vorlesung ss 2003 fu-berlin professor m....
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Stereochemie
Vorlesung SS 2003FU-Berlin
Professor M. Kalesse
Einführung in die Stereochemie1) Molekulare Konnektivität beschreibt, in welcher Reihenfolge die Atome einer Substanz miteinander verbunden sind.
2) Verbindungen mit identischer Summenformel aber unterschiedlicher Konnektivität nennt man Isomere.Z.B. für C2H6O: CH3CH2OH oder CH3OCH3
3) Verbindungen mit identischer Konnektivität aber unterschiedlicher Anordnung der Atome im Raum werdenStereoisomere genannt.
Verschiedene IsomereIsomere
Stereoisomere
Enantiomere(Spiegelbilder)
Diastereomere(keine Spiegelbilder)
Konfigurations-Diastereomerecis-trans-Diastereomere
Konstitutions-Isomere
Einführung in die Stereochemie1) Zwei Strukturen werden Enantiomere genannt, wenn sie Spiegelbilder von einander darstellen, die nicht zur Deckung gebracht werden können.
H
F BrCl
H
FBrCl
2) Zwei Strukturen werden Diastereomere genannt, wenn es Stereoisomere sind und sie keine nicht-zur-Deckung-gebrachte-Spiegelbilder (Enantiomere) voneinander darstellen.
HOOH
O
O
OH
OHHO
OHO
O
OH
OH
Weinsäure
und
CH3H3CH3C
CH3
und
Buten
SymmetrieoperationenWas sind Symmetrieoperationen?
Eine Symmetrieoperation ist eine Manipulation einer Struktur, bei der äquivalente Bereiche ausgetauscht werden. Nach einer Symmetrieoperation ist die Verbindung identisch mit der Verbindung vor der Symmetrieoperation.
H
CH H
H
z
y
x
Drehung um 120°um die z-Achse
H
CH H
H
Wenn man die Augen während einer Symmetrieoperation schließt, lässt sich nicht feststellen, ob überhaupt eine Symmetrieoperation stattgefunden hat.
180° Drehung umdie X-Achse
180° Drehung um die Z-Achse
Symmetrieoperation
keine Symmetrieoperation
Symmetrieoperationen
H
CH H
H
H
CH H
H
Achse, um welche die Symmetrieoperation (Rotation um 120°)durchgeführt wurde.
1. Rotation: ≥1, Rotation um eine Achse (von 0 bis 360°)2. Spiegelung: Spiegelung in einer Ebene, die durch die Struktur verläuft3. Inversion aller Atome durch einen zentralen Punkt:Die Operation verändert alle Punkte (x, y, z) zu (-x, -y, -z)4. Rotation-Reflektion: ≥1Wiederholungen der folgenden Operationen:Rotation um eine Achse, dann Reflektion in einer Ebene senkrecht zur Rotationsachse
Anwendung dieser Operationen auf molekulare Strukturen
Ein Symmetrieelement ist eine geometrische Einheit (Punkt, Linie, Ebene),an welcher die Symmetrieoperation durchgeführt wird.
Symmetrieoperationen und Symmetrieelemente
Symmetrieelement Symmetrieoperation1. Drehachse = Cn n Drehungen von (360°/n)
2. Spiegelebene = σ Spiegelung an einer Ebene
3. Inversionszentrum = i Inversion
4. Dreh-Spiegel-Achse = Sn n Wiederholungen von: Drehungen um (360°/n) dann Spiegelung an einer Ebene senkrecht zur Achse
Beispiele der Cn-Symmetriez
y
x
H
CH H
HH
CH H
H
1. CH4
4 C3-Achsen(Drehung um 120°) 3 C2 Achsen
(Drehung um 180°)
H
HH
H
z
y
x
2. C2H4
3 C2 AchsenHH
3. C2H2unendliche Zahl C2 Achsen
C∞
Beispiele für Spiegelebenen
1. CH4
6 σ-Ebenen (jede mit einem C und zwei H)
H
CH H
H
z
y
x
2. C2H4
3 σ-Ebenen (jeweils senkrecht zueinander)
H
HH
H H
HH
H HH
HH
HH
3. C2H2
1 σ-Ebenen und zusätzlich eine unendliche Anzahl von Spiegelebenen (σ) durch alle 4 Atome des Moleküls
Beispiele für Inversionszentren
H
HH
HH
H
H
H
H
H
HH
1. C2H6 2. C2H2
3. C2H2
Beispiele für S-SymmetrieH
CH H
H
S4
H
CH H
H90°
H
C H
HH Spiegelung
H
CH H
H
360° Spiegelung
Ha
CHb Hd
Hc
Ha
CHb Hd
Hc
Ha
CHb Hc
Hd
Hb1
Hb2Hb3
Ha2Ha1
Ha3
180° (Y)
Hb1
Hb2Hb3
Ha2 Ha1
Ha3
Spiegelung
Hb1
Hb2Hb3
Ha2Ha1
Ha3
1) CH4 hat 3 S4-Achsen. Drehung um eine 4-zählige Drehachse, dann Spiegelung senkrecht zur Achse.
