Multizentrische Fal-/Kontrollsutdie
Gynäkologische Endokrinologie undReproduktionsmedizin TU München
PD Dr. med. Vanadin Seifert-KlaussFrauenklinik und Poliklinik, TU München
Hormon(ersatz)therapie bei der Frau:Was müssen Internist(inn)en wissen?
Bayerischer Internisten Kongress 2017
Aktuell: JAMA September 2017• Daten der WHI-Studie aus den Östrogen+Gestagen- sowie Östrogen-mono-Studien wurden
in Hinblick auf Gesamtmortalität und Ursachen-spezifische Mortalität untersucht
• Studiendesign: 2 RPCTs an 27.347 Frauen zwischen 50 und 79 Jahre an 40 Zentren in denUSA
• 0,625mg CEE + 2,5mg MPA tgl. vs Plazebo (16.608 Frauen) bzw. 0,625mg CEE mono(Z.n. Hysterektomie) vs. Plazebo (10.739 Frauen)
• Follow up über median 18 Jahre (Interventionszeitraum + Postinterventionszeitraum),Ende des Beobachtungszeitraums am 31.12.2014
• Gesamtmortalität (kumulatives 18-year follow-up): 7489 Todesfälle bis zum 31.12.2014,davon 1088 während der Interventionsphase und 6401 in der Postinterventionsphase
in der gepoolten Kohorte 27,1% mit Hormontherapie vs. 27,6% mit Plazebo (HR,0.99[95%CI,0.94-1.03]; P = 0.60)
26,4% mit CEE+MPA vs. 26,0% mit Plazebo (HR, 1.02 [95% CI, 0.96-1.08]; P = 0.51),
28.3%mit CEE mono vs. 30.0% mit Plazebo (HR, 0.94 [95% CI, 0.88-1.01]; P = 0.11)
Manson JE et al. : Menopausal Hormone Therapy and Long-term All-Cause and Cause-Specific Mortality JAMA. 2017;318(10
Phasen der Perimenopause
Klinikum rechts der Isar
Quelle: Kiechle, Gynäkologie und Geburtshilfe
Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Menstruation
Seite
Durchschnittsalter Menopause: 51-52 Jahre1% der Frauen: Prämature Ovarialinsuffizienz (Menopause vor dem 40. LJ)
8 von 10 Frauen perimenopausale Symptome, v.a. Hitzewallungen und Nachtschweiß
25% haben schwere Symptome, die die Lebensqualität stark einschränken
Klimakterische Beschwerden:
• Vasomotorische Beschwerden (VMS), Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen
• Schlafstörungen
• Arthralgien, Gelenksteifigkeit, - schmerzen
• Vaginale Trockenheit, Dyspareunie
• Angst, Reizbarkeit, Depression
• Palpitationen
• Hauttrockenheit
• Libidoverlust
• Fatigue
Symptome könne einige Jahre vor Menopause einsetzen und
bis zu 13 Jahre andauern
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Zusammenhang mitMenopause unklar
SeitePD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
SWAN* – zur Dauer vasomotorischer Symptome
*) Study of Women’s Health Across the Nation; Quelle: Avis NE. et al.; JAMA Intern Med 2015; 175(4):531-9
Gesamtdauer häufiger Hitzewallungen während der Peri- undfrühen Postmenopause ?
Risikofaktoren für lang andauernde Hitzewallungen undderen Persistenz nach der letzte Menstruation ?(Final Menstrual Period = FMP)
Zielsetzung
Multizentrische US-Studie zu Frauengesundheitn = 3.302 Frauen; 1.449 Frauen mit Hitzewallungen
1996 - 2013: 13 Visiten pro Frau in 16 Jahren
Studien-design
Mediane Gesamtdauer von Hitzewalllungen 7,4 Jahre, beieiner medianen Post-FMP-Dauer von 4,5 Jahren
Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Prämenopauseoder frühen Perimenopause erlebten eine längereGesamtdauer der Beschwerden (Median > 11,8 Jahre) undPost-FMP-Persistenz (Median 9,4 Jahre)
Frauen mit ersten Hitzewallungen in der Postmenopauseerlebten eine kürzere VMS-Gesamtdauer (Median 3,4 Jahre)
Ergebnisse
Studien und Praxis
Empfohlene Diagnostik:• Beurteilung des Menstruationszyklus
• Bei Patientinnen im Z.n. Hysterektomie ohne beidseitige AdnexektomieErhebung von Wechseljahresbeschwerden und evtl. Bestimmung von FSH (↑) und Estradiol (<20pg/ml)
• Ggf. Ausschluss von Differentialdiagnosen sek. Amenorrhoe bzw. klimakterischerBeschwerden (Hyperthyreose, Hyperparathyreoidismus, Medikamenten-NW(SSRIs, Calcium-Antagonisten, Opioide, SERMs, etc.) , Angst-Störungen)
• Evaluation von gesundheitsrelevanten Themen wie Knochengesundheit, Alkohol-und Nikotinkonsum, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Krebsvorsorge
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Stuenkel et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100 (11): 3975-4011.
