Marginalzonen – Lymphome
Münchener Projektgruppe Maligne Lymphome
10. Februar 2014
Marginalzonen-Lymphome
splenische
Variante
nodale
Variante
extranodale
Variante 8 %
1.5 %
1.5 %
keine prospektiven
Studien !!!
Marginalzonen-Lymphome
Code WHO 2008 „updated“
9689/3 Splenisches MZoL
9689/31 Splen. MZoL, blastisch
9689/32 Splen. MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/31 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
9699/311 Nodales MZoL B-Zell Lymphom, blastisch
9699/312 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/33 Pädiatrisches nodales MZoL
9699/32 Extranodales MZoL (MALT)
9699/321 Extranodales MZoL (MALT), blastisch
9699/322 Extranodales MZoL mit plasmazellulärer Differenz.
Marginalzonen-Lymphome
Code WHO 2008 „updated“
9689/3 Splenisches MZoL
9689/31 Splen. MZoL, blastisch
9689/32 Splen. MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/31 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
9699/311 Nodales MZoL B-Zell Lymphom, blastisch
9699/312 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/33 Pädiatrisches nodales MZoL
9699/32 Extranodales MZoL (MALT)
9699/321 Extranodales MZoL (MALT), blastisch
9699/322 Extranodales MZoL mit plasmazellulärer Differenz.
fehlt immunoproliferatives Syndrom des Dünndarms IPSID
Marginalzonen-Lymphome
Code WHO 2008 „updated
9689/3 Splenisches MZoL
9689/31 Splen. MZoL, blastisch
9689/32 Splen. MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/31 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
9699/311 Nodales MZoL B-Zell Lymphom, blastisch
9699/312 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/33 Pädiatrisches nodales MZoL
9699/32 Extranodales MZoL (MALT)
9699/321 Extranodales MZoL (MALT), blastisch
9699/322 Extranodales MZoL mit plasmazellulärer Differenz.
• m:f 20:1
• Kopf-/Halsbereich
• 90 % Stadium I
Marginalzonen-Lymphome
Code WHO 2008 „updated“
9689/3 Splenisches MZoL
9689/31 Splen. MZoL, blastisch
9689/32 Splen. MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/31 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
9699/311 Nodales MZoL B-Zell Lymphom, blastisch
9699/312 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/33 Pädiatrisches nodales MZoL
9699/32 Extranodales MZoL (MALT)
9699/321 Extranodales MZoL (MALT), blastisch
9699/322 Extranodales MZoL mit plasmazellulärer Differenz.
noch nicht
ausreichend
definiert
Marginalzonen-Lymphome
Code WHO 2008 „updated“
9689/3 Splenisches MZoL
9689/31 Splen. MZoL, blastisch
9689/32 Splen. MZoL mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/31 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
9699/311 Nodales MZoL B-Zell Lymphom, blastisch
9699/312 Nodales MZoL B-Zell Lymphom
mit plasmazellulärer Differenzierung
9699/33 Pädiatrisches nodales MZoL
9699/32 Extranodales MZoL (MALT)
9699/321 Extranodales MZoL (MALT), blastisch
9699/322 Extranodales MZoL mit plasmazellulärer Differenz.
klinische
Bedeutung
????
Marginalzonen-Lymphome
• primär
• sekundär
• „evolutionär“
• Subtyp wird zunehmend primär diagnostiziert
• im Rezidiv = „Selektion durch Rituximab-Tx“ ?
• im Rezidiv Ausdruck einer „(Ent-)Differenzierung“ ?
Marginalzonenlymphom-Register
• Aktivierung 06/10
• Rekrutierungsbeginn 09/10
Daten 01/‘13
• gemeldete Patienten n = 263
• klinische Daten n = 246
• Daten zur Therapiewahl n = 211
11/Monat
Marginalzonenlymphom-Register
Daten 01/‘13
• medianes Alter 65 Jahre
range 18 93
• > 60 n = 144
• >75 n = 47
• > 80 n = 14
• Frauen n = 127/246
• Männer n = 119/246
• registriert n = 246
davon Rezidive n = 19
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
Ersterkrankungen n = 227
Daten 01/‘13
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
Ersterkrankungen n = 227
Daten 01/‘13
Verteilung aus WHO-Atlas
• splenisches MZoL < 2 %
• nodales MZoL 1.5 - 1.8 %
• extranodales MZoL 7 - 10 %
1:1:5
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
Daten 01/‘13
überrepräsentiert ?
• sampling error ?
• Fehldiagnosen ?
