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Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfG

Neue wissenschaftliche Erkenntnissezum Vorkommen von Arzneistoffen in der Umwelt

Thomas A. Ternes, Arne Wick, Carsten Prasse


Bedeutung von Transformationsprodukten (TPs)

Identifizierung/Quantifizierung von TPs:Auswahlkriterien für relevante TPs: toxisch, persistent

a) Analytische Vorgehensweiseb) Modellierungenc) Ökotoxikologische Ansätze

Pharma-zeutika Metabolite

TP1TP2 TP3 TP4 TP5

UV-PhotolyseSonnenlicht

Ufer-filtration

Ozonung, Chlorung


Ansätze um die relevanten TPs zu identifizieren

TP Identifizierung: Aufklärung/Vorschlag chemischer Strukturen von TPs bekannterAusgangssubstanzen, die in biotischen oder abiotischen Prozessen gebildet werden.

Identifizierung/Bestimmung unbekannter Substanzen ohne authentische Standards

Verdacht- “Screening” EndgültigeIdentifizierung

Analytische Vorgehensweise

„Effect directed analysis“ (EDA): Identifizierung von unbekannten Substanzen (z.B. TPs) aufgrund positiver Effekte in biologischen Testsystemen.

Ökotoxikologischer Ansatz

Vorhersage von TPs: Modelle, welche die Bildung von TPs bekannter Ausgangsstoffe vorhersagen (z.B. UM-PPS/Catabol)

Modellierung

IsolierungSynthese

QuantifizierungMonitoring


Lernen aus der VergangenheitIdentifizierung unbekannter Substanzen

ohne verfügbare Referenzstandards


Vitamine B12Dorothy Mary Crowfoot HodgkinNobel Prize for Chemistry 1964

Sir Ernst Boris ChainNobel Prize for Medicine 1945

Röntgenstruktur-analyse

(Sources: Hodgkin., Adv. Sci.1949Hodgkin, Nature 1955)

Wer klärte die chemische Strukturvon Penizillin und Vitamin B12 auf?


Heutige Möglichkeiten zur Identifizierung von TPs

Bis 1990 war GC/MS dominierend

Heute: LC/Tandem MS ist die Methode der Wahl


Ion-Source

LC-LTQ-Orbitrap Velos

MSn (nmax = 10)

Orbitrap MassAnalyser

high lowpressure cell

Collision InducedDissociation (CID)

resonance excitation

Lineare Ionenfalle

Higher energy CollisionDissociation (HCD)

Genauigkeit in ppm:1 ppm: 700.0000 ± 0.0007 Da

=> Exakte molekulare Masse


Transformation von Opiumalkaloiden in der Nitrifikation

Arne Wick, Guido Fink, Adriano Joss, Hansruedi Siegrist, Thomas TernesWater Research 43, 1060-1074, 2009

Arne Wick, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 45, 3374–3385, 2011


Morphin Codein Dihydrocodein

Analgetika und Hustenmittel

Entfernung von Opiumalkaloiden in der Nitrifikation

> 80% 40-80% 20-50%

Konz. in deutschenKA-abläufen

~ 300 ng L-1 ~ 200 ng L-1 ~ 50 ng L-1

Entfernung

Quelle: Wick et al., Wat. Res., 2009

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Slaapbol_R0017601.JPG

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Cough_medicine.jpg


Codein

Codeinon

(I)(II)

Neopinon

(B)

Transformationswege in aeroben Batchversuchen

56

78

14

(C)TP 314: 14-Hydroxy-codeinon

TP 316: 14-Hydroxy-codein

(II)(I)

TP 302: 14-Hydroxy-N-desmethylcodein

(III)

(A) H2O Addition(B) Doppelbindung(C) Hydroxylierung

biotische Reaktionen(I) Oxidation(II) Reduction(III) N-Demethylierung

abiotische Reaktionen

TP 316(2): 8-Hydroxy-7,8-dihydrocodeinon

(A) H2O

ox

red

-CH3

TP 318: 8-Hydroxy-7,8-dihydrocodein

(II)

(I)?

red

red(II)

TP 300(1): NeopinTP 300(2): Isoneopin

(II)redOH


TPs von Codein in KA-Abläufen

0

20

40

60

80

100

KA I KA II KA III KA IV

∑ TPsCodeinonNeopin + Isoneopin14-OH-Codeinon14-OH-Codein

Konzentration [ng L-1]


Morphinon

entstehen durch vergleichbare Transformationswege,biotische und abiotic Reaktionen

9 TP

biol. Oxidation

Morphin 2-Nitromorphin

Abiot.?

