Immunologie
spezifische Abwehr„Antigene und Antikörper“
Beda M. Stadler
Block „Blut und Abwehr“
Einige Inhalte der Folien werden als Illustration verwendet und sind nicht Lernstoff.Sie sind so wie hier entweder orange unterlegt oder umrandet
zum Ausdrucken „2 Folien pro Seite“ wählendie Original PPT Files können hier heruntergeladen werden:
www.iib.unibe.ch/teaching/immed.htm
Folie 2
Das Immunsystem: Einführung
• Abwehr – Unterscheidung “fremd/eigen”
• Unspezifisches oder Angeborenes Immunsystem.
• Spezifisches oder adaptives Immunsystem.
• Immunüberwachung – Unterscheidung “eigen/fremd”
Folie 3
• Immunsystem erkenntImmunsystem erkennt
fremde & eigene Antigenefremde & eigene Antigene
• ... alle Eiweisse und viele... alle Eiweisse und viele
Zucker und ...Zucker und ...
• Schätzung Schätzung 10 101212 Strukturen Strukturen
Wir können „alles“ erkennen
Folie 4
Erkennbare Strukturen: Antigene
Bakterium 1 m
Zelle 10 m
Virus 0.1 m
Protein 0.01 m
Folie 5
Epitop-Hapten-Immunogen
kontinuierliches Epitop
DiskontinuierlichesEpitop
Hapten
nicht immunogen
Immunogen
Folie 6
Immunogenizität eines Antigens(molekulare Beschaffenheit)
• Grad der Verwandschaft• Grösse• Chemische Zusammensetzung
• Molekulare Struktur: konformationelle oder sequenzielle Determinanten
• Physikalische Eigenschaft• denaturiert > nativ
• Repetierte Epitope• Partikel > löslich
• Degradierbarkeit• Ag Prozessierung
Folie 7
Immunogenizität eines Antigens(molekulare Beschaffenheit)
• Dosis• Route
– subkutan > intravenös > intragastrisch
• Adjuvans– Substanzen die eine Immunantwort gegen ein
Antigen verstärken
Folie 8
AntikörperT Zell RezeptorMHCFcRZytokin-RAntikörper
natives Antigenfragment. AntigenAntigen-PeptideAntikörper ZytokinAntikörper
Immunsystem: Rezeptor-Ligand Paare
Folie 9
BcRAntikörper
MHCTcR
Drei antigen-spezifische Rezeptoren
Folie 10
Antigen-spezifische Zellen
BcR=
AntikörperMHCTcR
T Zellen
B Zellenkernhaltige
Zellen
Folie 11
~109-1012
Antigene~109-1012
Antikörper
B & T Zellen
Anzahl: Antigene = Antikörper
Folie 12
Antikörper Protein Struktur (I)
Folie 13
Antikörper Protein Struktur (II)
Folie 14
Das Genrearrangement
B Zelle
VH DH JH VL JL
H-KetteL-Kette
Gensegmente zusammenfügen
Folie 15
Das Antikörpergenprodukt
Das Zentrale Dogma
DNA
RNA
Protein
Folie 16
Heavy Chain Rearrangement
Immunology, 3rd Edition, 1997Janis Kuby
Folie 17
B Zelle
VH DH JH
H-Kette
Rekombination: das Prinzip
Chromosom 14
VH DJH
Verlust von genetischer Information!
primäres RNA Transkript
Folie 18
B ZelleH-Kette
H-Kette plus Ersatzkette
H-Kette Protein VDJH
Ersatzkette
Folie 19
B Zelle
H-Kette
LVJ Rekombination
Chromosom2L-Kette
Chromosom22L-Kette
VL JL
VL JL
Chromosom 14
VDJH entweder
oder
VJL
Kombinatorik!