Nutzen der Hormontherapie:
• VMS: HT reduziert Frequenz von Hitzewallungen um ca. 75% und Schweregrad um 87%(Reduktion um je 50% durch Placebo)
• Urogenitale Symptome: effektive Verbesserung von vulvovaginaler Atrophie, overactivebladder und rezidivierenden Harnwegsinfekten
• Schlafstörungen: signifikant weniger Schlafstörungen in Placebo-kontrollierten Studien
• Depressive Symptome: möglicherweise Verbesserung von milden bis moderatendepressiven Symptomen
• Arthralgien: Verbesserung von Steifigkeit und Schmerzen
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Stuenkel et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100 (11): 3975-4011.
Potentiell präventive Effekte einer Hormontherapie :
• Knochengesundheit: Reduktion von Wirbelkörperfrakturen und borderline-signifikante Reduktion von allen Frakturen bei Frauen zwischen 50 – 59 J.
• Typ-II-Diabetes: Reduktion der self-reported Prävalenz
• Kolorektales Karzinom: niedrigere Inzidenz unter kombinierter HT (n.s.)
• Endometriumkarzinom: 35% Reduktion von Endometriumkarzinom unter CEEund MPA
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Stuenkel et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab (2015) 100 (11): 3975-4011.
Risiko einer Thrombose?
Klinikum rechts der Isar
Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite
• Retrospektive Verordnungsanalyse (>/= 2 Rezepte eingelöst)
• 27,018 Frauen je Gruppe, insgesamt 54.000 Frauen (ᴓ 48,9 Jahre)
• Transdermale Hormontherapie: 22,4% Z.n. HE und AE at baseline
• Orale Mono-Östrogentherapie: 6,6% Z.n. HE und AE at baseline.
• N= 115 vs. N = 164 Frauen hatten VTE
• 0,43% vs. 0,61% Absolutrate
• Unadjustierte relative Rate: 0,72 (CI 0,57-0,91)
Laliberte F, Dea K, Duh MS, Kahler KH, Rolli M, Lefebvre PMenopause 7/2011 (Canada, USA, u.a. Novartis)
Thrombose-Rezidiv-Risiko bei Z.n. Thrombose
Klinikum rechts der Isar
Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite
• ESTHER Studie
• 1,023 pmp Frauen (45 bis 70)
• Follow-up 2000-2008 (ᴓ 79 Monate) nach Absetzen der Antikoagulation
• VTE Rezidiv bei 77 Frauen (1,1%/Jahr)
• 130 Frauen mit HRT (103 transdermal, 10 oral);
• HR 1,0 für transdermale, 6,4 für orale Hormontherapie
Olié V, Plu-Bureau G, Conard J, Horellou MH, Canonico M, Scarabin PY(Menopause 5/2011) INSERM Villejuit, F
Risiken einer Hormontherapie - Mammakarzinom:
Östrogentherapie – kontroverse Datenlage:
• Beobachtungsstudien zeigen erhöhtes Risiko bei oraler oder transdermalerÖstradioltherapie, wenn diese bei erst früh menopausalen Frauen initiiert wird
• WHI: konjugierte equine Östrogene zeigten bei Frauen zwischen 50-59 Jahren undMenopause <10 Jahren kein erhöhtes Risiko
• WHI: signifikante Risikoreduktion (21%) für invasives Mammakarzinom in 13-JahreKumulativ-follow-up im Östrogen-mono-Arm
Östrogen-Gestagen-Therapie – konsistente Datenlage:
• Erhöhtes Mammakarzinomrisiko
• WHI: Risikoerhöhung persistiert 7 Jahre nach HT-Beendigung
• Progesteron oder Dydrogesteron möglicherweise mit geringerer Risikoerhöhungassoziiert (E3N-Studie)
• Risikoerhöhung größer bei Start nahe an Menopause und bei kontinuierulichem Regime
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
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Ereignisse bis Studienende
Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie-Studien
CEE Mono nach HE (in 39,5% auch Ovarektomie bds.) CEE + MPA ohne HE oder bds. Ovarektomie
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004 Vol291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546
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Ereignisse bis Studienende
Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie -Studien
Placebo nach Hysterektomie (in 42% auch Ovarektomie bds.) Placebo ohne Hysterektomie oder bds. Ovarektomie
PD Dr.Vanadin Seifert-Klauss
Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546
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Ereignisse bis Studienende
Vergleich der beiden WHI-Hormontherapie-Studien
Placebo nach Hysterektomie (in 42% auch Ovarektomie bds.) CEE Mono nach HE (in 39,5% auch Ovarektomie bds.)
