totalsynthese von ( )-morphin - tu dresden · codein/dihydrocodein nativ/halbsynthetisch aus codein...
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Folie 1 von 66
Totalsynthese von (±)-Morphin
Christoph Hage, Stefanie Kahl, Martin Keilhauer,Susann Kittler, Alexandra Kirchner, Kristian Schneider, Tobias Unruh
Basierend auf Fukuyama et.al., Heterocycles, 2009, 77( 2), 1219-1234
White et.al., J. Org. Chem. 1997, 62, 5250-5251Fukuyama et.al., Heterocycles, 2009, 77(2), 1220
H
HO
O
HO
NMeH
HO
O
HO
NMe
(+)-Morphin (-)-Morphin
Folie 2 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
Gliederung
1. Prolog
2. Retrosynthese
3. Funktionalisierung des A-Ringes
4. Anknüpfung des C-Ringes
5. Funktionalisierung des C-Ringes
6. Konstruktion des E-Ringes
7. Konstruktion des B- und D-Ringes
8. Modifikation des C-Ringes
9. Synthese von Morphin aus Codein
Folie 3 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1. Prolog
1.1 Alkaloide
1.2 Biosynthese
1.3 Historie
1.4 Opiumgewinnung
1.5 Pharmakologie der Opioide
Bild: www.poppysupply.com/images/opium_poppy.jpg - 07.01.2010
Folie 4 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.1 Alkaloide
• Alkaloide = N-haltige, meist heterocyclische, organische Verbindungen, i.d.R. basische Reaktion und biologische Aktivität
• Einteilung nach Grundgerüst:
• Morphin, Codein und Heroin = Morphinane, also Alkaloide mit Isochinolin-Grundgerüst
Habermehl, Hammenn, Naturstoffchemie, 1. Auflage, Berlin, Springer-Verlag, 1992, 143-267Breitmaier, Alkaloide, 2. Auflage, Stuttgart, Teubner Verlag, 2002, 9-91
Piperidin Pyrrol PyrrolidinPyridin
IsochinolinChinolin Chinazolin
Indol Indolizidin
Pyrrolizidin
Chinolizidin
Purin Steroid (5alpha-Pregnan)
HN
HN
HNN
N N
HN
N
N
N
N
N N
N NH
NH
H
H H
Folie 5 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.1 Alkaloide
• Strukturformel a von (-)-Morphin gängige Darstellung, T-Struktur aber in bbesser ersichtlich
• Nomenklatur der Einzelringe am Beispiel von (-)-Morphin:
Breitmaier, Alkaloide, 2. Auflage, Stuttgart, Teubner Verlag, 2002, 9-91
HO
O
HO
NMe
H
A
BE
CD
H
HO
O
HO
NMe N
OH
O
OH
a b
Folie 6 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.1 Alkaloide
•(-)-Morphin: Vorderansicht •(-)-Morphin: Seitenansicht
Folie 7 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.1 Alkaloide
• Alle pharmazeutischen Morphinpräparate sind der BtM-VV unterstellt
• Exemplarische Statistiken zu Opium, Morphin, Heroin:
- Weltweit beschlagnahmtes Heroin/Morphin von 1997-2007
- Angenommene Anzahl an Personen (15-64 J.), die zumindest einmal im Jahr 2007 Opiate eingenommen haben (Auswahl):
www.netdoktor.de/Medikamente/MSR-10-mg-20-mg-30-mg-Mun-100004946.html – 21.12.2009Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, 255-268UNODC, World Drug Report 2009, 2009, 56-58
Jahr 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
t 54 56 60 81 66 74 98 100 91 103 92
Region Mindestperso-nenzahl
Höchstperso-nenzahl
Mindestanteil der
Bevölkerung
Maximalanteil der
Bevölkerung
Europa 3 440 000 4 050 000 0,6 % 0,7 %
Weltweit 15 160 000 21 130 000 0,3 % 0,5 %
Folie 8 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.2 Biosynthese
• Findet im Milchsaft des Schlafmohns statt
• aus zwei Molekülen Tyrosin entsteht Norcoclaurin � Pictet-Sprengler-Reaktion
pwe.no-ip.org/pharma/biologie/docs/alkaloide.pdf
HONH2
OH
O
HOO
OH
O
HONH2
HOO
HO
HO
NH2
Tyrosin
Tyramin DopaminNH
HO
HO
HO
H
Norcoclaurin
Folie 9 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.2 Biosynthese
• Reticulin ist Ausgangsstoff für weitere 2500 bisher isolierte Isochinolin-Alkaloide
Frackenpohl, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2000 (2), 99-112projet-idea.u-strasbg.fr/depotcel/.../275/.../Sekundarstoffe_2005.ppt
NH
HO
HO
HO
H
Norcoclaurin
NHO
H
HO
1.Oxidase2. SAM
(S)-Reticulin
Epimerase
NHO
HO
H
Rotation
(R)-Reticulin
NADPH NADP
NH
HO
OH
Me Me
Me
MeO
