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Neue Forschungsergebnisse zur TTP Martina Böhm

Seminar der TTP-Selbsthilfegruppe, 25.06.05

Hämostaseologische Ambulanz, ZIM IIIKlinikum der Johann-Wolfgang-Goethe Universität

Frankfurt am Main

1 : 1 Million (?) Rock et al, 2000

Frauen : Männer = 2 : 1 Allford und Machin, 2000

sporadisch: 60 - 90 %

rezidivierend: 10 � 40 % Allford und Machin, 2000

congenital: ? (Upshaw-Schulman-Syndrom)

Altersgipfel = 30 � 50 Jahre Rock et al, 2000

Epidemiologie

Ätiologie und potentielle Trigger

idiopathischidiopathisch (50(50--75%)75%)

Medikamente (Ovulationshemmer, Medikamente (Ovulationshemmer, TiclopidinTiclopidin)) SchwangerschaftSchwangerschaft baktbakt. und. und viralevirale Infektionen (auch HIV)Infektionen (auch HIV)

KnochenmarktransplantationKnochenmarktransplantation TumorenTumoren ChemotherapieChemotherapie

Cines et al, 2000

Mortalität

Vor Einführung der Plasma-Therapie:

90%

Nach Einführung der Plasma-Therapie in den 70er Jahren:

10-30%Rock et al, 2000

Chemnitz et al, 2001

Amorosi und Ultmann, 1966

1924Erstbeschreibung durch Moschcowitz

1982

Moake et al. entdecken Ultralange VWF-Multimere bei Patienten mit TTP

aus Tsai et al, 2003

Ultralange VWF-Multimere

N

C C

N

-S-S-S-S-

N

C C

N

-S-S-

-S-S--S-S-

-S-S--S-S-

N

C

N

-S-S-

-S--S- ���

Von Willebrand Faktor

Verletze Gefäßwand

Zu wenig Von Willebrand Faktor

Von Willebrand Syndrom

Zu viel Von Willebrand Faktor Aktivität

TTP

1996

Die Arbeitsgruppen von Tsai (New York) und Furlan(Bern) identifizieren zeitgleich eine neues Plasma-Enzym, welches den VWF spaltet und demnach als VWF-spaltende Protease bezeichnet wurde.

aus Bianchi et al, 2002

1998

Tsai (New York) und Furlan und Mitarbeiter (Bern) entdeckten zeitgleich, dass Patienten mit akuter TTP einen schweren Mangel an der VWF-spaltenden Proteaseaufweisen.

Bei Patienten mit erworbener TTP konnten neutralisierendeIgG-Auto-Antikörper nachgewiesen werden.

Levy und Mitarbeiter (USA) fanden durch genetische Untersuchungen an 4 Familien mit angeborener TTP des für die Krankheit verantwortliche Gen: ADAMTS-13 (ein neues Mitglied der �a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs�-Familie)

2001

Chromoson 9q34, 37 kb, 29 Exons7 Varianten durch alternatives splicingHauptsyntheseort: LeberMissense, Splice site und Frame shift- Mutationen über gesamtes Gen verteiltKeine Nullallele kompletter ADAMTS-13 Mangel letal ?

aus Zheng et al, 2001

ADAMTS13

Funktion: Spaltung des VWF zwischen Tyr1605 und Met1606 in der A2-Domäne Verkleinerung der VWF-Multimere

Verletze Gefäßwand

ADAMTS-13 verhindert eine Hyperaktivität des Von Willebrand Faktors

ADAMTS-13

Zu wenig ADAMTS-13

Zu viel Von Willebrand Faktor Aktivität

TTP

ADAMTS-13

Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura

Disseminierte, intravaskuläre Plättchenaggregation in der

Mikrozirkulation

Blutungen, Hämatome, Petechien, Hämaturie

Kopfschmerz, Aphasie, Parese, Vigilanz,

Krampfanfall, Koma, Herzinfarkt

ThrombozytopenieMikrothromben

ADAMTS-13 Mangel

= TTP ???

TTP

= ADAMTS-13 Mangel ???

Patienten mit TTP

0

25

50

75

100

125ADAMTS-1

3 Akt

ivität

[%]

Akute TTPn=35

TTP in Remissionn=41

Sensitivität der hochgradig erniedrigten ADAMTS-13-Aktivität

für die TTP = 89%

Wie viele Patienten mit akuter TTP zeigen einen schweren ADAMTS-13-Mangel ?

3589%Böhm et al. 20049360%Kremer H et al. 2004

3697%Hulstein et al. 20031292%Remuzzi et al. 2002

6671%Veyradier et al. 2001

130100%Tsai 2003

3086%Furlan et al. 1998

2080%Zheng et al. 2004

1867%Mori et al. 2002

4100%Loof et al. 200139100%Tsai und Lian 1998

Probenanzahl:Sensitivität:Referenz:

Nicht alle, aber die meisten !