2) S1 = σ, die erste Rotation ergibt
wieder das Ausgangsmolekül.
3) S2 = i, Eine 2-zählige Drehspiegelachse entspricht einem Inversionszentrum.
Wann sind Moleküle chiral ?Generalisierung:1. Moleküle mit einer Spiegelebene (σ) oder einem Inversionszentrum (i) sind achiral! Merke: Das sind Sonderfälle der S1- und S2-Achsen.2. Moleküle mit einer Drehspiegelachse (Sn) sind achiral!3. Moleküle ohne Sn-Achse sind chiral! 4. Chirale Moleküle können Drehachsen (Cn) besitzen!!!!5. Moleküle ohne Symmetrieelement werden asymmetrisch oder chiral genannt.
Br
H
H
Br
achiral(σ- und C2-Symmetrie)
ClF
FClachiral(σ-Symmetrie)
ClF
FClachiral(i-Symmetrie)
HOOH
O
O
OH
OHWeinsäurechiral(C2-Symmetrie)
H
H3C HCH3
chiral(C2-Symmetrie)
H Me
H
Me
Was sind chirale Moleküle?1) Moleküle mit einem chiralen Zentrum:Ein Chiralitätszentrum ist ein Atom (meistens ein C-Atom) mit vier verschiedenen Substituenten; auch oft stereogenes Zentrum genannt. Achtung: Jedes Chiralitätszentrum ist auch immer ein stereogenes Zentrum. Aber ein stereogenes Zentrummuss nicht unbedingt ein Chiralitätszentrum sein. Ein streogenes Zentrum ist dadurch definiert, dass der Positionstausch von zwei Substituenten ein Enantiomer oder Diastereomer erzeugt.Beispiele:Chirale Verbindung mit Chiralitätszentren (stereogenen Zentren)
HOOH
OH
OH
O
O
Weinsäure
meso-Weinsäure
21 3
4
HOOH
OH
OH
O
O2
1 34
C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Das Molekül ist chiral.
C2 und C3 sind Chiralitätszentren oder auch stereogene Zentren. Aber: Das Molekül ist achiral.Meso-Verbindungen sind achirale-Verbindungen mit mehr als einem Chiralitätszentrum aufgrund der internen Symmetrie. Hier: Ein Beispiel für ein Inversionszentrum (i, bzw. S2) oder eine Spiegelebene nach Rotation.
HOOH
OH
OH
O
O
meso-Weinsäure
i = S2
Rotation
HO OHOH
OOHO
Spiegelebene (S1)
Stereogene Zentren
F
Cl
Cl
Stereogenes Zentrum
HF
Cl
ClH
Austausch von 2 Substituenten am stereogenen Zentrum
Ebenfalls keine chirale Verbindung
Achirale Verbindung (Spiegelebene); das stereogene Zentrum ist kein Chiralitätszentrum (zwei Substituenten sind identisch).
Die achirale Verbindung ist ein Diastereomer der ursprünglichenachiralen Verbindung.
Die Nomenklatur in der Stereochemie
• Messung der optischen Aktivität • R/S- Nomenklatur nach Cahn-Ingold-Prelog• D/L-Nomenklatur, Fischer-Projektion• Stereochemie der Kohlenhydrate• Mutarotation• Der anomere Effekt
elektromagnetischer Feldvektor
Meßzell mitchiraler Verbindung
Schwingungsebene deslinear polarisierten Lichtes.
Schwingungsebene deslinear polarisierten Lichtesist um den Winkel α gedreht.
α
Optische Aktivität
Die Ebene des linear-polarisierten Lichtes wird beim Durchstrahlen einer Lösung einer chiralenVerbindung um den Winkel α gedreht. Dieses Phänomen wird als optische Drehung bezeichnet; diebetreffende Verbindung ist optisch aktiv. Ein Polarimeter benutzt meist eine monochromatische Natrium-D-Lampe (λ = 589 nm). Die spezifische Drehung einer chiralen Verbindung ist eine physikalische Konstante und wird wie folgt berechnet: [α]λ = α/l . c.[α] = spezifische Drehung; λ = Wellenlänge; α = beobachtete optische Drehung; Länge der Küvette in dm(meist 1 dm), Konzentration in g/mL.