Dihydrocodein

2-Nitromorphinonbiol. Oxidation

6 TP keine weitere Reaktionen

Hydrocodon

Transformation von Opiumalkaloiden

Codein

Codeinonbiol. Oxidation

17 TP


Auftreten von Antivirenmitteln und deren TPsvom Abwasser bis zum Trinkwasser

Carsten Prasse, Michael Schlüsener, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 44(5), 2010

Carsten Prasse, Manfred Wagner, Ralf Schulz, Thomas Ternes ES&T 45, 2761–2769


Herpes Virus

Acyclovir

N

NH

N

N

O

NH2

OOH

Antivirenmittel - für Herpes und Schweinegrippe

Influenza Virus

Oseltamivir

O

O

H2N

HN

O

O


O

O

H2N

HN

O

O

Oseltamivir (OP)(pro-drug)

O

OH

H2N

HN

O

OHepatische Esterase

Oseltamivircarboxylat (OC)

Aktiver Metabolit!

> 75 %

Urin: Verhältnis OP/OC = 0.2-0.3

Metabolismus von Oseltamivir beim Patienten


Fracht Oseltamivircarboxylat im Rhein in kg d-1

Gemeldete Schweinegrippefälle

Schweinegrippe-Epidemie: November/Dezember 2009

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

01.11

.2009

03.11

.2009

05.11

.2009

07.11

.2009

09.11

.2009

11.11

.2009

13.11

.2009

15.11

.2009

17.11

.2009

19.11

.2009

21.11

.2009

23.11

.2009

25.11

.2009

27.11

.2009

29.11

.2009

01.12

.2009

03.12

.2009

05.12

.2009

07.12

.2009

09.12

.2009

11.12

.2009

13.12

.2009

0

10000

20000

30000

40000

50000

Schweinegrippefälle


Urin

Rohabwasser

KA-Ablauf

Ruhr

Emscher

Hessisches Ried

0.2 - 0.3

0.3

0.7

0.3 - 1.8

1.2

0.6 - 3.1

Verhältnis von Oseltamivir (OP)/Oseltamivircarboxylat (OC)

Rhein 12.4-13.8

OP/OC


Nord-see

FRANCE

BELGIUM

GERMANY

Quelle von Oseltamivir im Rhein

Deutschland

Frankreich

Schweiz


Messstation bei Weil (Deutschland)


Konzentration [ng L-1]

020406080

100120140160180200

S5 S4 S3 S2 S1Sample location

OseltamivirOseltamivir carboxylate

Verhältnis OP/OC: 13.1


Internationale Überwachungsstation

Oseltamivir/ Oseltamivircarboxylatnicht nachweisbar vor Basel!



Internationale Überwachungsstation

Oseltamivir/ Oseltamivircarboxylatnicht nachweisbar vor Basel

Einleitung durch Kläranlage Basel

Industrieller Einleiter von Oseltamivir in Basel



Berechnete Fracht: 1.8 kg d-1 Oseltamivir in den Rhein!

entspricht 12,000 behandelten Patienten!!

(Probenahmetag: 07.10.2009)



N

NH

N

N

O

OOH

NH2

Acyclovir (ACV)

N

NH

N

N

O

OOH

NH2

Carboxy-Acyclovir(Carboxy-ACV)

O

Oxidation

ACV Carboxy-ACV SummeKA-Zulauf 1990 430 2420Ablauf 140 2380 2520

Eliminierung 93 % - 453% keine

ng/L

Transformation von Acyclovir in der Kläranlage


KA-Ablauf Oberflächen-wasser

Grundwasser(aerob)

Grundwasser(anaerob)

Trink-wasser

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

ACV

Carboxy-ACV

Acesulfam (x 20)

Konzentration[ng/L]

Nachweis von Carboxy-Acyclovir vom KA-Ablauf zum Trinkwasser

Verdünnung

Transformation

Acesulfam

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a4/Acesulfam_K.svg


Auftreten von iodierten Röntgenkontrastmittel (RKM)und deren TPs

vom Abwasser bis zum Trinkwasser

Manoj Schulz, Dirk Löffler, Manfred Wagner, Thomas Ternes ES&T 42(19), 2008

Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Manfred Wagner, Thomas Ternes Analytical Chemistry 81, 2009

Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Hans-Peter Kohler, Thomas Ternes ES&T 44(13), 2010

Jennifer Kormos, Manoj Schulz, Thomas Ternes ES&T in press, 2011


46 TPs wurden von 4 iodierten RKM identifiziert

Beobachtete biochemische ReaktionenOxidation von primären Hydroxygruppen

Deacetylierung

Spaltung von Amidbindungen

Source: Kormos et al., Anal. Chem., 2009

O NH

NH

I

II

O

NHOH

OH

O

CH3

OH

OH

OH

Iopamidollog KOW: -2.42

O NH

NH

I

II

O

NH2

O

CH3

OH

OH

O

TP687Iopromid: 12 TPs

Iomeprol: 14 TPs

Iohexol: 11 TPsIopamidol: 9 TPs

Diatrizoat: 0 TPs

Anzahl der identifizierten TPs

Wasser/Sediment-Batchsysteme


Konzentration von iodierten RKM und deren TPs

Konz. in µg/L

KA-Ablauf Oberflächenwasser Grundwasser (aerob)0

2

4

6

8

Summe TPsIomeprol

Summe TPsIopromid

Summe TPsIopamidol

(0.8)

(1.7) (1.1)

(1.2)

(1.4) (128)

(0.5)

(0.7)(261)

( ):Konz. Σ TP Konz. ICM

Verdünnung

Transformation

KA Ablauf => Oberflächenwasser => Grundwasser nach Uferfiltration


0

50

100

150

350

400

450

500Konz. [ng/L]

WW: WasserwerkWW1: Flusswasser, Flockung, Ozonung, Aktivkohle (GAC) WW2: Uferfiltration, Biol. Behandlung, SandfiltrationWW3: Grundwasser/Uferfiltart, GAC

200

250

300

IomeprolTP 745TP 701TP 687TP 643TP 629

WW 1 WW 2 WW 3

Summe 493 ng/L

Summe1660 ng/L

Sum me 121 ng/L

Auftreten von Iomeprol TPs im Trinkwasser

N

O NH

O

NH

CH3

OH

O

I

IIOH

OH

OH

OH

Quelle: Kormos et al., ES&T, 2011

Iomeprol

Arzneistoffe in der Umwelt, 7.-8. September 2011 Thomas Ternes, BfGOrganic Extracts from Water Samples (Concentration Fold)

0 200 400 600

CH

O C

ells

Gen

omic

DN

A D

amag

e as

the

Aver

age

Mea

n S

CG

E %

Tail

DN

A V

alue

0

20

40

60

ACC + Iopamidol

ACC +HOCl

ACC + Iopamidol +HOCl

Iopamidol erhöht die DNA-Schäden von Chinesischen Hamsterovarien (CHO) Zellen in “gechlortem” Wasser (single cell gel electrophoresis (SCGE))

Athens-Clarke County (ACC) Wasser plus 10 µM Iopamidol

Quelle: Duirk et al., ES&T, 2011

ACC water + Iopamidol

ACC water + HOCl

ACC water + Iopamidol + HOCl


Iodo-THM Bildung nach Chlorung und Monochloraminierung[HOCl] = 100 μM, [NH2Cl] = 100 μM, [Iopamidol] = 5 μM

pH

0

20

40

60

80

100Cl2ICHClI2CH

6.5 7.5 8.5

Konz. [nmol]

pH

0

10

20

30

40

50

60

70Cl2ICH ClI2 CH I3CH

6.5 7.5 8.5

Konz. [nmol]Chlorung Monochloraminierung

Quelle: Susan Richardson, US-EPA, Athens in Duirk et al., ES&T, 2011


Schlussfolgerungen

Der „Nicht-Nachweis“ einer Substanz reicht nicht für eine Entwarnung. Die persistenten und/oder toxischen TPs sind zur Bewertung zu berücksichtigen.

Die aktuellen Monitoringprogramme sollten um diese TPs ergänzt werden!

Starke Oxidationsmittel können dazu führen, dass „untoxische“ Verbindungen in „toxische“ Oxidationsprodukte überführt werden. Was tun?

Vorschlag: Einführung einer Abwasserabgabe für Arzneistoffe, um die um TPserweiterten Monitoringprogramme zu finanzieren.


Financial SupportEU for funding Neptune

from the Sixth Framework Programme

Danke für Ihr Aufmerksamkeit

neue wissenschaftliche erkenntnisse zum vorkommen von ... · tp 300(2): isoneopin red (ii) oh....

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