MeO MeO
MeO
MeO
MeO
Folie 10 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.2 Biosynthese
• Cyclisierung zu Salutaridin verläuft enzymatisch über oxidative radikalischePhenolkupplung
Frackenpohl, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2000 (2), 99-112projet-idea.u-strasbg.fr/depotcel/.../275/.../Sekundarstoffe_2005.ppt
HO
NH
OH
Me
HO
NH
O
Me
Salutaridin
HO
NH
H
Me
NH
O
Me
Thebain
NADP
Acetat
oxidativeVerknüpfung
NADPH, O2
NADPH
Acetyl-CoA
spontane
Cyclisierung
CoA-SH
SN
H2
OAc
MeO
MeO MeO
MeO
MeO
MeO
MeO
MeO 2
Folie 11 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.2 Biosynthese
• Codein kann auch im Körper langsam durch metabolische Demethylierung zu Morphin umgewandelt werden (10%)
Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2000 (2), 99-112pwe.no-ip.org/pharma/biologie/docs/alkaloide.pdf
NH
O
MeO
Neopinon
Isomerase
NH
O
MeO
Codeinon
Reduktase
NH
O
MeHO
Demethylierung
HO
NH
O
MeHO
Morphin Codein
NH
O
Me
Thebain
Demethylierung
NADPHNADP
MeO
MeO
MeO MeO
MeO
H
Folie 12 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.3 Historie
• Bereits im 3. Jahrtausend v. Chr. Schlafmohn von den Sumerern kultiviert
• Verbreitung bis nach Griechenland und Ägypten
• Opium ist Bestandteil zahlreicher Zauber- und Allheilmittel
• Beispiel: Theriak, vom Leibarzt Neros aus Wein, Opium und Schlangengiften zubereitete Arznei
• 1804: der 21-jährige Paderborner Apotheker
Adam Sertürner (1783-1841) isoliert aus Opium
Morphin und erkannte es später als Hauptwirkstoff
• „Morphin“ Anlehnung an griechischen Gott Morpheus
• ->Begründung der Alkaloidchemie und erstmalige gezielte Verabreichung eines Wirkstoffes statt des Gemisches in Opium
• 1925 Strukturbestimmung von Morphin durch Robinson
• 1952: Erste Totalsynthese durch Gates und Tschudi (0,01% Gesamtausbeute)
Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2000 (2), 99-112Bild: Paderborn - Geschichte der Stadt in ihrer Region. Band 2. Die frühe Neuzeit: gesellschaftliche Stabilität undpolitischer Wandel, Paderborn, Verlag Ferdinand Schöningh, 1999, 402Zezula, Hudlicky, Synlett., 2005, 388-405
Folie 13 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.3 Historie
• Erster Opium-Krieg 1839-1842, Zweiter Opiumkrieg 1856-1860• um 1900: Synthese von Heroin durch Bayer Chemiebetrieb und kurze Zeit
Einsatz u.a. als „nicht süchtigmachendes Medikament“ gegen Entzugssymptome des Morphins und Opiums
• Heroin erst 1930 als verschreibungspflichtiges Betäubungsmittel eingestuft und die Produktion bei Bayer eingestellt
• Isolierung einiger weiterer Alkaloide:- 1818 Strychnin durch Caventou & Pelletier- 1828 Nicotin durch Posselt & Reimann- 1832 Codein durch Robiquet- 1833 Atropin durch Geiger & Hess- 1833 Thebain durch Pelletier & Dumas- 1842 Theobromin durch Woskresenky- 1860 Cocain durch Niemann
Huxtable, Schwarz, The isolation of morphine--first principles in science and ethics, Mol Interv. 2001 Oct;1(4), 189–191www.biozac.de/biozac/canvil/Cypapav.htm Geschichte - 04.12.2009Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrg.,Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2000 (2), 99-112Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, 255-268
H
AcO
O
AcO
NMe
Heroin
Folie 14 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.4 Opiumgewinnung
• Rauchopium:
- Anritzen der Samenkapsel des Schlafmohns (Papaver somniferum) am Spätnachmittag
- Über Nacht Oxidation des rosaroten Milchsaftes zum schwarzen Rohopium
- Abschaben und anschließendes Erhitzen, Kneten, Rösten, Extraktion von Wasser, Reaktion mit speziellem Schwarzschimmelpilz unter Luftausschluss
- Rauchopium kann inhaliert, getrunken oder injiziert werden
• Opium für die Pharmazie
- Rauchopiumgewinnung für pharmazeutisches Opium zu aufwendig
- Gewinnung aus Mohnstroh durch Abmähen der Pflanzen, Trocknung, Zerkleinerung und Auswaschung
