EBV-assoziiertelymphoproliferative Erkrankung
nach haploidenterStammzelltransplantation
Fallvorstellung Station 92 KMT11/2008
Vorgeschichte
• 25j, weiblich
• akute myeloische Leukämie, AML ED 08/2006– FAB M2, komplexer Karyotyp– Induktions- und Konsolidierungstherapie bis 02/2007– komplette Remission
• Rezidiv 07/2007– Rezidivtherapie
• kein Ansprechen (Blastenpersistenz)
– familiär-allogene, HLA-idente Stammzelltransplantation• myeloablative Konditionierung mit Busulfan/Cyclophosphamid• Komplikationen: Fieber in Aplasie, Zystitis mit Harnstau, Enteritiden (C. diff.), VRE-
Besiedlung• keine GvHD (akut oder chronisch)
• gemischter Chimärismus 12/2007– hinweisend auf beginnendes Rezidiv– Donor Lymphozyten Infusion (DLI)
• 2. Rezidiv 01/2008– medullär und extra-medullär mit iliakalen Chloromen,
Infiltration von Nervenwurzeln, Plexusparese, Ummauerung Ureter – PET+
– Salvage-Chemotherapie• AraC & Cladribine
– zytologisch Remission der AML – PET-CT: residuelle Manifestationen mit geringer Speicherung– deutlich reduzierter AZ, Schmerztherapie über Perfusor, Immobilisation, Peroneus-
Parese
• haploidente Stammzelltransplantation 04/2008 bis 06/2008
• Konditionierung: Clofarabin & Thiotepa & Melphalan• intrathekale Prophylaxe: DepoCyte (langwirksames AraC)• konsolidierende Radiatio: Restmanifestationen der iliakalen Chlorome
• Ergebnis: Besserung des AZ, vollständige Mobilisation, geringer Analgetika-Bedarfkompletter Chimärismus
HLA
Empfänger
Spender
• Angina tonsillaris 06/2008– Schmerzen beim Schlucken, kloßige Sprache– zunehmende symmetrische Tonsillitis– progrediente cervicale Lymphadenopathie– klinischer Aspekt wie Mononucleosis infectiosa (Pfeiffersches Drüsenfieber,
kissing disease)
– Laborparameter:• Leukozyten 3270/µl unauffällige Verteilung• Thrombozyten 92.000/µl• Hb 12 g/dl• LDH 273 U/l• CRP 3,0 mg/dl
• Differentialblutbild lymphatische Reizformen, aktivierte Monozyten• Immunphänotypisierung pB (FACS): 70% T-Zellen, 50% CD8+, 2% B-Zellen
bioptische Diagnosesicherung
• Histologie eine Tonsillen-Biopsie:– Rasenartige Proliferation blastärer mittelgroßer Zellelemente– Prominente Nucleoli, basophiles Zytoplasma– Nekroseareale– LMP+– EBV in situ Hybridisierung +– CD20+– >80% Proliferationsrate
• Diagnose: posttransplant lymphoproliferative disorder PTLD
posttransplant lymphoproliferative disorderPTLD
• EBV-assoziierte Erkrankung nach Organtransplantation und allogener Stammzelltransplantation mit Proliferation von B-Lymphozyten
• Inzidenz– nach etwa 1% aller Transplantationen (Organ- und Stammzell-)– meist im 1Jahr postTx, insbesondere 1-5mo.
Risiko
Heslop, AnnuRevMed 2005
mehrere Risikofaktoren: Inzidenz bis 20%
Ebstein-Barr-Virus
• Familie der Herpesviridae, auch HHV-4• Mononucleosis infectiosa, Pfeiffersches Drüsenfieber, kissing disease
– Angina tonsillaris, Fieber, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, „glandulär“„exanthematisch“ „hepatisch“
• hohe Seroprävalenz, >95%• Tropismus für B-Lymphozyten (selten Epithelien) CD21• Persistenz in Memory-B-Zellen
– Frequenz in B-Zellen ca. 0,5 bis 50 EBV+/ 106 Zellen
Thorley-Lawson, NatRevImm 2001
PTLD
• Einteilung und Diagnose-Kriterien– WHO
1. Early lesions2. Polymorphic PTLD3. Monomorphic lymphomatous PTLD DLBCL
– Konsensus-Konferenz 1999:Neoplastische Formen der PTLD: Zerstörte Architektur des Gewebes (LK), monoklonale oder oligoklonale Populationen, EBV-Nachweis in vielen Zellen
– schwierige Differenzierung: • Klonalität entspricht nicht zwingend polymorph/monomorpg
– keine Klassifikation ist prädiktiv für das Outcome!
