,
senkt die Viruslast, verstärkt die Wirkung von
Interferon alfa und Ribavirin.
Indikation: Chronische Hepatitis C-Infektion vom Genotyp 1
in Kombination mit Peginterferon alfa + Ribavirin
Boceprevir versus Standardtherapie
2. Boceprevir
32 Wochen
1. Standard
3. Boceprevir
44 Wochen
403 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C (HCV) Genotyp 1 ohne
dauerhaftes virologische Ansprechen. Bacon et al: N Engl J Med 364: 1207–1217 (2011) RESPOND-2
Boceprevir versus Standardtherapie
Standard 32 Wochen 44 Wochen
Boceprevir Boceprevir
Bacon et al: N Engl J Med 364: 1207–1217 (2011) RESPOND-2
Mindestens 1 Dosis Boceprevir
Telaprevir, Incivo®
Telaprevir NS3-Proteaseinhibitor
IC50 354 nmol/l
HWZ 9–11 h,
3mal 750 mg/d oral
Boceprevir NS3-Proteaseinhibitor
IC50 200 nmol/l
HWZ 7–15 h,
3mal 800 mg/d oral
Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1, kein oder nur
partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: 2417–2428 (2011) REALIZE
12 Wochen Telaprevir
nach 4 Wochen (Lead-in)
Ansprechen
41%
41%
9%
Telaprevir versus Standardtherapie 663 Patienten mit vorbehandelter chronischer Hepatitis C Genotyp 1 ohne oder
partielles virologisches Ansprechen. Zeuzem et al: N Engl J Med 364: 2417–2428 (2011) REALIZE
Vergleich von Boceprevir und Telaprevir
Boceprevir, Victrelis® Telaprevir, Incivo
®
Indikation Chronische Hepatitis C-Infektion Genotyp 1 plus IR*
Chronische Hepatitis C-Infektion Genotyp 1 plus IR*
Dosis 3mal 800 mg/Tag oral 3mal 750 mg/Tag oral
Therapiedauer 4 Wochen Vortherapie IR* 24–44 Wochen Boceprevir
Keine Vortherapie IR* 12 Wochen Telaprevir
Wirksamkeit**
Ersttherapie 67–68% 70%
Rückfälle 69–75% 83–88%
Therapieversager 40–52% 41%
Nebenwirkungen
Anämie 49% (häufig Epo) 37% (kein Epo)
Hautausschlag 14–17% 52%
Kosten
Tagestherapiekosten 142,39 € 434,08 €
Behandlungszyklus 23.921–43.855 € 36.463,00 €
*IR = Peginterferon alfa plus Ribavirin, **Dauerhaftes virologisches Ansprechen
Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen 2011 Wirkstoff Präparat Indikation Kommentar
Ticagrelor Brilique® Akutes Koronarsyndrom Besser als Clopidogrel, 9mal teurer
Fingolimod Gilenya® Schubförmig-remittierende multiple Sklerose Besser als Interferon beta 1a, 52% teurer
Cabazitaxel Jevtana® Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +2,4 Monate, 99% teurer
Regadenoson Rapiscan Diagnostikum für Myokardperfusionsaufnahmen Besser verträglich, 91% teurer
Collagenase Xiapex® Dupuytren’sche Kontraktur 1 Injektion 1143 €
Epoprostenol Hämodialyse, primäre pulmonale Hypertonie 79 €/d, aber 87% billiger als Treprostinil
Eribulin Halaven® Metastasiertes Mammakarzinom Gesamtüberleben +2,5 Monate, 3mal teurer
Retigabin Trobalt® Zusatztherapie für fokale Epilepsie Kaliumkanalöffner, Anfälle 40% vs. 16%
Pitavastatin Livazo® Primäre Hypercholesterinämie Analogpräparat
Nabiximols Sativex® Spastik bei multipler Sklerose Cannabisextrakt, Studien heterogen
Apixaban Eliquis® Postoperative Thromboseprophylaxe Analogpräparat
Belatacept Nulojix® Prophylaxe der Transplantatabstoßung Besser als Standard, 14.644 € teurer
Bromfenac Yellox® Postoperative Augenentzündung Analogpräparat, billiger als Diclofenac
Ipilimumab Yervoy® Fortgeschrittenes Melanom Gesamtüberleben +3,6 Monate, 87.182 €
Belimumab Benlysta® Systemischer Lupus erythematodes Ansprechrate 58% vs. 44%, 19.747 €/Jahr
Fampridin Fampyra® Gehfähigkeit bei multipler Sklerose Gehen (7,5 m) 10,8 →10,0 s 7022 €/Jahr
Boceprevir Victrelis® Chronische Hepatitis C Besser als Standard, 33.888 € pro Zyklus
Pirfenidon Or Esbriet® Idiopathische pulmonale Fibrose IPF-Mortalität 3% vs. 7%, 42.610 €/Jahr
Linagliptin Trajenta® Typ-2-Diabetes (Nicht verfügbar 02.09.11) Analogpräparat
Abirateron Zytiga® Metastasiertes Prostatakarzinom Gesamtüberleben +3,9 Monate, 2,7x teurer
Dexmedetomidin Dexdor® Sedierung in der Intensivmedizin 189 €/24 h, 6,6mal teurer als Propofol
Telaprevir Incivo® Chronische Hepatitis C Besser als Standard, 36.463 € pro Zyklus
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