www.awl.ch/heilpflanzen/papaver_somniferum/index.htm , 5.12.2009
Folie 15 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.5 Pharmakologie der Opioide
• Opiate : Opium-Alkaloide mit analgetischer Wirkung
• Opioide: Substanzen, die mit den Opioidrezeptoren (vor allem in ZNS) Wechselwirkung treten
• Alkaloid-Gehalt im Rohopium (natürliche Schwankungen): 10% MorphinMorphin, 6%Narcotin (Noscapin), 0,8% Papaverin, 0,5% CodeinCodein, 0,3% Narcein, 0,2%ThebainThebain (Opiate schattiertOpiate schattiert)
• Opioide können analgetische, hypnotische, hustenstillende, euphorisierendeWirkung haben
• Stark analgetisch wirkende Opiate ähnliche Struktur wie Enkephaline, somit Blockierung Schmerzleitung
• Euphorisierender Effekt durch erregende Wirkung auf limbisches System -> hohes Suchtpotential
• Nebenwirkungen: Atemdepression, Übelkeit und Erbrechen, Tonussteigerungder Muskulatur (kann zu Spasmen, Miosis, Bradykardie führen)
Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, 255-268http://de.wikipedia.org/wiki/Opiat - 17.12.2009
Folie 16 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
1.5 Pharmakologie der Opioide
Stoff Vorkommen Pharmakologische Bedeutung
Morphin nativ Gegen starke, anhaltende Schmerzen, z.B. bei Tumorbehandlung
Codein/Dihydrocodein nativ/halbsynthetisch aus Codein Als Antitussiva (Hustenstiller bei trockenem Reizhusten)
Heroin (Diamorphin) halbsynthetisch aus Morphin Keine medizinische Indikation, reines Rauschmittel (früher Analgetikum)
Levomethadon vollsynthetisch Substitution bei Opiat-Sucht, verhindert Entzugserscheinungen ohne selbst einen Rausch auszulösen
Fentanyl vollsynthetisch Analgetikum in der Anästhesie, wirksamer als Morphin
Buprenorphin halbsynthetisch aus Thebain Potentestes Schmerzmittel überhaupt, weniger Nebenwirkungen
Naloxon halbsynthetisch aus Thebain Opioid-Antagonist (also Verwendung zur Aufhebung u./o. Verhinderung von Nebenwirkungen der Opioide)
Naltrexon halbsynthetisch aus Thebain Opioid-Antagonist
Lüllmann, Mohr, Pharmakologie und Toxikologie, 14. Auflage, Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 1999, 255-268Herz, Handbook of Experimental Pharmacology, Opioids I, Vol. 104/I, Springer-Verlag, 1993, 247-248
Folie 17 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
2. Retrosynthese
• Synthese mit insgesamt 20 Syntheseschritten und ca. 5% Ausbeute
NMeO
HO
HO
H
NRO
MeO
H
O
O
MeO
O
CHO
NHRO
MeO
OH
IHO
MeO
IO
O
O
OTBS
1 2 3
45 6
CHO
NHR
Folie 18 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3. Funktionalisierung des A-Ringes
ZielmolekZielmoleküül:l:
3.1 Iodierung
3.2 Saure Hydrolyse
3.3 Wittig-Olefinierung
3.4 Addition
MeO
HO
I
OMe
OMe
O
HO
NMeH
HO
A
Folie 19 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.1 Iodierung
• Zur Iodierung 3 Teilschrite nötig: Schützung der Hydroxyl- und derKetogruppe und die eigentliche Iodierung
MeO
HO
I
OMe
OMe
Hong, Kado, Overman, J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 11028Zezula, Hudlicky, Synlett, 2005, 388Plauman, Kaey, Rodrigo, Tetrahedron Lett., 1979, 20, 4921
O
HOO
O
OO
I
O
O
1) i-Pr2NEt, MOMCl, DCM, 0-20°C, ~80%2)CSA, Methanol, 0°C, 1,6 h, ~80%
3)n-BuLi, Et2O, Hexan, 75% I20°C, 50 min, 84%
7 8
Folie 20 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.1 Iodierung
• 1. Schritt: Schutz der Hydroxylgruppe- Ziel: Schutzgruppe für anschliessende Vollacetalbildung
• 2. Schritt: Acetalisierung- Ziel: Beständigkeit gegen n-BuLi, Lenkung in ortho-Position bei Iodierung
O
HOO
O
OOO
i-Pr2NEt, MOMCl
DCM, 0-20°C
7
MeO
HO
I
OMe
OMe
O
MOMOO
O
MOMOO
O
SO3HO
, MeOH
1,6h, 0°C
Folie 21 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.1 Iodierung
• 3. Schritt: Lithiierung und Orthoiodierung
- Ziel: Schaffung eines Ringkopplungspunktes
- Mechanismusvorschlag:
MeO
HO
I
OMe
OMe
O
MOMOO
OH
=R
RH
LiR Li n-Bu
R Li
I IRI + LiI
δδδδ ++++ δδδδ ----
O
MOMOO
OH
n-BuLiI2
50 min, 0°C
O
MOMOO
OI
8