R/S-Nomenklatur (für Moleküle mit Chiralitätszentrum)Die absolute Konfiguration von Chiralitätszentren wird durch die R/S-Nomenklatur
angegeben. Zur Bestimmung der Konfiguration werden im ersten Schritt alle vier Substituenten an einem Zentralatom (Meistens Kohlenstoff) nach abnehmender Priorität geordnet. Diese Priorität wird an Hand von Sequenzregeln bestimmt. Die Priorität von Atomen entspricht ihrer Stellung im Periodensystem. D.h., Atome mit höherer Ordnungszahl haben eine höhere Priorität.
Im zweiten Schritt wird der Substituent mit der niedrigsten Priorität, meistens ein „H“, vom Betrachter aus gesehen hinter dem Zentralatom (meistens ein „C“) zu liegen kommt. In der Papierebene befinden sich nun drei, das Zentralatom umgebende Substituenten. Bewegt man sich von der höchsten über die mittlere zur niedrigsten Priorität dieser drei Substituenten im Uhrzeigersinn, so besitzt das Chiralitätszentrum eine R-Konfiguration. Bewegt man sich entgegen dem Uhrzeigersinn, so besitzt das Zentrum eine S-Konfiguration.
CH3CH
Cl
Br
2.
1.
3.
4.
H3C BrCCl2.
1.3.
S"H" nach hinten
Achtung: Das Vorzeichen (+ oder -) bei der Drehung der Ebene des linear polarisierten Lichteskorreliert NICHT mit den Symbolen R oder S!
D/L-Nomenklatur nach Fischer
Einführung: I. Die Fischer-Projektion:
CHOOH
HOOHOHOH
CHOOH
HOOHOHOH
H
HH
H
CHO
HOOHOHOH
HO
R = D-Glucose
2-epi-Glucose = MannoseGlucoseCHO
HH
HHOH
HO
HOHO
OH
S = L-GlucoseII. Stereoisomere:4 chirale Zentren, kein Symmetrieelement.→ 24 = 16 Aldohexosen-Stereoisomere.→ 8 diastereomere Paare von Enantiomeren.
III. D/L-Nomenklatur:Die D/L-Nomenklatur für Monosaccharide definiert die absolute Konfigurationam höchst nummerierten chiralen Zentrum. Die Nomenklatur kann auch auf Aminosäuren angewandt werden.R → D-Zucker (vom lat. Wort „dexter“ für rechts)S → L-Zucker (vom lat. Wort „laevus“ für links)
Nützliche Links: Kohlenhydratstrukturen;http://scholle.oc.uni-kiel.de/lind/iteach/kh_struct_home.htm; http://chem.berkeley.edu/people/faculty/bertozzi/bertozzi.html;
In der Fischer-Projektionsind die waagerechten Linienauf den Betrachter zu gerichtet.
Die senkrechten Linien weisen vom Betrachter weg.
RO
OCF3
MeO Ph
RRO
OCF3
Ph OMe
S
Cl
OCF3
MeO Ph
SCl
OCF3
Ph OMe
R
HO
OCF3
MeO Ph
RHO
OCF3
Ph OMe
S
Durch Prioritätsumkehr entsteht aus dem (R)-Säurechlorid der (S)-Ester (und umgekehrt).
R/S-Nomenklatur der Mosher-Ester undMosher-Säurechloride
CO2H3N H
R
CO2H3N H
SHL-Aminosäurein fast allen Fällen auch (S)
aber Cystein
Cystein ist einenatürliche L-Aminosäureaber (R) durch Prioritätsumkehr
L-(S) L-(R)
Vergleich der D/L- mit R/S-Nomenklatur bei Aminosäuren
Stereochemie - Kohlenhydrate
Monosaccharide – AldosenFischer-Projektion in der D-Serie der Aldosen. E. Fischer: Bestimmung der relativen Konfiguration aller Hexosen.
CHOOHOH
CHOOHOHOH
CHOHO
OHOH
CHOHO
OHOHOH
CHOOHOHOHOH
CHOOH
HOOHOH
CHOOH
HOOHOH
CHOOHOHOHOHOH
CHOOH
HOOHOHOH
CHOHOHO
OHOHOH
CHOOHOH
HOOHOH
CHOHO
OHHO
OHOH
CHOOH
HOHO
OHOH
CHOHOHOHO
OHOH
CHOHO
OHOHOHOH
Allose Altrose Glucose Mannose Gulose Idose Galactose Talose
Ribose Arabinose Xylose Lyxose
Erythrose Threose
D-Glycerinaldehyd
Stereochemie - Kohlenhydrate
Monosaccharide – KetosenFischer-Projektion in der D-Serie der Ketosen.
