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Sepsismarker und Rolle des Labors
Pathophysiologie der SepsisAarau, 23. Juni 2011
Prof. Dr. med. Andreas Huber
Zentrum für Labormedizin
Kantonsspital Aarau
Schweiz
Bedeutung der Labormedizin
Die Laborkosten betragen etwa 3% der Kosten des Gesundheitswesens.
96.5%
3.5%
Kosten LabormedizinKosten Gesundheitswesen
3 %
97 %
3.5%
57.9%
38.6%
3 %
58.2 %
38.8 %
Laborbefunde steuern in 60% der Fälle die klinischen Entscheide.
Nutzen von Labortests: Prävention, Diagnose, Monitoring
Diagnose Therapie Präventive Medizin
Präklinische Medizin
Klinische Medizin
Erfassung Risiko-faktoren
Monitoring
Früh-Diagnose Spezifische
Tests
Einsatz von LabortestsKrankheit / Frage Parameter als
Beispiel
Ausschluss InfarktProstata Carcinom
MyoglobinPSA
Diagnose InfarktInfekt
TroponinMikrobiologie
Stratifizierung AtemnotDickes BeinFieber
BNPD-DimerePCT
Monitoring MalignomMedikationHIV
TumormarkerMedikamenten-SpiegelViralload und CD4/8
Meisser M, CCA, 2002; 323:17-28
Assay performance Bsp. PCT
0.01
0.1
1
10
100
1000
10000
Kryptor PCT LUMItest PCT BRAHMS PCT-Q
• • • •
Assay/Labor performance
Range Analytische Sensitivität Präzision, Robustheit Präanalytik Probenmaterial (Liquor, Blut, Exsudate…) Turn-around-time, Erhältlichkeit Methode, Standardisierung Qualität/Personal
Einsatz von LabortestsKrankheit / Frage Parameter als
Beispiel
Ausschluss InfarktProstata Carcinom
MyoglobinPSA
Diagnose InfarktInfekt
TroponinMikrobiologie
Stratifizierung AtemnotDickes BeinFieber
BNPD-DimerePCT
Monitoring MalignomMedikationHIV
TumormarkerMedikamenten-SpiegelViralload und CD4/8
Nutzen: Weichenstellung / Patientenpfad
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
(Gerinsel-abbauprodukt)
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
(Gerinsel-abbauprodukt)
Symptom Labor-Determinator
Massnahme Laborkontrolle ManualSymptom Labor-Determinator
Massnahme Laborkontrolle Manual
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
(Gerinsel-abbauprodukt)
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
Dickes Bein D-Dimer
Doppler-Ultraschall
Rheumatologie
BlutverdünnungWirkung
Guideline C
Guideline D
D-Dimer
Guideline E
Guideline F
Guideline H
(Gerinsel-abbauprodukt)
Symptom Labor-Determinator
Massnahme Laborkontrolle ManualSymptom Labor-Determinator
Massnahme Laborkontrolle Manual
AB
Fieber
Bakterieller Infektu.a.Pos
PCT
PCT
Neg Viraler Infekt NSAR PCT
Spez. AB
Infekt
IsolationPos
MRSA
NegUnkomplizierte
BehandlungIsolation aufheben
Reguläre AB
Prognostische Faktoren…erlauben eine Vorhersage des
Krankheitsverlaufes und somit die Abschätzung des individuellen Rezidiv- und Sterberisikos (erlaubt Risikostratifizierung)
LOH (Glioblastom) Zytogenetische Aberationen (AML) 5q- (ET) 2 Microglobulin (Myelom) Hypoalbuminämie, Anämie, …
Prädiktive Faktoren bezeichnen…Merkmale einer Erkrankung, die helfen, die
Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolgs vorherzusagen und damit zu einer selektiven Therapiewahl beizutragen
KRAS, BRAF (anti-EGFR-MAb-Therapie) EGFR-Mutationen (anti-VGF) Her-2-Amplifikation (Herzeptin) Östrogen-Rezeptor 9/22 (Bcrabl), 15/17-Translokationen 5q-
Kernprozess PatientenpfadFaktor Zeit
Eintritt Labor
Anamnese Bericht
Radiologie
Röntgen
Labor
Mikro-biologie
Labor
Pathologie
Ops
Nuklear-medizin
Radio-therapie
Apotheke
Medikation
Austritt
Kernprozess PatientenpfadKosten / Nutzen
3% der Gesundheitskosten (330 Mio), aber bei 60-80% Entscheidungsrelevanz
Umgesetzt in Sepsis (Entzündung)
Viele Ursachen, heterogen Krankheits-Kontinuum Kurze Latenz Redundanz der Mediatoren Unspezifität Irreversibilität Wirt oft wichtiger als Erreger
(Leukozyten, Gefässreaktion) „Physiologische“, prinzipiell gute Reaktionen
Umgesetzt in Sepsis
Resultat-Interpretation ist u.u.abhängig vonAlter, Neugeborene (Referenzwerte)Geschlecht(Grund-) KrankheitZeitpunkt der Entnahme
Andere Normwerte bei Neugeborenen in den ersten beiden Lebenstagen
Bei Neugeborenen ist der PCT-Spiegel physiologisch und altersabhängig erhöht.