Folie 22 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.2 Saure Hydrolyse
• Entschützung der Carbonylgruppe
- Ziel: Schaffung reaktives Zentrum für Wittig-Reaktion
MeO
HO
I
OMe
OMe
O
MOMO
I
O
OTHF - H2O3h, RT, 89%
AcOHO
MOMOI
CHO
8 9
Folie 23 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.3 Wittig-Olefinierung
• Schaffung einer Doppelbindung in 10
- Ziel: Kettenverlängerung für den Ringschluss
- NaHMDS: Natriumhexamethyldisilazid, sterisch anspruchsvolle Base
MeO
HO
I
OMe
OMe
SiN
Si
Na
O
MOMO
I O
H
1 eq. MeOCH2-PPh3Cl10 eq. NaHMDS
O
MOMO
IOTHF, 1h, 0°C
4h, RT95%
9 10
Folie 24 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
3.4 Addition
• Ziel: Entschützung der OH- Gruppe für Tsuji- Trost- Kupplung und Bildung eines Vollacetals
MeO
HO
I
OMe
OMe
O
OO
IO
O
HO
I
O
O
0,5 eq. HCl
MeOH
1h, 40°C, 96%
10 5
Folie 25 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
4. Anknüpfung des C-Ringes
Ziel:Ziel:
Verknüpfung von A- und C-Ring
über Tsuji-Trost-Kupplung
O
HO
NMeH
HOC
A
Folie 26 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
4. Anknüpfung des C-Ringes
• Ziel: Ringverknüpfung über Sauerstoffbrücke
• Mechanismusvorschlag:
- Angriff der Palladiumverbindung von der Oberseite
www.organische-chemie.ch/oc/namen/tsuji-trost-reaktion.htm, 27.12.2009
OTBS
O
PdL2
OTBS
O
Pd(0)L
L
OTBS
O
Pd(II)L
L(a)
(b)
6
O
HO
I
O
O
OTBS
O
Pd2(dba)3P(2-furyl)3
Solvent, RT20 min
O
I
O
O
O
OH
11 (gewünscht)(rac)
O
I
O
O
O
HO
12 (unerwünscht)(rac)
OTBS OTBS(a) (b)
5 6(rac)
Folie 27 von 66TU Dresden, 25.01.2010
4. Anknüpfung des C-Ringes
• Fortsetzung Mechanismusvorschlag:
www.organische-chemie.ch/oc/namen/tsuji-trost-reaktion.htm, 27.12.2009
(a)OTBS
O
Pd(II)
L
L
O
OI
O
O
O
I
O
O
O
OH
O
I
O
O
O
OH
(0)PdL
OTBS OTBSL
(b)
OTBS
O
Pd(II)L
L
O
HO
I
O
O
O
I
O
O
O
HO
Pd(0)
L L
-PdL2OTBS
-PdL2
O
I
O
O
O
HO
OTBS
H
Folie 28 von 66TU Dresden, 25.01.2010
4. Anknüpfung des C-Ringes
• Je polarer das Lösungsmittel ist, desto besser wird (a) gebildet, weil Angriffspunkt (b) blockiert wird, Wahl des Lösungsmittels beeinflusst also die Regioselektivität
• Durch Einsatz 6 als Racemat entscheidet sich in Konfiguration von 11, ob am Ende (+)-Morphin oder (-)-Morphin entsteht
Lösemittel Ausbeute (a:b) (%)
Toluol 64:30
THF 71:18
DMF 91: Spuren
MeCN 91:Spuren
www.organische-chemie.ch/oc/namen/tsuji-trost-reaktion.htm, 27.12.2009
Folie 29 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
5. Funktionalisierung des C-Ringes
ZielmolekZielmoleküül:l:
5.1 Inversion und Veresterung
5.2 Entschützung
5.3 Mitsunobu-Reaktion
5.4 Sackgasse: Verseifung
5.5 Reduktion des Esters
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
O
HO
NMeH
HOC
Folie 30 von 66TU Dresden, 25.01.2010
5.1 Inversion und Veresterung
• Ziel: Inversion des Stereozentrums
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 98
O
I
O
O
O OTBS
OH
1,2 eq.DEAD80 min, 0°C
1,3 eq. PPh3
O
I
O
O
O
O
O
OTBS
1,15 eq. p-Nitrobenzoesäure20 min, RT
90%
11
13NO2
Folie 31 von 66TU Dresden, 25.01.2010
5.2 Entschützung
• Ziel: Wiederherstellung der Nucleophilie des Sauerstoffes
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
O
I
O
O
O
O
O
OTBS
MeOH
O
I
O
O
O
O
O
OH0,05 eq. CSA
80 min, RT94%
13 14
NO2NO2
Folie 32 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
5.3 Mitsunobu-Reaktion
• Mitsunobu-Reaktion zum Austausch der Hydroxylgruppe in 14 gegen eineNitrilfunktionalität zu 15
- Ziel: Kettenverlängerung und Funktionalisierung mit endständigem Stickstoff für späteren Ringschluss
- Verwendung von Cyanhydrin erspart Arbeit mit Blausäure oder toxischenAlkalicyaniden
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 97-99Wilk, Synth. Commun., 1993, 23, 2481-2484Peter, Vollhardt, Schore, Organische Chemie, 4. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2005, 887
O
MeOOMe
OMe
O
OH
O Ar
I
Toluol, 40 min0°C - RT
CNHO
1,2 eq. DEAD, 1,3 eq. PPh3O
MeOOMe
OMe
O
CN
O Ar
I
2 eq.