– Klinische Manifestationen– Fieber, Krankheitsgefühl, zervikale LAP, Tonsillen, – ½ der Pat mit extranodalem Befall
– GIT, Lunge, Haut, hepatisch
– ¼ der Pat mit cerebralem Befall– Autopsie-Befund nach „schwerer GvHD“ „fulminante Sepsis“
Diagnostik
• Histologie– Biopsie von Lymphknoten oder extralymphatischer Manifestation
• EBV Kopienzahl im peripheren Blut– Monitoring von Risikopatienten
• stabil erhöht? steigend? Kinetik?
– Verlaufsparameter: rascher Abfall = gute Prognose ?
• Bildgebung– inkl. PET?
Therapie
• kontrovers, keine randomisierten/prospektiven Studien!• frühe Diagnose und Behandlung
Heslop, AnnuRevMed 2005
Prognose
• Fallberichte, retrospektive Analysen– polyklonal vs monoklonal– limitiert vs extensive (mehr als eine Lokalisation?)– Performance status?
• Mortalität bis 80%
• + Rituximab– Ansprechen 69% - 100%– Anhaltende Remission?
unsere Patientin• Haploidente Transplantantation
– T-Zell-depletiert (CD3- und OKT3) hohes PTLD Risiko– B-Zell-depletiert zur Senkung des PTLD Risikos– keine NK-Zell-Depletion geringeres PTLD Risiko– initial keine Immunsuppression– EBV-Monitoring hier ineffektiv
• (atypische) Präsentation– lokalisierter Befall– Beteiligung des Waldeyer Rachenring– langsam progredient– geringe LDH– niedrige EBV Kopienzahlen– Reaktivierung der latenten Infektion vs Reinfektion
• B-Zell-depletiertes Transplantat (CD19-)– PTLD ausgehend von Spender oder Empfänger B-Zellen?
• positiver Nachweis des Y-Chromosomes mittels FISH in blastären Zellen– neugebildete B-Zellen oder residuelle des Transplantates?
• Immunphänotypisierung 06/2008: 46% B-Zellen; 37% NK; 11% CD4; 7% CD8
Therapie
• Rituximab 375mg/m²– 1x/Woche, 4 Gaben
– kein Ansprechen
• Radiatio– bei Befall lokalisiert auf Tonsillen und cervikale LK– 40Gy, fraktioniert– nekrotischer Zerfall der Tonsillen, Regredienz der cervikalen Lymphknoten
• Gabe von EBV-spezifischen T-Zellen– Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) GvHD nach haplo-Tx!– In vitro expandierte EBV-spez T-Zellen >2 Monate, Zytokin-Abhängigkeit– ex vivo isolierte EBV-spez T-Zellen
EBV Kopienzahl /100ng 630 250 230 <100 <100 <100 neg
DiagnosePTLD
LDH
Radiatio40Gy
Rituximab 375/m²
EB
V D
LI
EB
V D
LI
Zusammenfassung
• EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung – seltene, aber schwerwiegende Komplikation nach Organ- und
Stammzelltransplantation mit hoher Dynamik– Screening und „daran denken“– ZNS und andere extralymphatische Manifestionen häufig– steigende Inzidenz mit Stärke der Immunsuppression
• Therapie:– immunologisch (red. Immunsuppression)
adoptive T-Zell-Therapie– „kausal“ B-Zell-Depletion, antiviral– klassisch Radiatio, Chemotherapie