Maximum nach 24 h
Median bei 2 ng/ml
95%-Perzentile bei 20 ng/ml
Normalisierung nach 48 h
Umgesetzt in Sepsis
Resultat-Interpretation ist u.u.abhängig vonAlter, Neugeborene (Referenzwerte)Geschlecht(Grund-) KrankheitZeitpunkt der Entnahme…
Verlauf der Parameter
Kardinalsymptome lokal
Endotoxin Role in Sepsis Cascade
Multi-organ failure (MOF)
Hypotension (shock)Organ Damage
Endothelium damageSepsis
Bacteria G-
Mon
ocyt
e
Endo
toxi
nLP
S
cytokines
nitric oxide
Systemic inflammationSystemic inflammationSystemische Akute Phase
Akute Phase Proteine
weitere mögliche Marker
Und weitere
Und weitere
Linksverschiebung LC Differenzierung war arbeitsintensivLC Differenzierung war arbeitsintensiv Reproduzierbarkeit ist abhängig von: Reproduzierbarkeit ist abhängig von:
1. der gewählten Methode (Faden- vs. Drittelsmethode) 1. der gewählten Methode (Faden- vs. Drittelsmethode) 2. Training/Erfahrung 2. Training/Erfahrung
Stabkernige > 20% (Sensitivität 53%, Spezifität 79%)Stabkernige > 20% (Sensitivität 53%, Spezifität 79%)
Sensitivität Sensitivität (80%) durch Erfassung von (80%) durch Erfassung vontoxischen Granulationen, Döhlekörperchen und toxischen Granulationen, Döhlekörperchen und zytoplasmatischen Vakuolen (Spezifität zytoplasmatischen Vakuolen (Spezifität 58%) 58%)
Seebach J, Am J Clin Pathol. 1997;107:582
Scattergramme Sysmex XE-2100
Shrive et al. Nat struc Biol 1996; 3: 346
C-reaktives Protein Gehört zur Familie der PentraxineGehört zur Familie der Pentraxine Stark konservierte Proteine Stark konservierte Proteine
(Pfeilschwanzkrebs- Mensch)(Pfeilschwanzkrebs- Mensch) Zyklisches Protein mit 5 Zyklisches Protein mit 5
identischen Untereinheiten identischen Untereinheiten à 23.5 kDAà 23.5 kDA
Gen liegt auf Chromosom 1 Gen liegt auf Chromosom 1 Nach Stimulation durch IL 6 Nach Stimulation durch IL 6
Synthese v.a. in Hepatozyten Synthese v.a. in Hepatozyten HWZ 19 Std. HWZ 19 Std. Messbarer Anstieg nach 6-12 Std.Messbarer Anstieg nach 6-12 Std. Schlüsselkomponente in der Schlüsselkomponente in der
unspezifischen Immunabwehrunspezifischen Immunabwehr
Serum Amyloid A (SAA) Physiologie:Physiologie: - Heterogene Familie von Apolipoproteinen (ca. 12 kD).- Heterogene Familie von Apolipoproteinen (ca. 12 kD).