14 15
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
Folie 33 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
• Säurekomponente hier Cyanhydrin (stärkere Säure als der primäre Alkohol)
• Stereochemischer Verlauf irrelevant
• Vorgehen unter Mitsunobu-Bedingungen bietet milde Bedingungen und direkte Transformation
Ph3P NCO2Et
NEtO2C
O CNH NH
CO2EtN
EtO2C
Ph3P CNO
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 97-99Wilk, Synth. Commun., 1993, 23, 2481-2484
5.3 Mitsunobu-Reaktion O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
Folie 34 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
5.4 Sackgasse: Verseifung
• Verseifung des p-Nitrobenzoesäureesters in 15 um freien Alkohol zu erhalten
- Gewünschte Reaktion:
O
MeOOMe
OMe
O
CN
O
I
15
NO2
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
17
>>1 eq. K2CO3, MeOH
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 60-62
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
Folie 35 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
5.4 Sackgasse: Verseifung
- Tatsächlich: 1,4-Eliminierung
• Basische Esterspaltung hier also nicht geeignet
• Saure Bedingungen würden Acetal spalten
• Lösung: Reduktion
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
O
MeOOMe
OMe
O
CN
O
I
15NO2
>> 1 eq. K2CO3, MeOHO
MeOOMe
OMe
CNI
16
H
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 60-62
Folie 36 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
5.5 Reduktion des Esters
• Reduktion zum Alkohol 17
- Ziel: Erhalt freier Alkohol anstelle von p-Nitrobenzoesäureester
- LiBH4 reduziert Ester, aber keine Nitrile
- „2 Schritte“ meint Reaktionen von 14 zu 15 und von 15 zu 17
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
O
MeOOMe
OMe
O
CN
O
I
15
NO2
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
17
1,2 eq. LiBH4
Et2O, MeOH20 min, 0°C40 min, RT
95%, 2 Schritte
Brückner, Reaktionsmechanismen, 3. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 787-793Autorenkollektiv, Organikum, 22. Auflage, Weinheim, WILEY-VCH Verlag, 2004, 568-572
Folie 37 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
6. Konstruktion des E-Ringes
ZielmolekZielmoleküül:l:
6.1 Schützung
6.2 Reduktion des Nitrils
6.3 Heck-Reaktion
MeOOMe
OMe
R = CO2Me bzw. Ns
O
O
NHR
O
HO
NMeH
HO
E
Folie 38 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
6.1 Schützung
• Schutz des Phenols 17 als Silylether 18
- Ziel: Maskierung der Nucleophilie
O
MeOOMe
OMe
OH
CNI
17
O
MeOOMe
OMe
OTBS
CNI
18
1,2 eq. TBSCl1,2 eq. Imidazol
DMF, 1h, RT96%
Autorenkollektiv, Organikum, 22. Auflage, 2004, 259-260
MeOOMe
OMe
R = CO2Me bzw. Ns
O
O
NHR
Folie 39 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
6.2 Reduktion des Nitrils
• Reduktion der Nitril-Gruppe zu einem primären Amin und anschließender Umsetzung zu einem sekundären Amin- Ziel: Darstellung eines Nukleophils für späteren Ringschluss
MeOOMe
OMe
R = CO2Me bzw. Ns
O
O
NHR
Autorenkollektiv, Organikum, 22. Auflage, 2004, 568-572
IO
OTBS
NHROMe
OMe
IO
OTBS
CN
OMe
OMe
a) R=CO2Me (94%)b) R=Ns (96%)
1,3 eq. DIBALDCM, -78°C
3 eq. NaBH4, MeOH10 min, -78°C
2h, RT
a) 1,2 eq. ClCO2Me, 1,2 eq. K2CO3b) NsCl, K2CO3
MeO MeO
1918
Folie 40 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
6.3 Heck-Reaktion
• Intramolekulare Heck-Reaktion zur Bildung des E-Rings, anschließende Abspaltung der TBS-Schutzgruppe
- Heckreaktion = Palladium-katalysierte Kreuzkupplung, die es ermöglicht neue C-C Bindungen zu knüpfen
- Ziel: Ringschluss und Entschützung
- NsCl: p-Nitrobenzoesulfonchlorid
MeOOMe
OMe
R = CO2Me bzw. Ns
O
O
NHR
IO
OTBS
NHROMe
OMe
a) R= CO2Meb) R= Ns
1) 0,05 eq. Pd2(dba)30,2 eq. P(o-tolyl)3
2 eq. Et3N, reflux, 1h
2) 1.2 eq. TBAFMeCN, 90 min, RT
OOMe
OMe
ONHR
a) R= CO2Me (87%)b) R= Ns (96%)
MeO MeO
19 20
O2N S Cl
O
O