Diagnostik MZoL der Milz
Realität des Registers:
• klinisch „große Milz“
plus peripheres Blut
= „vereinbar mit …..“
• Knochenmarksblut
• (KM-Trepanat) !
kein Problem am
Splenektomie-Präparat
Revision nach
„sekundärer“ OP
Diagnostik MZoL der Milz
Realität des Registers:
• klinische große Milz
plus peripheres Blut
= „vereinbar mit“
• Knochenmarksblut
• KM-Trepanat !
kein Problem am
Splenektomie-Präparat
erlaubt eine
Diagnose in 65 %
aufgrund des
Wachstumsmuster
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
Daten 01/‘13
Informationen zur
Therapie
44/46
• 17/44 watch & wait
• 8 /44 Splenektomie
• 12/44 CHx (8x R-Benda; 3x R-CHOP; 1x Fludarabin)
• 7/44 Rituximab mono
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
Therapie-
Empfehlung
????? • systemische Therapie
erneut 5 (-10) Jahre • Splenektomie bei
Therapiebedürftigkeit
• watch & wait
laut
Registerdaten
5 (-10) Jahre bis Tx-Bedürftigkeit
laut
Übersichtsarbeiten
Marginalzonenlymphom-Register
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
• 4/22 blastisch oder
blastenreich
• 1/22 pädiatrisches MZoL
1. Stadium IV Tx im Rahmen der PETAL-Studie
2. Stadium III R-Benda (Abbruch wegen Zytopenie)
3. Stadium II 6x R-CHOP-21
4. Stadium I 4x R-CHOP + IF-Rx
Daten 01/‘13
Marginalzonenlymphom-Register
Daten 01/‘13
SUBGRUPPEN n %
extranodal 176 77.5
Milz 46 20.3
nodal 22 9.7
• 17/22 „indolente“ MZoL
I n = 4 2x w&w
1x Rx
1x R-CHOP
II n = 2 Rx (1x nach 4x Rituximab)
Stadienverteilung + Therapie
III n = 4 3x R-Benda; 1x w&w
IV n = 7 4x R-Benda
1x Rx „palliativ“
2x w&w
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Verteilung aus WHO-Atlas • Gastrointestinaltrakt 50 %
- Magen 85 %
• Lunge 14 %
• “head and neck” 14 %
• Augenanhangsgebilde 12 %
• Haut 11 %
• Schilddrüse 4 %
• Mammae 4 %
Daten 01/‘13
Intestinum
Duodenum
Dünndarm
Kolon
multilokulär
n = 17
2
4
6
5
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Orbita 22 12.5
Verteilung aus WHO-Atlas • Gastrointestinaltrakt 50 %
- Magen 85 %
• Lunge 14 %
• “head and neck” 14 %
• Augenanhangsgebilde 12 %
• Haut 11 %
• Schilddrüse 4 %
• Mammae 4 %
01/‘13
• 7x beidseitig Stadium II
• 6x links I
• 9x rechts I
1x w&w (Stadium I)
12x Rx (30-40 Gy)
3x CHx (3x R-CHOP, 1x R-Benda)
6x Rituximab (2x +Clb)
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Orbita 22 12.5
Lunge 14 7.9
Verteilung aus WHO-Atlas • Gastrointestinaltrakt 50 %
- Magen 85 %
• Lunge 14 %
• “head and neck” 14 %
• Augenanhangsgebilde 12 %
• Haut 11 %
• Schilddrüse 4 %
• Mammae 4 %
Daten 01/‘13
• 4x beidseitig
• 4x links
• 6x rechts (1x mit Pleurabeteiligung)
Stadium I 8x
Stadium II 1x
Stadium III 1x
Stadium IV 5x
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Orbita 22 12.5
Lunge 14 7.9
Daten 01/‘13
• 4x beidseitig
• 4x links
• 6x rechts (1x mit Pleurabeteiligung)
Stadium I 8x
Stadium II 1x
Stadium III 1x
Stadium IV 4x
• 3x diagnostische OP > w&w
• 4x w&w
• 4x R-Benda/R-CHOP
• 1x R-Clb
• 1x ?
• adjuvante CHx + Rituximab
nach Mamma-Ca
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Orbita 22 12.5
Lunge 14 7.9
Parotis 10 5.7
Verteilung aus WHO-Atlas • Gastrointestinaltrakt 50 %
- Magen 85 %
• Lunge 14 %
• “head and neck” 14 %
• Augenanhangsgebilde 12 %
• Haut 11 %
• Schilddrüse 4 %
• Mammae 4 %
01/‘13
Submandibularis
3x beiderseits
1x mit Orbitabeteiligung
1x blastenreiches MZoL
• 1x Rx
• 3x R-Benda
• 3x w&w
• 1x R-Clb
• 1x ?