OOHOH
OH
OOHOH
OH
OH
OHO
OH
OH
OH
OOHOH
OH
OHOH
OHO
OH
OH
OHOH
OOH
HO
OH
OHOH
OHOHO
OH
OHOH
Erythrulose
Ribulose Xylulose
Psicose Fructose Sorbose Tagatose
Stereochemie - Kohlenhydrate
O
OH OH
OH
OH
OH HB
O
OH O
OH
OH
OH
H
OH
OHOH
OH
OH
O
B
HB
H
O
OH
O
OH
OH
OH
HH
O
OH
OH
OH
OH
OHHB
Mutarotation: Einstellung eines Gleichgewichtes der Anomeren über eineoffenkettigen Zwischenstufe. Allgemeine Säuren-Basen-Katalyse.
Stereochemie - Kohlenhydrate
O
O
n-Orbital
σ*-Orbital
O
OHBindung wird länger
Bindung wird kürzer (Doppelbindungsanteil)
Der thermodynamische anomere Effekt
α-Glycosylbindungen sind auf Grund von n-σ* Wechselwirkungen stabilisiert. Als stereochemische Konsequenz ergibt sich daraus ein höherer Anteil des α- Anomer. Auf Grund der Delokalisierung der nicht-bindenden Elektronenpaare in das σ*-Orbital wird eine C-O-Bdg. verkürzt und der Abstand der glycosidischen Bindung vergrößert.
Stereochemie - Kohlenhydrate
O
O
O
O
O
O
O
O
Stereochemie der Trichloracetimidat-Bildung -Der kinetische anomere Effekt
β-Glycosyloxid-Anionen sind aufgrund des kinetischen anomeren Effektes stärker nucleophilals α-Glycosyloxid-Anionen.1. ß-Glycoside sind sterisch leichter zugänglich (mehr „Platz“ in der äquatorialen Position).2. Wechselwirkungen zwischen Dipolen und freien Ionenpaaren destabilisieren das β-Glycosyloxid-Anion.
Stereochemie - Kohlenhydrate
OAcOAcO
OHAcO
OAc
OBnOBnO
OHBnO
OBn
OBnOBnO
OHBnO
OBn
OAcOAcO
OHAcO
OAc
OBnOBnO
BnO
OBn
O
CCl3
NH
OAcOAcO
AcO
OAc
O
CCl3
NH
OAcOAcO
AcO
OAc
O
CCl3
NH
OBnOBnO
BnO
OBn
O
CCl3
NH
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 48h, r.t.
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 2h, r.t.
98%
78%
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 48h, r.t.
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 2h, r.t.
78%
90%
Thermodynamisch
Kinetisch
Thermodynamisch
Kinetisch
1. Kinetische Bedingungen: β-Trichloracetimidat (kinetischer anomerer Effekt)2. Thermodynamische Bedingungen: α-Trichloracetimidat (anomerer Effekt)
Stereochemie - Kohlenhydrate
ORORO
OHRO
OR
RORO
OHRO
OR
O ORORO
RO
OR
O
CCl3
NH
ORORO
RO
OR
O
CCl3
NH
HOA
HO A
BF3
BF3
ORORO
RO
OR
O A
RORO
RO
OR
OO A
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 48h, r.t.
K2CO3, Cl3CN,CH2Cl2, 2h, r.t.
98%
78%
A-OH, BF3
A-OH, BF3
Die Trichloracetimidat-Methode
Kontrolle über das anomere Zentrum durch:1. Nachbargruppen-Effekte (R = OAc, OBz, NHAc: 1,2-trans-Konfiguration.2. Keine Nachbargruppen-Effekte (R = OBn)
a) Milde Lewis-Säure (BF3) und tiefe Temperatur: Inversion an C1.b) Starke Lewis-Säure (TMSOTf): Bildung der thermodynamischen Glycoside.c) Lösungsmittel-Effekte: Et2O begünstigt die α-Konfiguration; MeCN begünstigt die β-Konfiguration.
Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität
Axiale Chiralität H
H3C HCH3
Allene(C2-Symmetrie)
H
CH3H
H3C
Bestimmung der R/S-Nomenklatur für Allene:
H
Me
H Me
MeH
Me1
23
1)
2)
3)SaoderM
HMe
Me1
32RaoderP
Die Methylgruppe hat eine höhere Priorität als das H-Atom (wie bei der CIP-Nomenklatur). Man schaut entlang der C-C-Achse(Newman-Projektion) und dreht das Molekül derart, dass die Gruppe mit der niedrigsten Priorität nach unten und nach hinten zeigt. Man beginnt mit der vorderen Gruppe (unten) und geht dann zur Gruppe mit der höchsten Priorität am hinteren (oben) C-Atom. Dann zur niedrigeren Priorität. Entsprechen den CIP-Regeln wird mit Ra oder Sa (a für axiale Chiralität) oder M für minus und P für positiv (im Uhrzeigersinn) bezeichnet.
