die pathophysiologie von...
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Univ.-Prof. Dr. med. C. Reinhardt Klinik I für Innere Medizin
Die Pathophysiologie von Krebserkrankungen
Die maligne Transformationsieht anders aus, wenn es anders aussieht hat es vielleicht auch andere schwachpunkte?
Was ist hier passiert?
F. T. Boveri 1862-1915
Boveri postuliert die Chromosomen als Träger der Erbinformation (1902!)
Wie kommen wir zu unseremheutigen Verständnis von krebs?
studied fertilized sea urchin eggs and Spulwurmpostuliert chromosomale imbalancen als krebsursache
bring fertilized egg image
heute gain/loss of function onkogen tsg...
Spulwurm
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)
aneuploidie als krebsursache?Die Ähnlichkeit zwischen seinen abnorm proliferierenden Seeigeleiern und dem unkontrollierten Wachstum von Tumoren ist ihm nicht entgangen.
“schlechte” Chromosomen
“gute” Chromosomen
Tumor Suppressor-
gene
Boveri postuliert die chromosomale Imbalance als Ursache von malignen Erkrankungen (1914!)
Onkogene
Es resultiert eine maligne Transformation
F. P. Rous 1879-1970
P. Rous identifiziert Viren als Überträger von Krebserkrankungen (1911!)
M. Bishop H. Varmus
Das transformierende virale genetische Material kann auch in eukaryonten Zellen detektiert werden!
Varmus and Bishop wanted to track the RSV transforming sequence in infected cells and made the surprising observation that src sequences were present ion chicken cells...compared transforming and non-transforming virus. found oncogenic seq. and found that this seq is present in normal dna.first description in vertebrates. weinberg shows human.Src sequence nicht nur in transformierten zellen, sondern auch normalen zellen.
Kann ein einziges Gen Zellen transformieren?
Wenn ein Retrovirus das src Proto-Onkogen in ein Onkogen aktivieren kann, können andere Mutationsmechanismen dies vielleicht auch?
Gibt es andere Gene, die identische transformierende Eigenschaften haben?
R. Weinberg
Bob Weinberg findet H-RasV12 - das erste humane Onkogen (1980)
H-Ras
Human bladder cancer cells
Mouse cells
Isolation of human DNA
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
A. Levine
Ras Ras + p53mut Ras + p53
A. Levine findet p53 - das Onkogen, das keines war (1979-89)
Take home message #1:
Krebs ist eine genetische Erkrankung!
Tumorevolution lässt sich histomorphologisch darstellen
1) Adenom 2) Carcinoma in situ 3) Invasives Karzinom 4) Metastasierung
Die genetische Evolution kolorektaler Karzinome
Onkogene kooperieren miteinander
Take home message #2:
Humane Krebserkrankungen sind das Ergebnis einer sog. “Multi-Step-
Tumorigenese”
FGF-R1BCR/AblFGF1TRK
N-mycCdc25Aβ-cateninCyclin D1Bcl2 ErbB1 met
Akt1
l-myc
FGF-R1
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Krebs ist eine genetische Erkrankung
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Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2005
* Age-adjusted to 2000 US standard population. Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised. 2005 Mortality Data: US Mortality Data 2005, NCHS, Centers for Disease Control and Prevention, 2008.
Heart Diseases
Cerebrovascular Diseases
Influenza & Pneumonia
Cancer
1950
2005
Rate Per 100,000
Hat uns dieser enorme Wissenszuwachs therapeutisch weitergebracht?
Cancer Incidence Rates* by Sex, US, 1975-2004
*Age-adjusted to the 2000 US standard population and adjusted for delays in reporting. Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, Delay-adjusted Incidence database: SEER Incidence Delay-adjusted Rates, 9 Registries, 1975-2004, National Cancer Institute, 2007.
Both Sexes
Men
Women
Rate Per 100,000
R. Nixon
Präsident R. Nixon, 1971: “We declare war on cancer!”
Ist all dieses Wissen über die Genetik der Krebszellen relevant?
Die Anfänge der Chemotherapie ?
HN1 Giftgas
Mustin
Louis S. Goodman
Cyclophosphamid
Ein Zwischenfall in Bari leitet L. Goodman den Weg zur ersten
Chemotherapie
Das Problem der unspezifischen Zytotoxizität
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Nbs1MRE11
Tcl1EML4-ALKAML-Eto
Wie können wir unser molekulares Verständnis des EGF Rezeptors für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
Die Biologie des EGF Rezeptors
Mickey M.
Die EGFR Mutante L858R ist onkogen im Mausmodell
EGFROnkoDox
EGFRL858R Lungenkarzinome sind onkogen-abhängig !Politi et al., 2006
EGFR-spezifische Inhibitoren sind verfügbar
Politi et al., 2006
In Patienten mit EGFR Mutationen ist Gefitinib als first-line Therapie dem Carboplatin/Paclitaxel Standard überlegen
Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p<0.0001 No. events M+ = 97 (73.5%) No. events M- = 88 (96.7%)
Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103 No. events M+ = 111 (86.0%) No. events M- = 70 (82.4%)
0 4 8 12 16 20 24
Time from randomisation (months)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0 Probability of PFS
Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)
Hazard ratio <1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group M+, mutation positive; M-, mutation negative Mok et al., 2009
Take home message #3:
Der EGF Rezeptor ist ein Protoonkogen, EGFR-mutierte Tumore sind “oncogene-
addicted”
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BCR-ABL c-KitCdk4
Cyclin Eets-1
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NF1 APCBRCA1TSC2 CDH1 NF2RUNX1RUNX3 MSH2
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Wie können wir unser molekulares Verständnis des BCR/Abl Fusionsproteins für die Entwicklung neuer Therapien einsetzen?
Das BCR-ABL Fusionsgen ist der entscheidende Treiber der CML
Imatinib ist ein potenter (BCR-)ABL Inhibitor
BCR-ABL
Imatinib
Imatinib ist der Standardtherapie aus IFNa/Ara-C in der Erstlinientherapie überlegen
O’Brien et al., 2003
Resistenzbildungen gegen Imatinib entstehen durch Mutationen in der ABL Kinasedomäne (Thr-315-Iso)
1) Sprycel >> Dasatinib 2) Gleevec >> Imatinib
Take home message #4:
Das BCR/ABL Fusionsgen ist ein Onkogen, BCR/ABL-mutierte CML/ALL sind
“oncogene-addicted”
next generation sequencing
cancer genome landscape
targ
eted
the
rapy
EGFR::Erlotinib
Krebs ist eine genetische Erkrankung Krebszellen können oncogene-addicted sein Treiber Läsionen können druggable und non-druggable sein Beispiele für `druggable lesions´ sing:
EGFR/c-Kit BCR-Abl
Beispiele für `non-druggable lesions´ sind: H/K/N-Ras Myc p53 Mutation ATM Mutation BRCA1/2 Mutation
Zusammenfassung