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Einsatz von Clopidogrel in der

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Journal für Kardiologie - Austrian

Journal of Cardiology 2009; 16

(9-10), 385-386

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J KARDIOL 2009; 16 (9–10)

Pharma-News

385

Einsatz von Clopidogrel in der Kardio-logie

Ein einziges Medikamentkann Therapie einer ganzenFachrichtung verändern*

Die Langzeittherapie mit oralen Throm-bozytenaggregationshemmern ist einewesentliche Säule in der Behandlungvon Patienten mit akutem Koronarsyn-drom (ACS). Die Empfehlung zur dua-len Plättchenhemmung mit Clopidogrelplus ASS wurde erstmals 2001 auf demEuropäischen Kardiologenkongress inStockholm ausgesprochen. Sie basierteauf den Ergebnissen der CURE-Studie,nach deren Publikation die Guidelinesder internationalen Fachgesellschaften(ESC und ACC/AHA) zügig überarbei-tet werden mussten. Heute wird dieGabe von Clopidogrel bei allen Formendes akuten Koronarsyndroms offiziellempfohlen.

Instabile Angina und NSTEMI

In der CURE-Studie, in der an 12.500NSTE-ACS-Patienten Clopidogrel plusASS mit Placebo plus ASS verglichenwurde, reduzierte die zusätzliche Gabevon Clopidogrel den kombinierten End-punkt Myokardinfarkt, Schlaganfallbzw. Tod relativ um 20 % nach 12 Mo-naten (p < 0,00009) (Abb. 1) [1]. Dergünstige Effekt war nicht nur unabhän-gig davon, mit welchen anderen Medi-kamenten die Patienten behandelt wor-den waren (Heparin, ACE-Hemmer,Betablocker, Nitrate, Kalziumantago-nisten, Lipidsenker). Er war auch unab-hängig von der individuellen Kranken-geschichte der Patienten (± Diabetes,± Hypertonie, ± erhöhte Herzenzyme,± EKG-Veränderungen). Die PCI-CURE-Studie zeigte zudem, dass Pati-enten, die eine Koronarintervention– mit oder ohne Stent – hatten, ebensosignifikant profitierten [2]. Aufgrundder CURE-Ergebnisse wurde Clopido-grel zur Behandlung von NSTEMI undinstabiler Angina pectoris zugelassen.

COMMIT und CLARITY

Es folgten die beiden Studien COMMITund CLARITY-TIMI 28, welche die

Grundlage für die Zulassungserweite-rung von Clopidogrel für den ST-He-bungsinfarkt waren [3, 4]. In derCOMMIT-Studie mit 46.000 Patientenzeigte sich bereits nach 28 Tagen einesignifikante Reduktion des Mortalitäts-risikos um 7 % im Vergleich zu Placebo(jeweils in Kombination mit ASS). Dasrelative Risiko für den kombiniertenprimären Endpunkt Myokardinfarkt,Insult oder Tod verringerte sich um sig-nifikante 9 % (p = 0,002) (Abb. 2).Insbesondere profitierten jene Patien-ten, die innerhalb von 12 Stunden nachSchmerzbeginn in die Studie einge-schlossen wurden.

In der CLARITY-TIMI 28-Studie mit3491 Patienten reduzierte Clopidogrel(zusätzlich zur Standardmedikation in-klusive ASS) die Wahrscheinlichkeitfür den kombinierten Endpunkt ver-schlossenes Infarktgefäß, neuerlicherHerzinfarkt oder Tod nach 8 Tagen sig-nifikant um 36 % (15,0 % vs. 21,7 %;p < 0,001). Bezüglich des kombiniertenEndpunktes CV-Tod, Myokardinfarktoder Notfallrevaskularisation nach 30Tagen schnitt die Clopidogrel-Gruppeebenfalls signifikant besser ab, entspre-chend einer Reduktion des relativenRisikos um 20 % (p = 0,03). Die Rateschwerer Blutungen sowie intrakraniel-

* Nachdruck mit Genehmigung des SpringerVerlages aus: WMW Skriptum 6/2009; 15–16.

Abbildung 1: Clopidogrel bei NSTE-ACS – CURE. Mod. nach [1].

Abbildung 2: Clopidogrel bei STEMI – COMMIT. Mod. nach [3].