Bindet an HDL, LDL und VLDL v.a. HDL3 Bindet an HDL, LDL und VLDL v.a. HDL3
Messmethode:Messmethode: - Immunnephelometrisch/ -turbidimetrisch - Immunnephelometrisch/ -turbidimetrisch ELISA. RIA, ELISA. RIA,
Referenzbereich: Referenzbereich: < 10 mg/l < 10 mg/l
Indikation:Indikation: - Entzündungsmarker für Infektionskrankheiten- Entzündungsmarker für Infektionskrankheiten- Marker bei Transplantatabstossung- Marker bei Transplantatabstossung- Abklärung einer Amyloidose- Abklärung einer Amyloidose
Gegenüber CRP vergleichbar sensitive Messung einer APAGegenüber CRP vergleichbar sensitive Messung einer APA
Anstieg nach 8h, übersteigt aber früher oberer ReferenzbereichAnstieg nach 8h, übersteigt aber früher oberer Referenzbereich bessere Diskrimination einer leichten APA von “normal“bessere Diskrimination einer leichten APA von “normal“
LBP
Ann Int Med, 1995
Endotoxin Role in Sepsis Cascade
EAA Results
EAA < 0.4 ( 0.0-0.39 )
Low Level of EANo Gram negative infection
EAA ≥ 0.6High Level of EA
High Risk
Marshall J.C., Foster D., Vincent J.L., Cook D.J., Cohen J., Dellinger R.P., Opal S., Abraham E.; Diagnostic and Prognostic Implications of Endotoxemia in Critical Illness: Results of the MEDIC Study. The Journal of Infectious Diseases 2004; 190:527–34
EAA 0.40 - 0.59Intermediate Level of EA
Patient observation for 24 hours
Mikroskopie Vorteile
Schnell, informativ ≤ 1 Stunde
Liquor Aszites, PunktateTb-DiagnostikPilzerkrankungenParasitologie
Geringe Kosten
Nachteile
Wenig sensitiv Nachweisgrenze 104/ml
Unspezifisch „säurefest“… „Kokken“…
Kultur Vorteile
Schnell Falls übliche Flora !
Qualitative Beurteilung Normale vs. pathogene
Automatisierbar Blutkulturen
Resistenzprüfung
Epidemiologie
Nachteile
Langwierig Mykobakterien, spez. Keime,
Dermatophyten, Viren
Unterschiedlich sensitiv Präanalytik ? Nach AB-Anbehandlung Gonokokken, Bordetella, Spirochäten
zT. nicht kultivierbar Chlamydien, Mycoplasmen,
Bartonellen, Rickettsien, uva. Viren, Protozoen
Neue Tools MultiplexPCR /Sequenzierung Massenspektrometrie
Maldi-TOF Matrix-assisted laser desorption/ionisation – time of
flight
ID innerhalb MinutenDirekt ab KolonienmaterialzT direkt aus klinischer ProbeBakterien, Pilze, Hefen
Desorption
Ionisation
Beschleunigung
Auftrennung
Detektion Ionendetektor
+
+ +
+
++
Matrix / Target
Matrix/AnalytKristalle
SpannungsfeldBeschleunigungszone
Flugrohr
Ringelektrode
Spektrum
MALDI
© BioMérieux 2010
Sequenzieren 16SrDNA !
Zusammenfassung Verschiedene, teils gut validierte Entzündungs-
Biomarker stehen zu Verfügung Korrekte Fragestellung, gute und rasche Analytik
sind wichtig Marker haben teils prognostischen und
prädiktiven Wert, erlauben so Risikostratifizierung und Therapieauswahl
Neue Marker sind am Horizont Neue Methoden sind vielversprechend Die Erforschung geschieht aber nicht nur alleine
im Labor
Zukunft der Labordiagnostik Diagostische Möglichkeit
GeräteParameterSensitivität, Spezifität
Diagnostische ZweckmässigkeitPositiver Prädiktiver WertNegativer Prädiktiver WertWahrscheinlichkeit
Diagnostische Effektivität/Wirtschaftlichkeit
Documentation of economic benefits of
laboratory medicine (Comparative Effectiveness Research, CER, NEJM gestern)
There is an urgent need for studies, especially when introducing new methods. Analytic and diagnostic characteristics are not enough.
Outcome studies: Performing laboratory tests leads e.g. to reduction of
Mortality, morbidityReduction of hospital stayReduction of medication (spending)Reduction of side effects of drug therapyReduction of health care spending
Of note: Aim is not investigation of sensitivity/specificity/PPV/NPV/LR
Danke ! www.zflm.ch
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