Folie 41 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
6.3 Heck-Reaktion
• Mechanismusvorschlag:
MeOOMe
OMe
R = CO2Me bzw. Ns
O
O
NHR
Pd2dba3 + 6 P(o-tolyl)3-dba
2 Pd(P(o-tolyl)3)3 + 2 dba 2 Pd(dba)(P(o-tolyl)3)2 + 2 P(o-tolyl)30
IO
OTBS
NHR
OMe
OMe
PdL2 O
OTBS
NHR
OMe
OMe
PdL2
I
+II OOMe
OMe
OTBS
NH2R
H
PdL2I
OOMe
OMe
NHR
OTBS
PdL L
HI+II
-HIPdL2
OOMe
OMe
O
NHR
TBAF
0
19
20
Folie 42 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
7. Konstruktion des B- und D-Ringes
ZielmolekZielmoleküül:l:
7.1 Saure Hydrolyse 1
7.2 Saure Hydrolyse 2
O
MeO
NR
H
O
R = CO2Me bzw. Ns
O
HO
NMeH
HO
B
D
Folie 43 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
7.1 Saure Hydrolyse 1
• Saure Hydrolyse zur Esterspaltung- Ziel: Ringschluss zur Bildung des B-und D-Rings
- Mechanismus beinhaltet eine Mannich-Typ Reaktion (letzter Schritt des Mechanismus zur Bildung des B-Rings)
- In situ Herstellung von wasserfreier HCl aus Acetylchlorid und Methanol:
O
MeO
NR
H
O
R = CO2Me bzw. Ns
OOMe
OMe
O
NHCO2Me
20 eq. HCl
MeOH24h, ref lux
94%
O
O
NCO2Me
OMe
MeOMeO
O
O
MeO
NCO2MeH
20a 21a22
Cl
O MeOHHCl
- AcOMe
Folie 44 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
7.1 Saure Hydrolyse 1
• Mechanismus-Vorschlag
O
MeO
NR
H
O
R = CO2Me bzw. Ns
OOMe
OMe
O
NHCO2Me
MeO
Cl
O
-MeOH
, MeOH
O
O
MeO
NHCO2Me
OMe
Cl
Cl
O
O
NHCO2Me
OMe
MeO
-HCl
O
O
NCO2Me
OMe
MeO
O
O
NCO2Me
OMe
MeO
Cl
O, MeOHH Cl
-MeOHO
O
NCO2Me
MeO
Cl
-HCl
O
O
MeO
NCO2MeH
H
H
-AcOMe
-AcOMe
Folie 45 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
7.2 Saure Hydrolyse 2
• Saure Hydrolyse zur Esterspaltung- Ziel: Ringschluss zur Bildung des B-und D-Rings
- Reaktion ist eine Aldol-Kondensation mit anschließender Michael-Addition (Angriff des Stickstoffs an die Doppelbindung des B-Rings)
OOMe
OMe
O
NHNs
MeO
MeOHreflux91%
O
O
MeO
NHNsO
O
MeO
NNsH
20b 21b23
20 eq. HCl
O
MeO
NR
H
O
R = CO2Me bzw. Ns
Folie 46 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
7.2 Saure Hydrolyse 2
• Mechanismusvorschlag:
O
MeO
NR
H
O
R = CO2Me bzw. Ns
OOMe
OMe
O
NHNs
MeO
O
O
MeO
NHNs
OMeCl
O
MeO
NHNs
OMe
Cl
OH
O
MeO
Cl
OH
OMe
-MeOH
O
MeO
NHNs
ClOH
-HClO
O
MeO
NHNs
20a
HClO
OH
MeO
NHNs
Cl
O
MeO
NHNs
OH
Cl
O
MeO
NHNs
O
ClH
-HClO
O
MeO
NNsH
HCl
-MeOHNHNs
~H
Folie 47 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8. Modifikation des C-Ringes
ZielmolekZielmoleküül:l:
8.1 Oxidation des C- Ringes
8.2 Epoxidierung
8.3 Sackgasse: Wharton- Reaktion
8.4 Reduktion der Ketogruppe
8.5 Barton McCombie-Reaktion
8.6 Dess-Martin-Oxidation
8.7 Reduktion des Ketons
O
HO
NMeH
HOC
O
MeO
NMeH
HO
Folie 48 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.1 Oxidation des C- Ringes
• Oxidation des Ketons 21a zum Enon (Vinylketon) 24
- Ziel: Oxidation ohne Angriff säurelabiler Gruppen
- 2 Schritte: Bildung Silylenolether und anschließende Ito-Saegusa-Reaktion (Saegusa-Oxidation) zur Enonbildung
- LHDMS (Lithiumhexamethyldisilazid) = sterisch anspruchsvolle Base
O
MeO
NMeH
HO
MeO
O
O
H
NCO2Me
1) 1,2 eq. TMSCl1,4 eq. LiHMDS
THF, 40 min, 0°C
2) 1,5 eq. Pd(OAc)2MeCN, 2h, RT92%, 2 Schritte
MeO
O
O
H
NCO2Me
21a 24
Wang, Zerong, Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, Inc., 2009, 2462-2465
Folie 49 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.1 Oxidation des C- Ringes
• 1. Schritt: Bildung des Silylenolethers
- Gezielte Abstraktion des Ring-Wasserstoffs mit sterisch anspruchsvoller Base
- Stabilisierung durch Bildung des Silyl-Ethers
O
MeO
NMeH
HO
MeO
O H
NCO2Me
O
SiCl
MeO
O H
NCO2Me
OSi
MeO
CH
O
O
H
NCO2Me
MeO
O H
NCO2Me
O
MeO
O
O
H
NCO2Me
21a
LHMDS
TMSCl
LiLi
Li
-LiCl
Folie 50 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.1 Oxidation des C- Ringes
• 2. Schritt: Saegusa-Oxidation zur Pd-katalysierten Enonbildung
- Umsetzung mit Pd(II)(OAc)2 - > 1 eq (keine Pd-Regeneration in situ)
- Selektivität durch Oxo-Allyl-Palladium-Komplex