Pharma-News

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Pharma-News

ler Blutungen war in den Behandlungs-gruppen beider Studien vergleichbar.Aufgrund der überzeugenden Datenlagehat die duale Plättchenhemmung mitClopidogrel und ASS in den Behand-lungsleitlinien für das akute Koronar-syndrom heute bedeutenden Stellen-wert. Sowohl bei Patienten mit als auchohne ST-Streckenhebung soll so frühwie möglich eine duale Therapie einge-leitet und bis zu einem Jahr fortgeführtwerden. Diese Empfehlung ist unabhän-gig von der Art der initialen Reperfu-sionsstrategie.

Vorhofflimmern

Ein viel diskutiertes Einsatzgebiet vonClopidogrel ist auch die Insultpräven-tion bei Patienten mit Vorhofflimmern.Ziel dabei ist es, den Patienten einewirksame, aber leichter handhabbareAlternative zur oralen Antikoagulationanzubieten. Vor allem für Patienten, diefür eine orale Antikoagulation nicht inBetracht kommen, könnte die dualeAggregationshemmung einen Vorteilgegenüber einer ASS-Monotherapiebieten. Untersucht wurde dieser Ansatzin der ACTIVE-A-Studie [5]. In dierandomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie waren 7554 Patien-ten eingeschlossen, die sich nicht füreine orale Antikoagulation qualifizier-ten (ärztliche Bedenken oder klare Ab-lehnung des Patienten). Die Studien-medikation bestand aus Clopidogrelplus ASS oder Placebo plus ASS. Pri-märer Endpunkt war eine Kombinationaus Insult, Myokardinfarkt, systemi-sche Embolie außerhalb des ZNS odervaskulärer Tod. Es zeigte sich eine sig-nifikante Reduktion des relativen Risi-kos um 11 % gegenüber Placebo (6,8 %vs. 7,6 %; p = 0,01). Die Inzidenz von

Schlaganfällen wurde durch Clopido-grel um signifikante 28 % verringert(p = 0,00002). Seitens der Sicherheitkam es zu einer geringen Zunahme vonBlutungskomplikationen. Eine Aufnah-me von Clopidogrel in die Leitlinien zurBehandlung von Patienten mit Vorhof-flimmern, die sich für eine orale Anti-koagulation nicht qualifizieren, ist nunzu überdenken.

Bei allen anderen Patienten mit Vorhof-flimmern und zumindest einem zusätz-lichen Faktor für ein erhöhtes thrombo-embolisches Risiko ist die orale Anti-koagulation weiterhin Goldstandard.Die randomisierte, placebokontrollierteACTIVE-W-Studie, die ein allgemeinesPatientenkollektiv untersuchte, musstevorzeitig gestoppt werden, nachdem inden Zwischenergebnissen ein eindeuti-ger Vorteil der oralen Antikoagulationgegenüber der dualen Plättchenhem-mung erkennbar war [6].

Fazit

Überblickt man die umfassende Daten-lage, ist Clopidogrel ein eindrucksvol-les Beispiel dafür, wie sehr ein einzigesMedikament die Therapie einer ganzenFachrichtung verändern kann. Das gro-ße Studienprogramm mit konsistentenErgebnissen hat die kardiologischeTherapie in fast allen Bereichen revolu-tioniert.

Literatur:1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S,Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable An-gina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in pa-tients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

2. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME,Lewis BS, Natarajan MK, Malmberg K, Rupprecht

H, Zhao F, Chrolavicius S, Copland I, Fox KA;Clopidogrel in Unstable angina to prevent RecurrentEvents trial (CURE) Investigators. Effects of pre-treatment with clopidogrel and aspirin followed bylong-term therapy in patients undergoing percutane-ous coronary intervention: the PCI-CURE study.Lancet 2001; 358: 527–33.

3. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC,Peto R, Collins R, Liu LS; COMMIT (ClOpidogreland Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) col-laborative group. Addition of clopidogrel to aspirinin 45,852 patients with acute myocardial infarction:randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005;366: 1607–21.

4. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, López-Sendón JL, Montalescot G, Theroux P, Claeys MJ,Cools F, Hill KA, Skene AM, McCabe CH,Braunwald E; CLARITY-TIMI 28 Investigators.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytictherapy for myocardial infarction with ST-segmentelevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179–89.

5. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J,Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S,Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin inpatients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: 2066–78.

6. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investi-gators, Connolly S, Pogue J, Hart R, Pfeffer M,Hohnloser S, Chrolavicius S, Pfeffer M, HohnloserS, Yusuf S. Clopidogrel plus aspirin versus oral anti-coagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibril-lation Clopidogrel Trial with Irbesartan for preven-tion of Vascular Events (ACTIVE W): a randomisedcontrolled trial. Lancet 2006; 367: 1903–12.

Autor:Univ.-Prof. Dr. Harald Darius,

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