Patienten ohne TTP (n=343)

*:>150%

0

25

50

75

100

125

150

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

ADAM

TS-1

3 Akt

ivität

[%]

HUSn=16

KMT-o. CA ass. TMA

n=5

Hämolysen=13

Intensiv-Pat.n=29

CAn=90

ITPn=23

APSn=24

Leber-zirrhosen=11

ISn=70

VTEn=70

* * *

Kontrollenn=70

p<0,00001

p<0,00001

p=0,01

p<0,00001

Gibt es Patienten mit schwerem ADAMTS-13-Mangel, die nicht an TTP erkrankt sind ?

HUS12/944%Remuzzi et al. 2002

ITP; DIC4/24100%Loof et al. 2001

HUS108/44100%Fujimura 2003

u.a. HUS, KMT-ass. TMA36/44100%Hulstein et al. 2003

HUS66/4596%Veyradier et al. 2001

HUS72/111100%Studt et al. 2003

HUS18/9100%Mori et al. 2002

HUS30/23100%Furlan et al. 1998

35/343

20/40

39/39

ProbenanzahlTTP/Andere

Verschiedene100%Böhm et al. 2004

SLE; ITP; DIC85%Moore et al. 2001

Verschiedene100%Tsai und Lian 1998

UntersuchteErkrankungen

Spezifität:Referenz:

Wahrscheinlich nicht !

Schlussfolgerungen

Alle Patienten mit schwerem ADAMTS-13 Mangel haben TTP (akut oder in Remission), aber nicht alle Patienten mit TTP haben einen schweren ADAMTS-13-Mangel.

Schwerer ADAMTS-13-Mangel kann klinische Diagnose einer TTP bestätigen, aber nicht ausschließen.

Laborchemische Diagnose

Stark erniedrigte Thrombozytenzahl

LDH-Erhöhung

Fragmentozyten im peripheren Blutausstrich

( ADAMTS-13 Aktivität)

Was ist mit den Patienten, die keinen schweren ADAMTS-13-Mangel haben ?

In vitro In vivo ???

Andere Mechanismen ???

Beispiel:

Patient mit schwerem ADAMTS-13-Mangel im 1. Rezidiv und einer Aktivität von 23-30% in den nachfolgenden Rezidiven

0

50

100

150

200

250

300

29.01.03 17.08.03 04.03.04 20.09.04 08.04.05

Beobachtungszeitraum

Thro

mbo

zyte

nanz

ahl

0

25

50

75

100

125

150

ADAM

TS-1

3 Akt

ivität

ThrombozytenADAMTS-13

Autoimmunerkrankung...Ein Eigentor des Immunsystemes, d.h. die Aktivität des Immunsystems richtet sich gegen den eigenen Körper

VirusADAMTS-13

Inhibitornachweis

94% (17/18)Vesely et al. 2003

53% (31/59)Veyradier et al. 2001

44% (7/16)Zheng et al. 2004

100% (12/12)Mori et al. 2003

62% (43/69)Kremer H. et al. 2004

100% (20/20)Furlan et al. 1998

88% (21/24)Böhm et al. submitted

76% (31/41)*Tsai et al. 2001*67% (26/39)Tsai und Lian 1998

Anteil der Inhibitor-positiven Proben mit schwerem ADAMTS-13 Mangel

Referenz:

Inhibitortest kann einen erworbenen ADAMTS-13-Mangel bestätigen, aber keinesfalls ausschließen

Differenzierung zwischen erworbener und hereditäre TTP

Alter der Erstmanifestation

Familienanamnese

Schwerer ADAMTS-13 Mangel ohne nachweisbaren Inhibitor in Remission

ADAMTS-13 Aktivität bei den Familien-angehörigen ersten Grades

ADAMTS13-Genotyp

Hereditär: Behandlung mit FFP (ggf. prohylaktisch)

Erworben: Plasmapherese, Corticosteroide

Therapie Plasmapherese bzw. FFP-Infusion

Plasmaaustausch effizienter als FFP-InfusionRock et al. 1991

Corticosteroide Bell et al. 1991

Vincristin z.B. Guttermann 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994; Schulz et al, 1999; Ferrara et al, 2002

Splenektomie z.B. Cuttner 1974; Furlan et al 1998, Langer et al, 2002; Kremer et al, 2003

Immunadsorption Gaddis et al 1997; Knöbl et al, 2003

Rituximab z.B. Chemnitz et al, 2002; Gutterman et al, 2002; Ahmad et al 2002; Tsai und Shulman 2003; Zheng et al, 2003

ADAMTS-13

Plasma-AustauschSubstitution

Elimination von Auto-Antikörpern

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 30

0

20

40

60

80

100Th

rom

bozy

ten

[10

3 /µl

]

AD

AM

TS-1

3-A

ktiv

ität

[%

]

0.7 <0.4

Beobachtungszeitraum [d]

Patientin: 39 Jahre, Index-Episode

Plasmaaustausch

Patientin:

21 Jahre, Index Episode

Plasmaaustausch

02468

101214161820

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Inhibi

tor

[U/m

l]

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

0

20

40

60

80

100

Thro

mbo

zyyt

en[

103 /

µl]

ADAM

TS-1

3 Akt

ivität

[%]