O
MeO
NMeH
HO
MeO
O H
NCO2Me
OTMS
O
O
Pd
O
O
MeO
O H
NCO2Me
O
O
O
Pd
O
OTMS
H
MeO
O H
NCO2Me
O
O
O
Pd
O
OTMS
H
O
O
Pd
O
OTMS
H
red.Eliminierung
MeO
O H
NCO2Me
O
Folie 51 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.2 Epoxidierung
• Scheffer-Weitz-Epoxidierung zu 25 im basischen Millieu
- Ziel: selektive Epoxidierung elektronenarmer Doppelbindung in 24
- Reaktivität des Enons gegenüber Elektrophilen herabgesetzt (-I/-M-Effekt)
O
MeO
NMeH
HO
Wang, Zerong, Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, Inc., 2009, 2975-2979
MeO
O
O
H
NCO2Me
MeO
O
O
H
NCO2Me
O
5 eq. H2O22,5 eq. NaOH
MeCN15 min, 0°C - RT
91%
24 25
Folie 52 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.2 Epoxidierung
• Mechanismusvorschlag der Scheffer-Weitz-Epoxidierung:
MeO
O
O
H
NCO2MeH O
O
MeO
O
O
H
NCO2Me
HO
O
MeO
O
O
H
NCO2Me
O
-NaOH
H OO H O H
H OO
H2ONa Na
Na
Na
25
O
MeO
NMeH
HO
Wang, Zerong, Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, Inc., 2009, 2975-2979
Folie 53 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.2 Epoxidierung
• Stereoselektivität der Epoxidierung
- Nahezu planar
- Nur konkave Seite ohne sterische Hemmung
- ÜZ zyklisch � ÜZ entscheidend
O
MeO
NMeH
HO
NO
R
O
NO
R
O
OOHNa
NO
R
O
O
OMe OMe OMe
Folie 54 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 54 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.3 Sackgasse: Wharton-Reaktion
• Wharton-Reaktion zum Erhalt des Allylalkohols 26 aus Keto-Epoxid 25
- Ziel: Reduktion des Carbonylkohlenstoffes, Abspalten des entstandenen Alkohols und Aufbrechen des Epoxids in einem Schritt
„Although this reaction usually gives good to almost quantitative yields,the Wharton rearrangement fails for certain fused molecules“
O
MeO
NMeH
HO
Wang, Zerong, Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 3V Set/ John Wiley & Sons, Inc., 2009, 2994-2997
MeO
O
O
H
NCO2Me
O
MeO
O H
NCO2Me
HO
H2NNH2 H2OAcOH
MeOHref lux
25 26
Folie 55 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 55 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.3 Sackgasse: Wharton-Reaktion
• Allgemeiner Mechanismus der Wharton-Reaktion:
O
MeO
NMeH
HO
R R
OO
R
O
R
OHN
H
NH2 R R
ON
H2N
RR
ON
H2NAcO
H
R R
OH NHN
AcO H
R R
HO N
NH
R R
OH
H2NNH2
-H2O
AcOH
-AcOH -N2
Folie 56 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 56 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.4 Reduktion der Ketogruppe
• Chemoselektive Reduktion des Ketons 25 mit NaBH4
- Ziel: Reduktion des Ketons ohne gleichzeitige Reduktion des Carbamats
- NaBH4 reduziert keine Carbamate
O
O
MeO
H
NCO2Me
O
MeOH, DCM20 min, 0°C, 91%
1 eq. NaBH4
O
O
MeO
H
NCO2Me
OH
25 27
O
MeO
NMeH
HO
Autorenkollektiv, Organikum, 22. Auflage, 2004, 568-572
Folie 57 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 57 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.5 Barton McCombie-Reaktion
• „Desoxygenierung“ der Alkoholgruppe in 27 in 2 Schritten- Ziel: Erhalt Allylalkohol durch Epoxidöffnung und Entfernung
Alkoholgruppe
- TCDI = Thiocarbonyldiimidazol- 1. Schritt (Bildung Thiocarbamat): Vorbereitung zur eigentlichen
Reaktion im 2. Schritt
Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 2363 – 2367www.organische-chemie.ch/OC/Namen/Barton-McCombie.htm - 05.01.2010
O
MeO
NMeH
HO
1) 2eq. TCDI, 1,2eq. DMAP,DCE, 60°C
2) 1eq. Et3B, O2, 3eq. n-Bu3SnH,THF, RT
48%, 2 SchritteO
O
MeO
H
NCO2Me
OH
27
O
MeO
H
NCO2Me
26
HO
Folie 58 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 58 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.5 Barton McCombie-Reaktion
• 1.Schritt: Derivatisierung der Alkoholgruppe zum Thiocarbamat
- Veresterung mit TCDI und DMAP
- Verwendung von Thiocarbonyldiimidazol wegen der starken Bindung zwischen Schwefel und Zinn (wichtig im zweiten Schritt)
O
O
MeO
H
NCO2Me
OH
NH
N
O
O
MeO
H