Beispiele für axial-chirale Verbindungen in der SyntheseR1
Bu3Sn HCH3
P+
O
H R2
BF3 R2
OHR1
R1
Zn HCH3
P+
O
H R2R2
OHR1R
OMs
Ausgehend von chiralen Allenyl-Metall-Verbindungen können Lewis-Säure-katalysierte Additionen(Aldol-artig) an Aldehyde vorgenommen werden. Die Wahl des Metalls bestimmt den Übergangszustand (chelatisiert oder offenkettig) und damit die Diastereoselektivität der Reaktion (syn/anti).
J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 3812.J.A. Marshall et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7885.
R1
Pd HCH3
OMs
R1
R1
Zn HCH3
R
OMs
OMsL
L
Pd(PPh3)4
Et2Zn
Synthese chiraler Allenyl-Metall-Verbindungen
Moleküle ohne Chiralitätszentrum - axiale Chiralität
Die in diesen Beispielen vorliegende Art der axialen Chiralität, bei der es sich um eine gehinderteDrehbarkeit um eine Einfachbindung handelt, wird auchAtropisomerie (engl. Atropisomerism) genannt. Ein wichtiges Beispiel ist das BINOL, ein Ligand für die enantioselektiveKatalyse.
OHOH
Cl ORORCl
2,6,2',6'-substituierte Biphenyle1',1-Binaphthol (BINOL)
OHOH
(S)-1',1-Binaphthol (BINOL)
OHOH1
23S
Bestimmung der CIP-Nomenklatur: Wie im Fall der Allene wird das Molekül derart gedreht, dass die Achse von oben nach unten verläuft. Dann wird am unteren Zentrum mit der Zählung begonnen. Dann dreht man zur höheren Priorität am oberen Zentrum und schließlich zur niedrigeren Priorität. Ra oder P bzw. Sa oder M
Moleküle ohne Chiralitätszentrum - helikale Chiralität
H
HH
H
Moleküle ohne Chiralitätszentrum - planare Chiralität
Helizität ist die Chiralität aufgrund einer Schrauben-artigenForm des Moleküls. Gezeigt ist (M)-Hexahelicen.Zur Festlegung der Richtung können unsere Hände benutzt werden.Dabei zeigt der Daumen nach unten in die Richtung der Helix-Achse. Die übrigen Finger sollten dann die Drehung in der vomDaumen angegebene Richtung der Helix beschreiben. In dem hier vorliegenden Fall beschreibt nur die linke Hand korrekt die vorliegende Helix.Daher ist es eine M-(minus) Helix; oder auch linkshändigeHelix genannt. Rechtshändige Helix = P (plus).
H
H
H
H(P) (M)
Planare Chiralität ist die Chiralität aufgrund eingeschränkter konformativer Flexibilität in gespannten Ringsystemen und der Anordnung vonSubstituenten außerhalb einer Ebene. Als Beispiel ist (E)-Cyclooctenangeführt. In einem Achtring ist die E-Doppelbindung stabil, die Konformation jedoch bei Raumtemperatur fixiert. Daher können zwei verschiedene Enantiomere isoliert werden. Bestimmung der Chiralität: Die Doppelbindungsebene wird nach oben gelegt und dann bestimmt, in welche Richtungsich die Reste wegdrehen. Im linken Fall im Uhrzeigersinn (P oder Rp), imrechten Fall entgegen des Uhrzeigersinns (M oder Sp).
CIP, Angew. Chem. 1966,78, 413-447; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 1966, 5, 385-415.
Homotope Gruppen
HO OHHabH
2
Im 1,3-Propandiol betrachten wir die beiden H-Atome an C2.Werden beide H-Atome jeweils durch ein Deuterium ersetzt,entstehen zwei neue Moleküle, die jedoch beide achiral sind unddie ihre gegenseitigen Spiegelbilder darstellen. Man sagt, dieseAtome sind homotopisch (engl. homotopic).
HO OHHaD
HO OHDbH
identische Moleküle
Zwei Gruppen (hier H-Atome) sind homotopisch, wenn siedurch eine Cn-Drehachse ineinander überführbar sind. Hier überführt eine C2-Achse die beiden H-Atome ineinander.
Heterotope Gruppen
HO
HabH
OH
Die beiden H-Atome sind NICHT durch eine Rotation um eine Cn-Achse austauschbar. D.h.: sie sind heterotopisch.Falls die beiden H-Atome durch eine Spiegelebene, ein Inversionszentrum oder eineDrehspiegelung ineinander überführbar sind, werden sie enantiotopisch genannt.