Placebo ohne HE oder bds. Ovarektomie CEE + MPA ohne HE oder bds. Ovarektomie
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Quellen: JAMA, 2002 Vol288(3):321-333; JAMA, 2004Vol 291(14):1701-1712BÄB 2006 (11): 542-546
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Seite Hormontherapie PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
KEEPS* – Zielsetzung und Studiendesign
*) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, http://keepstudy.org ;Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): 249-260. LoE I.
Verhindert HRT die Arteriosklerose?Ziel
727 Frauen
kardiovaskulär gesund 52,7 Jahre frühe Postmenopause
(1) CEE oral0,45 mg / Tag konjugiertes,equines Östrogen200 mg / Tag Progesteronan 12 Tagen im Monat
(2) E2 transdermalÖstradiol – 1 x 50 mcg Pflaster /Woche
(3) Placebo
4 Jahre
Primärer Endpunkt:Jährliche Veränderungsrate der Carotis-Intima-Media-Dicke(CIMT) – sonografische Bestimmung
Sekundärer Endpunkt:Veränderung kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Koronarkalk(CAC) – CT-Bestimmung
Studien und Praxis
Seite PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
KEEPS* – die bisherigen Ergebnisse
Mittlere CIMT1
– baseline [mm]
*) KEEPS: Kronos Early Estrogen Prevention Study, http://keepstudy.org ; 1) CIMT: Carotis-Intima-Media-Dicke,2) CAC: Koronarkalk ; Quelle: Harman, SM et al., Ann Intern Med. 2014; 161 (4): 249-260. LoE I.
CIMT-Zunahme[mm / Jahr]
CAC2-Score –Zunahme nach4 Jahren [%]
0,7268 17,4
(2) t-E2 0,7176 0,0076 18,9
(3) Placebo 0,7213 21,0
Kein signifikanterUnterschied
Kein signifikanterUnterschied
Fazit: Eine vierjährige Hormontherapie während der frühen Postmenopausehat keinen Einfluss auf die Progression der Arteriosklerose.
(1) o-CEE
Studien und Praxis
Studienpopulation mit sehr niedrigem Basisrisiko für kardiovaskuläre Erkrankungen Zu kurzer Beobachtungszeitraum CIMT 1 nicht ausreichend repräsentative Messgröße für Veränderung der
Koronararterien? Miteinbeziehung der Perimenopause in das Zeitfenster
Osteoporose : S3 – LL –Hormontherapie der DGGG
Klinikum rechts der Isar
Hormontherapie - PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss Seite
„Postmenopausale Frauen, die primär wegen klimakterischerSymptome mit Östrogenen therapiert werden, brauchen in der Regel
keine weitere spezifische Osteoporose-Therapie.“Quelle: DVO-Leitlinien 2014www.lutherhaus.de/leitlinien
PD Dr. Vanadin Seifert-Klauss
Zusammenfassung:
• Hormontherapie ist die effektivste Methode zur Therapie von klimakterischenBeschwerden
• Der Nutzen überwiegt (summarisch) die Risiken bei Frauen <60 Jahre mit Menopausevor <10 Jahren
• Vor Beginn einer Hormontherapie ist die Evaluation von kardiovaskulärem Risiko(Blutdruck!) sowie Mammakarzinom-Risiko empfehlenswert
• Aktuelle Evidenz rechtfertigt keine Hormontherapie zur alleinigen Prävention vonKoronarerkrankungen, Brustkrebs oder Demenz