biologische grundlagen der osseointegration … · entzündliche phase (fremdkörperreaktion) ......
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BIOLOGISCHE GRUNDLAGEN
DER OSSEOINTEGRATION –
EIN UPDATE
Werner Götz
Zentrum für Zahn-, Mund- und
Kieferheilkunde der Rheinischen
Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn,
Poliklinik für Kieferorthopädie
Bereich Oralbiologische Forschung
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BIOLOGIE DER IMPLANTATEINHEILUNG: HISTORISCHE
ENTWICKLUNGEN
BrånemarkOsseointegration (1966)
Update 2010: Fortschritte
• Knochenbiologie („new bone biology“)
• Zell- und Molekularbiologie
• Mechanobiologie (Mechanotransduktion)
• Werkstoffkunde: Oberflächen, Biomaterialien u.a.
• Tissue engineering, Stammzellforschung
→ Verbesserung, Beschleunigung Einheilung
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OSSEOINTEGRATION, STABILITÄT
• Osseointegration:
• histologisch: direkte strukturelle und funktionelle Verbindung zwischen
lebendem Knochen und Oberfläche eines belasteten Implantats ohne
bindegewebige Zwischenschicht (biomechanisch: direkte Kraftübertragung)
• klinisch: asymptomatische rigide Fixierung eines alloplastischen Materials im
Knochen während funktioneller Belastung
• Stabilität:
• Primärstabilität: intraoperativ mechanisch durch Implantation in Knochenlager
erreicht , mechanische Retention ohne schädliche Bewegungen (chirurg.
Technik, Lagerqualität, Implantatgeometrie)
• Sekundärstabilität: biologisch stabile Situation nach Knocheneinheilung,
osseointegriert
• Tertiärstabilität: funktionelle Integration unter Belastung, z.B. Okklusion
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• Implantateinheilung = Osteogenese
( Sekundärstabilität)
• = Wund-, Frakturheilung
• Implantat als osteokonduktives
Element: Kontaktosteogenese
IMPLANTATEINHEILUNG
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WUNDHEILUNG KIEFERKNOCHEN
Direkte (desmale) Osteogenese: Rekapitulation embryonaler Knochenbildung
• Frakturheilung
• Heilung Extraktionsalveole
• Einheilung Knochenersatzmaterialien
• Osseointegration Implantate
mesenchymale Stammzellen Osteoblasten Osteozyten
Osteoid Mineralisation
hohe Erfolgsquoten der oralen
Implantologie (90 – fast 100%) –
Endoprothetik !
Biologische Sonderstellung des
Kieferknochen?
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Knochen ≠ Knochen („Knochendiversität“): topografische
Unterschiede
Besonderheiten Kieferknochen:
• embryologische Herkunft
• komplexe Biomechanik: Mastikation, Okklusion, Kiefermuskulatur
• spezifische Knochenhistologie, spezifisches remodelling
• zelluläre Ebene: „kieferspezifische“ Osteoblasten und Knochen-Stammzellen (osteogene Potenz )
„BIOLOGISCHE SONDERSTELLUNG“ KIEFERKNOCHEN
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IMPLANTATEINHEILUNG: FRÜHE STADIEN
Cacaci 2006
• Spalt: Einblutungen → Hämatome →
Gerinnungskaskade → Blutstillung
• Aktivierung Thrombozyten, Freisetzung von
Faktoren
• nach Sekunden: Koagulum, Fibringerüst
(periimplantäres Gerinnsel)
• Adsorption von Proteinen: „konditionierte
Oberfläche“ (Film): Titan TiO2
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IMPLANTATEINHEILUNG: FRÜHE STADIEN
entzündliche Phase (Fremdkörperreaktion)
• Abbau alten Knochens
• Einwanderung Entzündungszellen (Granulozyten,
Makrophagen u.a.)
• Angiogenese
Cacaci 2006
• Einwanderung von Progenitorzellen
Osteoblasten
• Fibringerüst als Leitstruktur
• Adhäsion
• Ablagerung von Osteoid (unverkalkte
Knochengrundsubstanz)
Mineralisation
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OSTEOBLASTENADHÄSION
Interaktion Oberflächen -
Osteoblasten/Vorläuferzellen:
Voraussetzung Adhäsion →
Proliferation, Apoptose, Veränderung
Zellmorphologie, Differenzierung,
Synthese (z.B. Matrixkomponenten,
Mineralisation)
Adhäsion wahrscheinlich über
Integrine – Rezeptoren auf der
Implantatoberfläche
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HERKUNFT DER KNOCHENSTAMMZELLEN?
• Knochenmark
• perivaskulär
• Zahnhalteapparat
• orale und respiratorische Mukosa
• zirkulierende Stammzellen
runx2
Osteopontin
Gruber et al. 2004
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OSTEOGENESE
• Geflechtknochen (ab 2 Wo.))
• Umbau Lamellenknochen (ab 8.-12. Wo.)
• Kopplung mit Angiogenese
Cacaci 2006
AP
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DISTANZOSTEOGENESE
• bindegewebige Einscheidung
• Ursachen:
• Mikrobewegungen (> 100 μm)
• Koagulumzerfall?
• Angiogenese ↓ ?
• Lagerknochen, systemisch,
chirurg. Vorgehen u.a.
Schwarz et al. 2006
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REMODELLING (KNOCHENUMBAU)
• unter funktioneller Belastung
• Jahre
Kollagen Typ I
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BIOMECHANIK & PERIIMPLANTÄRE OSTEOGENESE
• Knochen als Organ: physiologische mechanische Belastung (unter 4000-7000 μέ)
Remodelling, Gesunderhaltung
• zelluläre Ebene: Mechanotransduktion = Umwandlung mechanischer Signale in
zelluläre Vorgänge (biomechanische Kopplung): Proliferation, Differenzierung,
Knochenbildung, Knochenwachstum
• mechanosensitiv: Stammzellen, Osteoblasten, Osteozyten
• unbelastete Einheilung?
• geringe biomechanische Belastung auf Osteoblasten?
• Bewegungen während Einheilzeit (50 – 150 μm)
→ Sofortbelastung: biomechanische Kräfte während der Osteogenese
(Sekundärstabilität)
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RESORPTION
•Teil des physiologischen Remodellings:
• Abbau des geschädigten Lagerknochens
• bei bestehender Primärstabilität
Resorptionen unwahrscheinlich
• unerwünschte Resorptionen:
Osteoklastenrekrutierung
• initiales präparatorisches Knochentrauma
• Überlastung krestale Resorptionen
• Aktivierung durch:
• Keime Sterilität, Restbzahnung, Hygiene
• pro-inflammatorische Faktoren
entzündliche Veränderungen,
Allgemeinkrankheiten (Diabetes,
Immukrankheiten u.a.)
Assenza et
al. 2003RANK-RANKL-System
• reguliert Osteoklastenaktivität
• Nachweis von RANKL in periimplantärer
Sulkusflüssigkeit
• Low-Level-Laserbehandlung (tierexperimentell)
hemmt RANKL
McCauley &
Nohuctu 2002
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NACHWEIS VON RESORPTION
TRAP
RANKL
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BEURTEILUNG DER OSSEOINTEGRATION
• klinisch, physikalisch
• histologisch
Cooper et al. 2007
•histologische Studien: Tierexperimente,
entfernte Implantate Patienten
• unentkalkte Knochendünnschliffe
• histologische Beurteilung
• Morphometrie (Knochen-Implantat-Kontakt,
BIC %)
• weiterführende Untersuchungen ?
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HISTOLOGIE PERIIMPLANTÄRER KNOCHEN
• Albrektsson et al. 2008: ca. 700 Implantate (6 Mo. – 20 J.)
• BIC Mandibula > 75%, Maxilla > 50%, nie 100% (unbelastet jeweils 10% weniger)
• immer Weichgewebe, Windungsboden (unbelastet), Spitze (belastet)
• Gewindegänge: ca. 70% Knochen
• Ultrastruktur: Titan-Interface
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PERIIMPLANTÄRER KNOCHEN: IMMUNHISTOCHEMIE
I
Osteocalcin
I
I
Osteopontin
Knochenmatrixproteine in der
Osseointegration:
• Frühstadien: Adhäsion,
Zelldifferenzierung,
Osteogenese u.a.
• Spätere Stadien: Remodelling
u.a.
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MOLEKULARBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN
Bsp.: DNA-Microarray-Analysen (Kim et al. 2006, Kojima et al. 2008)
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EINFLUSSFAKTOREN OSSEOINTEGRATION
lokaler
Knochen
Knochenqualität
Behandlung
• chirurg. Vorgehen
• Implantat,
Belastungsprotokoll
• Augmentationen u.a.
• Alter
• systemische Erkrankungen
• lokale Erkrankungen
• Lifestyle-Faktoren, z.B. Rauchen,
u.a.
Systemische
Faktoren
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KNOCHENQUALITÄT
• biologisch-biomechanisch:Summe aller
Knochencharakteristika
• Knochenstruktur
„bone mapping“
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KORRELATION BIOLOGISCHE KNOCHENQUALITÄT MAXILLA –
PERIIMPLANTÄRE RESORPTION
prospektiv, multizentrisch, randomisiert, kontrolliert Studie (Canullo et al. 2010)
• Korrelation Resorption klinisch – Resorption histologisch
– Nachweis kataboler Faktoren
• Korrelation Rauchen – katabole Faktoren
TNF-α
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EINFLUSSFAKTOREN CHIRURGIE
• präimplantologische Maßnahmen (splitting,
Kondensierung, Augmentationen usw.)