Anders: Wird jeweils ein H-Atom gegen ein Deuterium ausgetauscht, handelt es sich umEnantiomere.Prochiralität: Wenn der Austausch einer Gruppe an einem C-Atom in einer achiralenVerbindung zu einer chiralen Verbindung führt, wird das betreffende C-Atom alsprochirales C-Atom bezeichnet.
EnantiomereHO
DbH
OH HO
HaD
OH
Diastereotope Gruppen
HO
HabH
OH
Ha und Hb sind heterotopisch und können NICHT durch eine Spiegelung, Inversion, Drehspiegelung oder Drehung ineinanderüberführt werden. Man nennt sie daher: Diastereotop
Oder anders: Der Austausch eines H-Atoms führt zu Diastereomeren.
DiastereomereHO
DbH
OH HO
HaD
OH
Prochirale FlächenO
R H
Nu-H
R H
R Nu
R H
Nu R+
Enantiomere
Ein trigonal planares Molekül hat zwei prochirale Flächen,wenn die Addition eines vierten Liganden ein chirales Molekül erzeugt.
Die beiden Flächen sind enantiotope Flächen.
O
R H
O
RH
NuNu
1
2 3
1
23
Gegen den Uhrzeigersinn= si Fläche (engl. si face)
Im Uhrzeigersinn= re Fläche (engl. re face)
Dynamische StereochemieMoleküle sind NICHT statisch. Sie unterliegen Rotationen und Streckungen. Eine Konformation beschreibt die exakte Anordnung der Atome im Raum.Verschiedene Konformationen können durch Drehungen um Einfachbindungen ineinander überführt werden. Unter Konformationsanalyse versteht man dieAbschätzung der relativen Energie-Werte verschiedener Konformationen einesMoleküls und deren Einfluss auf die chemischen Eigenschaften.
Konformationsanalyse von Ethan:Jede ekliptische-Anordnung (engl. eclipsed) zweier benachbarter H-Atome führt zu einem Anstieg der relativen Energie um 1 kcal/mol. Daher hat die ekliptische-Konformationeine um 3 kcal/mol höher Energie als die gestaffelte Konformation (engl. staggered).
H
H H
H
H
H
HH
H
H
H
H
Gestaffelte Konformation
Ekliptische Konformation
Erel = 0 (kcal/mol) Erel = 3 (kcal/mol)
Ethan Konformation
H
H H
H
H
H
HH
H
H
H
H
0°60°
gestaffelt: Erel = 0 (kcal/mol)
ekliptisch: Erel = 3 (kcal/mol)
Jede der drei ekliptischen H-H-Interaktionen trägt 1 kcal/mol zur Gesamtenergie bei.
3 kcal/mol
0° 60° 120° 180° 240°
Butan Konformationen
CH3
H H
CH3
H
H
HH
H3C
H
H
CH3CH3
H H
H
CH3
H
CH3
H H
H
H
H3C
HH
H3C
H
CH3
H
H3CH
H3C
H
H
H
180°
Me/Me anti(0)
120°
Me/H ekliptisch(+3,4), chiral, C2
Gauche(+0,9), chiral, C2
Me/H ekliptisch(+3,4), chiral, C2
Gauche(+0,9), chiral, C2
Me/Me ekliptisch(+6)
60°
0°
300°240°
Die beiden gauche- und Me/H-ekliptischen Konformationen sind Spiegelbilder voneinander.
Beiträge der sterischen Spannung
1RR2R1 R2 Beitrag zur EnergieH H 1,0 kcal/molCH3 H 1,4 kcal/molCH3 CH3 3,0 kcal/mol
CH3
CH3
H
H
CH3 H
CH3
H
CH3
CH3
+ 4 kcal/mol 0 kcal/mol
CH3
H
H
H
CH3 H
H
H
CH3
CH3
+ 0,7 kcal/mol 0 kcal/mol
Konformation in Lösung
Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 1992, 104, 1147-1157; Angew. Chem. Int. Ed.1992, 31, 1124-1134; Hoffmann, R. W.; Angew. Chem. 2000, 112, 2134-2150; Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 2054-2070.
Konformationsanalyse beim Cyclohexan
H
H
R
H
H
H
H
R
3
6 6
3
anti
äquatorial R
gaucheaxial R
H
R
H
R
R = äquatorial R = axial
1
234
5 61
23
4 56
Man schaut in Richtung der C1-C2-Bindung. Die gleiche Sichtweise ist ebenfalls in der Newman-Projektiondargestellt. Im äquatorialen Fall steht die R-Gruppe zubeiden Hälften des Ringes anti. Im axialen Fall kommt eszu zwei gauche-Interaktionen und damit zu einer Erhöhung der Energie um zweimal 0,9 kcal/mol.Daher ist die axiale Position gegenüber der äquatorialen Position destabilisiert. Für R = Me wären das 1,8 kcal/mol.