Beobachtungszeitraum [d]

Vincristin

Verändert das Zellskelett der Thrombozyten

Thrombozyten binden weniger gut an dem Von Willebrand Faktor

Verändert das Zellskelett anderer Zellen, z.B. Zellen des Immunsystems

Hemmt die Aktivität des Immunsystems (Immunsuppressiva), d.h. Vincristin hemmtmöglicherweise die Produktion bzw. die Aktivität von Auto-Antikörpern gegen ADAMTS-13

Vincristin

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Plat

elet

cou

nt[

103 /µ

l]

ADA

MTS

-13

activ

ity[%

]

9.0 <0.4

Observation [d]

V

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Plat

elet

cou

nt[

103 /µ

l]

ADA

MTS

-13

activ

ity[%

]

1.7 <0.4<0.4

V

Observation [d]

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Plat

elet

cou

nt[

103 /µ

l]

ADA

MTS

-13

activ

ity[%

]

<0.4 <0.4

Observation [d]

V V

0

100

200

300

400

500

0 5 10 15 20 25 300

20

40

60

80

100

Plat

elet

cou

nt[

103 /µ

l]

ADA

MTS

-13

activ

ity[%

]

1.6 <0.41.4<0.4

Observation [d]

V

Splenektomie = Entfernung der Milz

0

100

200

300

400

500

11.3.97 4.6.98 28.8.99 20.11.00 13.2.02 9.5.03 1.8.04

Splenektomie

Fragebogenstudie:

v erstorbe n n =3

kon gen ita l n= 4

erworbe ne TT P n =61

Alters-und Geschlechtsverteilung:

0

5

10

15

20

25

0-9 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

Altersgruppen (Jahre)

Patie

nten

anza

hl

erw orbene TTP - m

erw orbene TTP - w

nachw eislich kongenital - m

nachw eislich kongenital - w

Diagnosesichernde Laborwerte

89%

91%

71%

92%

92%

86%

87%

95%

100%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Inhibitor vorhanden (n=27)

schwerer ADAMTS-13-Mangel (n=35)

Ultra large Multimere (n=28)Fragmentozyten vorhanden (n=36)

Erythrozyten unter Norm (n=28)Hb erniedrigt (n=39)Thrombozytopenie (n=47)

relative Häufigkeit

Risikofaktoren (ED): Adipositas

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Bundesdurchschnitt

erworbene TTP

Kein ÜbergewichtÜbergewichtAdipositas

Adipöse Personen (BMI>30 kg/m2) erkranken �leichter�an TTP als normale oder übergewichtige Personen

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Bundesdurchschnitt

erworbene TTP

NichtraucherRaucher

Risikofaktoren (ED): Rauchen

Raucher erhöht ebenfalls das Risiko an TTP zu erkranken

Potentielle Auslösefaktoren I

mehrere Auslöse-

faktoren, 29

kein Verdacht, 8

ein Auslösefaktor,

24

Potentielle Auslösefaktoren II

15

2

9

3

1

15

20

39

16

1

5

8

0 5 10 15 20 25 30 35 40keine Angabe

andere

Fettstoffwechselstörungen

Stress

Infektionen und Entzündungen

hormonelle Auslösefaktoren

Medikamente und phys./chem. Noxen

Anzahl der Antworten

positive Antworten insgesamteinzig angegebener Auslöser

Hormonelle Auslösefaktoren

4

1

413

0

1

2

1

4

0 5 10 15

Schwangerschaft

Hormonpräparate ("außer Pille")

Mirenspirale

Implanon

"Pille danach"

Antibabypille

Anzahl der Patientinnen

positive Antworten insgesamt

einzig angegebener Auslöser

Infektionen und Entzündungen

5

7

3

6

3

14

16

0 5 10 15 20

Entzündungen

andere Infektionen

Magen- Darm Infekt

Grippaler Infekt

Anzahl postiver Antworten

positive Antw orten insgesamt

einzig angegebener Auslöser

Wann erleiden die meisten Patienten einen akuten Schub?

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Rezidivpatienten n=32

Zeitr

aum

EM

bis

1. R

ezid

iv (J

ahre

n)

Risikofaktoren für wiederkehrende TTP

Kein Unterschied in: ADAMTS-13 Aktivität, ADAMTS-13 Inhibitor level, VWF:Ag, VWF:RCo, VWF:RCo/VWF:AG-ratio, CRP-level, Nachweis von ultralarge-VWF-multimeren, Alter, Gewicht, Auslösefaktoren für Erstmanifestation

ABER:

Anzahl der Patienten mit schwerem ADAMTS-13-Mangelliegt bei Rezidivpatienten höher als bei Nicht-Rezidiv-Patienten

Rezidive nach übermäßigem Alkoholkonsum ???

Wie kann man eine erfolgreiche Therapie gewährleisten ?

0

2 5

5 0

7 5

0

1 0

2 0

3 0

Plat

elet

cou

nt[

109 /l

]N

umbe

r of P

E-se

ssio

ns

Initial episode Relapse

Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit