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Die Bildung der Diphenylathylendiamine aus Benzylidenalkylaminen und akti- viertern Aluminium wird von zahlreichen Faktoren in verschiedenartiger Weise beeinflufit, wie die Ausfuhrungen dieser und vergangener Arbeitenl) 2, 3, zeigen. Von wesentlicher Bedeutung fur die Entstehung der Dimerprodukte ist aber auch die Struktur der Schiffschen Base. Das Studium der Zusammenhange zwischen Aldiminstruktur und Dimerenausbeute ist. das Ziel unserer weiterenuntersuchungen.

Der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Fonds der Chemischen Industrie danken wir fur die Forderung unserer Untersuchungen.

Anschrift: Univ.-Doz. Dr. H. Scbilnenberger, 8 Miinchen 2, Sophienstr. 10 LPh 354)

0. R u c k e r und P. N. Natara jan*)

Die quantitative Bestimmung von Schlafmitteln mit AcetyZen- und Piperidinstruktur durch Kernresonanzspektroskopie * *)

Aus dem Institut fur Pharmazeutische Chemie der Westf. Wilhelms-Universitat Miinster

(Eingegangen am 29. Juli 1066)

Die KMR-Spektren von Schlafmitteln rnit Acetylen- und Piperidin-Struktur werden gemessen und Eichkurven zur quantitativen Bestimmung der Sub- stanzen aufgestellt. Mit Hilfe dieser Methode konnen mehrere Substanzen mit einer Standardabweichung von & 4% nebeneinander bestimmt werden.

Neben den Barbituraten, uber deren KMR-spektroskopischen Nachweis bereits berichtet wurdel), werden in der Therapie auch Substanzen mit Acetylenbindungen sowie einige Piperidinderivate als Sedativa verwendet. Fur die Analyse dieser Sub- stanzen wurden spektrophotometrische2), fluor~rnetrische~), papierchromatogra- phische4) und dunnschichtchromatographische5) Verfahren vorgeschlagen. Die

*) School of Pharmacy, TJniversity of Singapore. .

**) 2. Mitt.: Zur Anwendung der Kernresonanzspektroskopie in der Pharmazie. 1. Mitt.: Arch.

1) C. Riicker, Arch. Pharmaz., 299, 688 (1966).

2) 0. Pribilla, Arch. Toxikol. 18, 55 (1969); D. Klinge, Dtsch. Apotheker-Ztg. 106, 69 (1966).

3) S. H . Rubin u. Mitarb., J. Amer. pharmac. Bssoc. sci. Edit. 37, 288 (1948).

4) A. Drmder, Arch. Toxikol. 17, 293 (1959).

s, H . J . Uhlmann, Pharmaz. Ztg. 109, 1998 (1964).

Pharmaz., 299, 688 (1966).

300. Bd. 196713 Bestirnmung von Schlujrnitteln rnit Acetylen- und Piperidinstruktur 277

Protonenresonanzspektroskopie bietet eine weitere Moglichkeit zur qualitativen und quantitativen Bestimmung dieser Arzneistoffe. Sie gestattet, mit verhaltnis- mal3ig geringen Substanzmengen in Gemischen jede einzelne Komponente quanti- tativ zu bestimmen.

Fiir die Messungen wurden 9 Substanzen ausgewahlt (Tab. l), die nach chemischen Gesichtspunkten in 3 Gruppen eingeteilt werden konnen. Die erste enthalt Schlaf- mittel mit einer Acetylen-Bindung. Die Substanzen der zweiten Gruppe sind vom Dihydro- und Tetrahydropyridin abgeleitet. Und schliedlich mul3ten in der dritten Gruppe zwei Verbindungen zusammengefadt werden, die in keine der erstgenannten eingeordnet werden konnen.

Tabelle 1

Die Kennsignale im KMR-Spektrum der untersuchten Verbindungen und die Einstellung des Spektrometers

Nr.

I I1

I11 I V

v VI

V I I

VIII

I X

Gruppr Name

d’-Wert*) des Kennsignals

rPPm1

3-Methyl-1-pentin-3-01 3-(.%Chlorvinyl)-l-pentin-3-01 1 -Athinylcyclohexylcarbamat 3-Methyl-3,4-dihydroxy- 4-phenyl-1-butin 3-khyI-3-phenyl-2,6-dioxo- piperidin 2,4-Dioxy-3,3-diPthy1-5-1ne- thylpiperidin 3,3-Diiithyl-2,4-dioxy-tetra- h ydrop yridin lp-Chlorobenzhydryl-4m- methylbenzylpiperazin 2-Methyl-3-o-tolyl-4-china- zolon

2,47d**) 6,37 gu 2,658

2,53s

7,40s

1,17d

5,68d

2,40s

2,208 u. d

Spektrometer-Einstellung IVarian A 60)

Spectrum- Amplitude

Intkgral- Amplitude

25 8 5

8

8

10

1,25

2,6

25

*) Die 8-Werte gelten fur CDCl, als Losungsmittel und Tetramethylsilan als aufieren Standard.

**) s = Singulett; d = Doublett; t r = Triplett; qu = Quartett; m = Multiplett.

Die Flache unterhalb eines KMR-Signals ist bekanntlich proportional der Zahl der entsprechenden Atomkerne. Diese Gesetzmadigkeit macht eine quantitative Bestimmung der Verbindungen durch Aufnahme des Kernresonanzspektrums mog- lich. Sie erfordert die Aufstellung von Eichkurven aus den Integrationswerten be- stimmter Signale unter konstanten Versuchsbedingungen6). Zu diesemzwecke wurde

*) J . N . Bhoolery in NMR und EPR Spectroscopy; Pergamon Press, New York 1960.

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fur jede Substanz ein charakteristisches Signal (Kennsignal) ausgewahlt (Tab. l), das eine chemische Verschiebung besitzen sollte, bei der in den Spektren der anderen Verbindungen kein Signal auftritt. Hier mu13 beachtet werden, daB insbesondere bei den cyclischen Aminen die Bandenlage stark vom Losungsmittel abhangen kann. Auch eine Konzentrationsabhangigkeit der b-Werte ist haufig beobachtet worden7).

Im folgenden sol1 kurz die Zuordnung der verwendeten Kennsignale angegeben werden. Eine Zuordnung aller Signale der KMR-Spektren der untersuchten Ver- bindungen ist fiir die analytische Auswertung nicht notwendig, da iiber die Spektren cyclischer Amine eine Reihe von Untersuchungen vorliegen'). Auch die KMR- Spektren von Acetylenderivaten sind ausfiihrlich diskutiert worden7).

Gruppe 1 (Abbildung 1) Bei der Substanz I wurden die Signale des Acetylen- und des Hydroxylprotons

als Kennsignale fiir die analytische Bestimmung verwendet. Im KMR-Spektrum von I1 sind die Peaks des AB-Systems der olefinischen Protonen bei 5,95; 6,16; 6,57 und 6,78 ppm am deutlichsten ausgepragt. Sie eignen sich daher gut als Kennsignal, ebenso wie bei der Substanz I11 das scharf ausgepragte Signal des Acetylen-Protons bei 2,65 ppms). - Das gleiche gilt fiir die Verbindung IV; hier liegt der Peak des Acetylen-Protons bei 2,53 ppm.

Abb. 1. Die KMR-Spektren von Schlafmitteln mit einer Acetylen-Gruppierung

7, Literaturzusammenfasjung : H . Suhr, Anwendungen der Kernmagnetisohen Resonanz in der organischen Chemie; Springer-Verlag, Berlin 1965. F. R. Preufl, B. Willig und H . Friebolin., Arch. Pharmaz. 296, 157 (1963).

300. Ed. 196713 Beatimmung von Schlafmitteln mit Acetylen- und Piperidinstruktur 279

Gruppe 2 (Abbildung 2) Im phenylsubstituierten Piperidinderivat V ist das Signal der aromatischen

Protonen bei 7,40 ppm sehr charakteristisch. Es wurde daher zur analytischen Bestimmung verwendet. Die Verbindung VI besitzt in hoheren Feld bei 1,15 ppm ein Doublett, das der CH3-Gruppe in der 3-Stellung des Piperidin-Ringes zugeordnet werden mu13 und als Kennsignal benutzt wurde. Das Doublett bei 5,61 und bei 5,75 ppm ist einem olefinischen Proton der Verbindung VII zuzuordnen und wird zum Nachweis benutzt.

2oqu I I I I , / I

Gruppe 3 (Abbildung 2) Das KMR-Spektrum der Substanz VIII zeigt bei 2,40 ppm ein Methylen-Singu-

lett, das als Kennsignal verwendet wurde. Das Spektrum von IX ist einfach struk- turiert. Bei 2,20 ppm liegt das Signal der Methylgruppe des aromatischen Ringes.

4 9 5 - 3 2 0 5 70

5.10 s

223s1291r

219-180

7 32 5 68 1MIl i r U

' 2 L O Q 780-720A I

7 8 0 - 7 25 rn

111lII ,

8 7 6 5 4 3 2 1 6 lpprni

Abb. 2. Die KMR-Spektren von Schlafmitteln mit einern Piperidinring

Es ist zum Teil von einem Doublett bei 2,15 ppm verdeckt, welches dem Methyl- Substituenten am Chinazolin-Ring zuzuordnen ist. Beide Signale kann man zur analytischen Auswertung heranziehen.

Die Eichkurven fur die Substanzen I-IX sind in der Abb. 3 angegeben. Sie beziehen sich auf CDCS ale Losungsmittel und eine festgelegte Einstellung des

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Spektrometers (Tab. 1) und stellen die Flachen unterhalb der Kennsignale bei verschiedenen Konzentrationen der Verbindungen dar. Die Methode wurdc an zwei Gemischen (Xschung A: I, 11,111; B: V, VI, VII) nachgepriift (Abb. 3). A und B enthielten je 5 bzw. 10 g/100 ml der einzelnen Bestandteile. Die erhaltenen Werte sind in der Tab. 2 angegeben.

Tabelle 2

Die bei der KMR-spektroskopisohen Bestimmung der Misohungen A und B erhaltenen Ergebnisse

Theoretiacher Wert i Gefunden in (dl00 mu Mischung A (g/lOO ml) Mischung B(g/100 ml) I I I I1 I I11 ~ v I V I I VII

5 & 0,05 5,o 10 f 0,05

‘ 5,3 1 5,O i 10,3 10,l

Konzentration Ig/lOO rnl I

Abb. 3. Die Eichkurven fur die Substanzen I-IX

300.Bd. 1967 3 B u ~ h bespreehungen 281

Die Mindestkonzentration, bei der noch ein quantitativ auswertbares Spektrum registriert werden kann, betragt etwa 3% fiir jeden Bestandteil eines Gemisches. Bei Verwendung einer Mikro-MeSzelle sind zur quantitativen Analyse eines Ge- misches mit 3 Bestandteilen etwa 10-15 mg Substanz notwendig. Die Standard- abweichung betragt etwa $- 0,2 g/100 ml (= $. 4%).

Der eine von uns (P. N . N . ) dankt der Alexander-von-Humboldt-Stiftung fur die Ge- wiihrung eines Stipendiums zum Zwecke eines Studienaufenthaltes am Institut fur Pharma- zeutische Chemie der Westf. Wilhelms-Universitat Munster.

Beschreibung der Versuche

Die Spektren wurden mit dem KMR-Spektrometer Varian A 60 in CDC1, mit Tetra- methylsilan als auBerem Standard aufgenommen. Die Integration erfolgte nach den ublichen Regelno). Zur Aufstellung der Eichkurven verwendete man Losungen mit einem Gehalt von 3, 5, 10, 12 und 15 g/lOO ml. Jeder MeBpunkt stellt den Mittelwert von 3 Mes- sungen dar.

9, J . L. Jungnickel und J . W . Forbes, Anal. Chem. 35, 938 (1963).

Anschrift: Dr. cf. Riicker, 44 Miinster (Westf.), Hittorfstr. 58- 62 IPh 3491

Buchbesprechungen

Stereochemie der Kohlenstoffverbinduogen. Von E. L. Eliel. Nach ,,Stereochemistry of Carbon Compounds" iibersetzt und bearbeitet von A. Liittrilzghaua und R. Cruse. XVI, 594 S. mit 523 Abb. und 31 Tab. Verlag Chemie GmbH, Weinheim/Bergstr. 1966. Preis : Ganzleinen DM 68,-

Es ist nicht moglich Chemie zu lernen oder praktisch auszuiiben, ohne die rllumlichen V~rhiiltnisse der behandclten Molekiile zu beriicksichtigen. ,,Die Stereochemie ist so alt wie die Wissenschaft Organische Chemie selbst" - sagt der Autor mit dem erstcn Setz des Vorwortes der amerikanischen Originalausgabe. So finden sich mehr oder weniger ausfiihrliche Angaben zur Stereochemie in jodem Lehrbuch der Chemie. Trotzdem be- stand zweifellos Bedarf nach einer zusammcnfassenden Dilrstellung. Der Erfolg der amerikanischm Ausgabe veranlalte zur ubertragung ins Deutsche, wobei nicht wort- wortlich iibersetzt, sondern in Zusammenarbeit rnit dem Autor und nach Diskussionen mit Spezialisten wie Professor Prelog und Doktor Ugi ein neues Werk erstelk wurde, das stiirker die Arbeit europaischer Forscher und die allgemeine Literatur bis 1966 beriicksichtigt.