Die A-Werte für Cyclohexane
H
R
H
R∆G°
Der A-Wert = - ∆G°
Für den Fall, dass R vorzugsweise äquatorial liegt, ist A positiv und somit ∆G° negativ.Je größer der Rest ist, um so größer ist der A-Wert.
R A-Werte (kcal/mol)-CCH 0,45-CH3 1,7-CH2CH3 1,8-CH(CH3)2 2,2-Si(CH3)3 2,5-C6H5 2,8-C(CH3)3 4,8
Der Zusammenhang zwischen Energie und Selektivität
B oder CABetrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
Thermodynamische Kontrolle:Selektivität = B/C = e (-∆∆G°/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)
T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)
Ein ∆∆G+ von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.Ein ∆∆G+ von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.
Kinetische Kontrolle:Selektivität = B/C = e (-∆∆G+/RT) R = Gaskonstante (1,99 cal/mol K)
T = Temperatur in Kelvin (Raumtemp. = 25°C, 298 K)
Ein ∆∆G° von 1,4 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 10:1 für B/C.Ein ∆∆G° von 2,8 kcal/mol ergibt ein Verhältnis von 100:1 für B/C.
Thermodynamische oder kinetische Kontrolle 1) B und C sind Diastereomere
A
B
C
E
Reaktionskoordinate
∆G+B ∆G+
C
∆G+B - ∆G+
C = ∆∆G+
C wird schneller generiert.∆∆G+ bestimmt die kinetische Selektivität der Reaktion.
∆G°C - ∆G°B = ∆∆G°
∆∆G° bestimmt die thermodynamische Selektivität. Β ist dasthermodynamische Loch.
In diesem Beispiel ist C das kinetische Produkt und B das Produkt thermodynamischer Kontrolle.Beide Wege können für die stereoselektiveSynthese benutzt werden.
A
B C
E
Reaktionskoordinate
∆G+B ∆G+
C
∆G+B - ∆G+
C = ∆∆G+
C wird schneller generiert.∆∆G+ bestimmt die kinetische Selektivität der Reaktion.
2) B und C sind Enantiomere
Lediglich die kinetische Kontrollegibt Produktselektivität.
Thermodynamische Kontrolle oder kinetische Kontrolle
B oder CABetrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
Die Produktverteilung wird von einem der folgenden zwei Faktoren beeinflusst: 1. Thermodynamische Kontrolle: Die Reaktionszusammensetzung und Produktverteilung wird durchdie relative Energie der Produkte bestimmt.Um eine Reaktion unter thermodynamischer Kontrolle durchzuführen, müssen entwedera) die Produkte B und C reversibel A wiederherstellen können, oder b) B und C müssen in einem direkten Gleichgewicht stehen, welches nicht notwendiger Weise über A gehen muss.
2. Kinetische Kontrolle: Die Reaktions- und Produktverteilung wird von der Geschwindigkeit bestimmt, mit der B und C gebildet werden. Das Produkt, welches schneller gebildet wird, entstehtim Überschuß.
Merke:1) Diastereomere haben unterschiedliche Bildungsenthalpien. Wenn B und C Diastereomere sind, dann kann sowohl die kinetische Kontrolle als auch die thermodynamische Kontrolle zu Stereoselektivitäten führen.2) Enantiomere haben identische Bildungsenthalpien: Wenn B und C Enantiomere sind, dann kann lediglich die kinetische Kontrolle zur stereoselektiven Bildung eines Enantiomeren führen.
Zusammenhang zwischen Temperatur und Selektivität
∆∆G° oder ∆∆G+ Temperatur Selektivität1,4 kcal/mol 25 °C 10:11,4 kcal/mol -25 °C 17:11,4 kcal/mol -78 °C 37:1
1,4 kcal/mol 25 °C 10:11,1 kcal/mol -25 °C 10:10,9 kcal/mol -78 °C 10:1
Eine Temperaturerniedrigung erhöht die Selektivität einer Reaktion.
Es gibt verschiedene Formen, eine Reaktion zu beschreiben
B oder CABetrachtet wird die Transformation von A zu B oder C.