• mechanisch: Einblutungen, Hämatome,
Knochentrümmer
• Hitze: über ca. 45°C: Protein-Koagulation
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SYSTEMISCHE EINFLÜSSE
• Alter?
• Rauchen: z.B. Wundheilung↓, Kollagenproduktion↓
• Alkohol?
• Ernährung?
Zellkultur: Alkohol (Torricelli et al.2008) → negative
Einflüsse auf Zellfunktionen von Osteoblasten
(Torricelli et al. 2008)
Tierversuch: Proteinmangel →
verringerte Osseointegration (Dayer et
al. 2006)
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SYSTEMISCHE EINFLÜSSE: KRANKHEITEN
höhere Risiken klinisch (Sugarman & Barber 2002, Marder 2004, Morbach et al. 2007,
Bornstein et al. 2009): Diabetes (schlecht eingestellt, nicht kontrolliert),
Krebserkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen
Fujimoto et al. 1996
Osteoporose:• pathophysiologische Faktoren schlechte Osseointegration• keine Kontraindikation, kein erhöhtes Risiko,
Shibli et al. 2008
Cooper 2000
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EINFLÜSSE IMPLANTATSTRUKTUR- UND OBERFLÄCHE
• Design
• (Mikro)-Topographie
• Chemie
→ Einfluss auf zahlreiche
biologische Funktionen !
Kim et al. 2006)
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RAUIGKEIT
• Vorlieben der Zellen für bestimmte
Oberflächenstrukturen
• glatte Oberflächen: z.B. Fibroblasten,
mononukleäre Zellen, Epithelien
• raue Oberflächen: Osteoblasten (aber auch
nicht zu rau)
Park et al. 2001
• 4 Kategorien, optimal moderat rau und rau
• positive Einflüsse v.a. auf frühe Phasen der
Osseoinregration, z.B.
•Thrombozytenaktivierung, Fibringerüst
• Zell-Adhäsion,- Differenzierung, Proliferation
• Osteogenese, BIC, Ausdrehtorque
• Mikro-Biomechanik
•Mechanismen: Oberflächenenergie → Zelladhärenz ↑
• 4 x 1.5 μm pits
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OBERFLÄCHENMODIFIKATIONEN
Verbesserung einzelner biologischer Abläufe (Bsp. Wennerberg & Albrektson 2009):
• geätzt: Osteogenese
• gestrahlt und geätzt: Proteinadhäsion
• SLA: Adhäsion, Differenzierung, Sekretion, Osteogenese
• anodisiert: Adsorption , Osteogenese
• Ti-Plasmapray: Osteogenese
• CaPh-Beschichtung: Mineralisation
• HA-Beschichtung
Grassi et al. 2006
Uggeri et al. 2010
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GRENZERWEITERUNGEN DER
OSSEOINTEGRATION?
Beschleunigung, Verbesserung der Osseointegration:
• Zugabe/Beschichtungen z.B.
• extrazellulärer Matrix
• Wachstumsfaktoren (z.B. BMP-2)
• Rezeptoren
• Zellen (Stammzellen)
• neuartige Oberflächen: z.B. Nanotechnologien
• pharmazeutisch modifizierte Oberflächen, smart
molecules
• Gentransfer
• Verbesserung der Osseointegration bei schlechter
Knochenqualität, system. Erkrankungen usw.
Popelut et al. 2010
Mangano et al. 2010
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Bildung eines Zahnhalteapparates um Implantat (statt Osseointegration) ?
• passiv: biomimetische/bioaktive Beschichtungen („smart scaffolds“) induzieren
Zement- und PDL-Bildung
• aktiv: Beschichtung der Implantatoberfläche mit gezüchtetem Zement/PDL
• Beschichtung der Implantatoberfläche mit Stammzellen ?
Sonoyama et al. 2007: Pulpa + PDL-Stammzellen → HA-Träger
in Implantatform → Porzellankrone → okklusale Belastung
DOGMA OSSEOINTEGRATION?
Jahangiri et al. 2005
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ZUSAMMENFASSUNG
DANKSAGUNG: Proff./Drs. Al-Nawas,
Heinemann, Hofmann, Klare, Vollmer, Palm,
Peuten, Valentin; Fa. Dentaurum Implants,
Dentsply, Straumann, Trinon
VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT !
• Fortschritte in der Biologie der
Osseointegration
• Interaktionen Implantatoberfläche – Zellen
• neue Untersuchungsmethoden der
Osseointegration (histologisch,
molekularbiologisch)
• Einflussfaktoren auf die Osseointegration:
Implantat – Chirurgie – Patient
• Grenzerweiterungen wohin?