NCO2Me
O
N
N
O
O
MeO
H
NCO2Me
O
N N N N
S
O
O
MeO
H
NCO2Me
O S
Im
N
N
N NHDMAPH
27
TCDI
O
MeO
NMeH
HO
Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 2363 – 2367www.organische-chemie.ch/OC/Namen/Barton-McCombie.htm - 05.01.2010
Folie 59 von 66TU Dresden, 25.01.2010TU Dresden, 25.01.2010
8.5 Barton McCombie-Reaktion
• 2. Schritt → radikalische Epoxidöffnung durch Fragmentierung
- Ziel: Abspaltung des Thioecarbamates und Ausbildung des Allylalkohols
O
MeO
NMeH
HO
Barton, R. Motherwell, W. Motherwell, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 2363 – 2367www.organische-chemie.ch/OC/Namen/Barton-McCombie.htm - 05.01.2010
Bu3Sn-SIm
O
O
O
MeO
H
NCO2Me
O S
Im
B
HO
O
MeO
H
NCO2Me
O
O
MeO
H
NCO2Me
Bu3SnH
O
O
MeO
H
NCO2Me
Bu3Sn Bu3SnH
26
Folie 60 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 60 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.6 Dess-Martin-Oxidation
• Dess-Martin Oxidation zur Umwandlung des Alkohols in 26 in Keton 28
- Ziel: Inversion des Stereozentrums
- Diese Oxidation bietet milde Reaktionsbedingungen
- Dess-Martin-Periodinan löslich in vielen organischen Lösungsmitteln
Arterburn, Tetrahedron, 2001, 57, 9765-9788
O
MeO
NMeH
HO
MeO
HO
O H
NCO2Me
1,29 eq. Dess-Mar tin-Periodinan
DCM, 30min, RT96%
MeO
O
O H
NCO2Me
26 28
Folie 61 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 61 von 66TU Dresden, 25.01.2010
8.7 Reduktion des Ketons
• Reduktion zu Codein (29)
- Ziel: Überführung Ketons in Alkohol und Carbamat in Amin
- 1 eq. LiAlH4 für Reduktion Keton, 3 eq. LiAlH4 für Reduktion Carbamat in Amin
O
MeO
NMeH
HO
MeO
O
O H
NCO2Me
28
MeO
HO
O H
NMe
29
5 eq. LiAlH4
THF, 40min, reflux81%
Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry Part B, 5. Auflage, Springer Verlag, 2007, 396-397
Folie 62 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 62 von 66TU Dresden, 25.01.2010
9. Synthese von Morphin aus Codein
ZielmolekZielmoleküül:l:
O
HO
NMeH
HO
O
HO
NMeH
HO
Folie 63 von 66TU Dresden, 25.01.2010 Folie 63 von 66TU Dresden, 25.01.2010
9. Synthese von Morphin aus Codein
• Entschützung des Methylethers in 29 mit Bortribromid zu Morphin (1)
- Ziel: Entschützung zum freien Alkohol
- Etherspaltung über Boralkoholatverbindung
MeO
HO
O H
NMe
29
HO
HO
O H
NMe
1
6 eq. BBr3
DCM, 30min, RT74 %
Rice, J. Med. Chem., 1977, 20, 164
Folie 64 von 66
Erwähnte Alkaloide
N
N O
Fentanyl
O
N
Levomethadon
HO
O
MeO
NMe
H
(-)-Dihydrocodein
MeO
O
MeO
NH
HOC(CH3)3
Buprenorphin
O
O
HO
N
OH
Naloxon
O
O
HO
NOH
Naltrexon
O
O
HO
NMe
OH
Oxymorphon
N
O
H
OH
H
N
Strychnin
N
NMe
H
Nicotin
MeN
O
O
OH
Atropin
MeO
O
MeO
NMe
Thebain
HN
NMe
N
MeN
O
O
Theobromin
MeNO
OMe
O
O
Cocain
Folie 65 von 66TU Dresden, 25.01.2010
Abkürzungsverzeichnis
BtM-VV
Betäubungsmittelver-schreibungsverordnung
-
n-BuLi n-Butyllithium
CSA 10-Camphersulfonsäure
dba Dibenzylidenaceton
DCE 1,2-Dichlorethan
DCM Dichlormethan
DEAD Diethylazodicarboxylat
DIBAL Diisobutylaluminiumhy-drid
DMAP Dimethylaminopyridin
SO3HO
O
ClCl
CH2Cl2
NCO2Et
NEtO2C
Al
H
N N
DMF Dimethylform-amid
Et2O Diethylether
furyl Furanrest
Im Imidazol
J. Jahre -
LiHMDS Lithiumhexame-thyldisilazid
MOMCl Methoxymethyl-chlorid
NaHMDS Natriumhexame-thyldisilazid
NsCl Nitrobenzoesul-fonchlorid
O
H N
O
N NH
SiN
Si
Li
O Cl
SiN
Si
Na
O2N S Cl
O
O
OLi
Folie 66 von 66TU Dresden, 25.01.2010
Abkürzungsverzeichnis
NADPH Nicotinamidade-nindinukleotid-
phosphat
RT Raumtemperatur -
SAM S-Adenosylmethio-
nin
N
NH2
O
O
OH OH
OPO
O
O
NO
OH O
OPO
O
PO O
O
N
N
N
NH2
O2C S
ON
N
N
N
H2N
HO OH
CH3
NH2
t Tonnen -
TBAF Tetrabutylam-moniumfluorid
TBSCl tert-Butyldimethyl-silylchlorid
TCDI Thiocarbonyldi-imidazol
THF Tetrahydrofuran
TMSCl Trimethylsilyl-chlorid
ZNS Zentrales Nervensystem
(Hirn, Rückenmark)
-
Bu N
Bu
Bu
Bu
F
Si
t-Bu
Cl
N N N N
S
O
Si Cl
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