Folie 20
von der Seite
von oben
CDR 1
CDR 2
CDR 3
Antikörper Bindungsstelle
Folie 21
Theoretische Rekombinationen
H KetteGensegmente
L/H KettenDiversität
V 200 100 20‘000
D 20 0 400‘000
J 6 5 12‘000‘000
D-frame 0.33 - Nur ein Frame!= 30% ReduktionJ-frame 0.33 0.33
~1 ·1014
L KetteGensegmente
4‘000‘000
~450‘000
Nukleotide einfügen (Durchschnitt 6)
Nukleotid Verlust (meist <=7) ~1 ·1019
Nur ein Frame! = 30% Reduktion ~1018
Folie 22
Das minimale Repertoire
B Zellen Mensch Maus
Total 1012 109
Zellgrösse identisch identischNeu pro Tag 109 106
Platzbedarf
Folie 23
Allele Exklusion
Folie 24
Somatische Mutation
B Zellen
pro Zellteilungeine Mutation
Konservative Mutation:keine Veränderung
Affinität:• höher• unverändert• niedriger
Folie 25
H-Kette
L-Kette
B Zelle
VH DH JH VL JL
Genrearrangement & Klassenswitch
HC-Gensegmente
LC-Gensegmente
Folie 26
B Zelle
IgD
IgM
IgG
IgA
IgE
Isotyp Antikörper
Antikörperklassen
Folie 27
IgG Subklassen
Folie 28
B Zellreifung
B ZelleStammZelle
PlasmazellePrae-BZelle
Pro-BZelle
LymphoideVorläufer
Zelle
Ig Genrearrangement
Antigenunabhängig Antigenabhängig
Klassenswitch
Somatische Mutation
Folie 29
Antigen/Antikörper Reaktionen
• passende Elektronenwolken
• nicht kovalente Bindungen– Wasserstoffbrücken– elektrostatische Bindung– Van der Waal Kräfte– hydrophobe Bindung
• multiple Bindungen• reversibel
Folie 30
B ZelleEpitopeines
Antigens
eine B Zelle = ein Antikörper = ein Idiotyp
Spezifität
Folie 31
Ak
Ag
hohe Affinität
Ak
Ag
niedrige Affinität
Affintät
Bindungstärke zwischeneinem Epitop und einer Ak Bindungstelle
Folie 32
Berechnung der Affinität
Ag + Ab Ag-Ab
Keq = [Ag-Ab]
[Ag] x [Ab]
Anwendung des Massenwirkungsgesetz
Folie 33
Keq = 104
Affinität106
Avidität1010
Avidität
Avidität
Bindungstärke zwischenmehreren Epitopen und einem multivalenten Ak
Folie 34
Anti-A Ak
Ag A
Anti-A Ak
Ag B
gemeinsames Epitop
Anti-A Ak
Ag C
Kreuzreaktionen
Kreuzreaktivität
Ein (eine Population) Antikörper reagiert mitmehr als einer Antigendeterminante (Antigene)
ähnliches Epitop
Folie 35
BcR MHCTcR
Drei antigenspezifische Rezeptoren
109-1012 1012-1014 ca. 20
natives Antigen
Peptid
Folie 36
Das antiidiotypische Netzwerk
Antikörper
Anti-idiotyp
Anti-anti-idiotyp
Antigen„gleiches“
Epitop
etc.
Folie 37
Antikörper: wissenswerter Jargon
• Fab, F(ab)2, konstante Region
• und L-Kette • Ig Domänen • Ig Supergenfamilie• Isotyp, Idiotyp, Allotyp• CDR und Framework• Keimbahnkonfiguration
der C-Gensegmente
Folie 38
Klonale Expansion
Antigen
B ZellKlon
T ZellKlon
APZ
Folie 39
primär sekundär
[Wochen]0 1 2 0 1 2
[Lo
g A
nti
körp
er]
Immunantwort
Folie 40
Toxoid Impfstoffe
Toxin Teil antigene Determinanten
chemische
Modifikation
Toxin Toxoid
Folie 41
Wege immun zu werden
angeboren
künstlich natürlich
passiv aktiv
Immunität
erworben
künstlich natürlich
Folie 42
Rückblick / Zusammenfassung
angeborene Immunität
• Antigen unabhängig• ohne Zeitverzögerung• nicht antigenspezifisch• kein immunologisches
Gedächtnis
erworbene Immunität
• Antigen abhängig• mit Zeitverzögerung• nicht antigenspezifisch• immunologisches
Gedächtnis