Wir nehmen an, dass B und C Diastereomere sind und in einem Verhältnis von 3: 1 für B:Centstehen.Die Selektivität kann dann wie folgt wiedergegeben werden.
a) Diastereomeren Verhältnis oder kurz er (engl. diastereomer ratio).Selektivität = B/C = 3:1 oder auch 75 : 25
b) Diastereoselektivität oder kurz ds (engl. diastereoselectivity)Hier würde man von 75% Diastereoselektivität sprechen.
c) % Diastereomerenüberschuss oder kurz %de (engl. diastereomeric excess)Hier wären es 50%de%de = %Hauptprodukt - %Unterschussisomer = 75% - 25% =50%
Für Enantiomere gelten die analogen Ausdrücke: Enantiomerenverhältnis, kurz er (engl.Enantiomeric ratio; Enantioselektivität, kurz es (engl. Enantioselectivity);Enantiomerenüberschuss oder %ee (engl. enantiomeric excess).
Stereochemische Kontrolle
1) Substrat-Kontrolle oder auch chirale Induktion: Die in einem Substrat vorhandenen chiralenZentren können zum selektiven Aufbau neuer chiraler Zentren genutzt werden.
Me B O
OMeMe
MeMe
OHC OTBS+ OTBSMe
OH
MeOTBS
Me
OH
Me+
61:39 Diastereoselektivität
Roush et al. „Acyclic Diastereoselective Synthesis Using Tartrate Ester Modified Crotylboronates.Double Asymmetric Reactions with a-Methyl Chiral Aldehydes and Synthesis of the C(19)-C(29) Segment of Rifamycin S,“ J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6348-6359.
2) Reagenz-Kontrolle: Hier wird eine chirale Hilfsgruppe eingeführt, und das so erzeugte chirale Enolatkann selektiv alkyliert werden.
PhN
OH
Me O
Me
PhN
OH
Me O
Me R1
PhNH
OH
Me O
Me R1HO+
Meyers et al. „Pseudoephedrine as a Practical Chiral Auxiliary for the Synthesis of HighlyEnantiomerically Enriched Carboxylic Acid, Alcohols, Aldehydes and Ketones.“ J. Am.. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511.
Enzymatische kinetische Racemattrennung
R1 R2
OHenantioselektive Veresterung
R1 R2
OH
R1 R2
OAc+
R1 R2
OAcenantioselektive hydrolyse
R1 R2 Biokatalysator ee%a: Alkyl Me ANL, CRL, 70-95
MHL, PPLb: CH2CH=CMe2 Me PPL, PFL 90-100c: 4-MeC6H4 Me PFL, SAMII 100d: PhCH=CH Me Penicillin 85
acylase
Andere Substrate, die über eine enzymatische Racemattrennung erhalten werden können.
OCOR4R3
R2 R1 O OAcylOH
Ph
OH
O
O OH
Boland et al. Esterolytic and Lipolytic Enzymes in Organic Synthesis. Synthesis, 1991, 1049-1072
Enzymatische Racemattrennung: Desymmetriesierung
Enzymatische Veresterungen können symmetrische, achirale Verbindungen in eine einzige Enantiomeren-reine Verbindung überführen. Dabei beträgt die theoretische Ausbeute der Desymmetriesierung 100%. Meso-Verbindungen erzeugen dabei Produkte mit mehreren chiralen Zentren.
AcO OHAcO OH
O OCO2H
CO2Me
MeO2C CO2H
HO MeNN
OBnBn
OHAcO
OCO2H
CO2Me
PLE or PPL90-95% ee
PFL (Hydrolyse)95% ee, 79%
(Hydrolyse)99% ee, 82%
(Hydrolyse)98% ee, 98%
PLE (Hydrolyse)92% ee, 76%
(Hydrolyse)75% ee, 86%
Johnson et al. Biotransformations in Synthesis of Enantiopure Bioactive Molecules,Acc. Chem. Res. 1998, 31, 333-341.
Desymmetriesierung und Trennung
OAcAcO
meso
langsame Hydrolyse
schnelle Hydrolyse
PLE
pH 7 Puffer< desymmetriesierung>
OHAcO
langsame Hydrolyse
+ OAcHO
schnelle Hydrolyse
OHHO
Eine zweite Hydrolyse des ersten kinetischen Alkohols führtzu einer Trennung der beiden mono-funktionalisierten Enantiomere.Der Enantiomerenüberschuß steigt mit fortschreitender Reaktion.
Sih et al. Bifunctional Chiral Synthons via Biochemical Methods, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3695; Deardorff et al. Enantioselective Hydrolysis of cis-3,5-Diacetoxycyclopentene ... Org. Synth. 1995, 73, 25-35.
OH
schnelllangsam
Ti(OiPr)4tBuOOH
(-)-DIPT
OH
OH
O
O
plus threo-Isomere
+
OH
O O
langsam
schnell
Desymmetriesierung und Racemattrennung: Chemische Methoden
top faces: enantiotopicbottom faces: enantiotopicleft faces: diastereotopicright faces: diastereotopic
Me(Ipc)2BHH2O2NaOH
MeOH
Schreiber et al. JACS 1987, 109, 1525.
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