•
Marginalzonenlymphom-Register
extranodal n = 176
davon in n %
GI-Trakt
Magen
Intestinum
93
76
17
51.5
81.7
18.3
Orbita 22 12.5
Lunge 14 7.9
Parotis 10 5.7
Knochenmark 9 5.1
Nasenrachenraum 7 4.0
Mamma 4 2.3
Haut 4 2.3
Niere, N-Hilus 2 1.1
PB (KM frei) 1 0.6
nicht „eindeutig“ 10 5.7
Daten 01/‘13
Henne oder Ei ??
1. MZoL der Lunge
2. MZoL der Milz
keine Lymphknoten
MZoL Parotis li. + paravesikales Weichgewebe
• w; *1938
(1) 12/09 MZoL mit „ausgeprägter sekretorischer
Differenzierung (Kappa)“
Parotis links
(2) 12/10 MZoL paravesikales Weichgewebe
aus CT-gesteuertem Stanzzylinder
„ …. ist davon auszugehen, daß es sich ….
2 differente Klone handelt, …“
Kasuistik 173
bekannt seit dem primären staging
Marginalzonen-Lymphome
….nur ein weiteres indolentes Lymphom ?
Biopsie Therapie Staging
Stadien I + II
Stadien III + IV
Bestrahlung
Chemotherapie
Marginalzonen-Lymphome
Ätiologie
Lokalisation Stadium
Therapieoption
lokalisiert
vs.
generalisiert
Strahlentherapie vs. Chemotherapie
2. Autoimmun-Erkrankungen
• Hashimoto-Thyroiditis Schilddrüse
• Lymphoepitheliale Sialadenitis/ Speichel- und
Sjoegren-Syndrom Tränendrüsen
Marginalzonen-Lymphome
Ätiologie 1. Infektionen
– Helicobacter pylori Magen
– Campylobacter jejuni Dünndarm
– Chlamydia psittaci Augenanhangsgebilde
– Borrelia burgdorferi Haut
– Hepatitis C Milz; nodales MZL?
antibiotisch
antiviral
Rituximab nicht etabliert
Marginalzonen-Lymphome
Funktionalität
eines Gewebes
Tränen-/Speicheldrüsen
Morbus Sjögren
Sicca-Syndrom
Marginalzonen-Lymphome
4x Rituximab
lokale versus systemische Therapie
Kasuistik Kl 22
Marginalzonen-Lymphome
Stadium I
versus
Stadium IV
lokalisierter Befall eines extralymphatischen Organs
Stadium I
diffuser oder multifokaler Befall eines
extralymphatischen Organs
Stadium IV
MZoL der Mamma
• weiblich *1955 (53 Jahre)
• 02/08 MZoL re. Mamma
paravertebrale Raumforderung BWK 5-7
gemeldet als Stadium IV
• 09/10 Rezidiv li. Mamma
• Rx > 11/10 >> CRu
• R-Fludarabin 8x „palliativ“ 02/08 - 10/08
>> PR residualer Tumor paravertebral
• Rx des Residuums > 12/08 >> CR
lokalisierte
Erkrankung !!
Kasuistik 1804
40 Gy
46 Gy
Musshoff :
.. including (second)
localized extralymphatic site
(II2)
Stadium
I
oder
IV ?
Marginalzonen-Lymphome
Bestrahlung
Marginalzonen-Lymphome
Resektion (?)
Bestrahlung (?)
Marginalzonen-Lymphome
Resektion (?)
Bestrahlung (?)
cCR nach 4x Rituximab
Marginalzonen-Lymphome
Bestrahlung ?
systemische Tx ?
0 24 48 72 96 120 144 168 1920
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Stadium II n = 22 (1 Ereignis)
p = 0.2931
Stadium I n = 23 (0 Ereignisse)
Duodenum, Dünndarm
Ileozökalregionindolente Lymphome
200.005
Mediane Beobachtungszeit
> 95 Monate
Monate
Lym
ph
om
spezif
isch
es
Üb
erl
eb
en
(%
)
Stadium
I oder IV
?
Marginalzonen-Lymphome
extranodale Lymphome
• Lage des Organs
• Organfunktion
• Empfindlichkeit
des Gewebe
diffuser/multifokaler Organbefall
muß keine Kontraindikation
gegen „lokale“ Therapie sein
• Rx
• OP
• systemisch
Marginalzonen-Lymphome
überwiegend mit
Knochenmarkbeteiligung
=
Stadium IV
splenisches
Marginalzonenlymphom
die Angst der Onkologen vor der Splenektomie
Marginalzonen-Lymphome
überwiegend mit
Knochenmarkbeteiligung
=
Stadium IV
splenisches
Marginalzonenlymphom
die Angst der Onkologen vor der Splenektomie
Marginalzonen-Lymphome
nodales (indolentes)
Marginalzonenlymphom
Marginalzonen-Lymphome
• Alter und Allgemeinzustand
• muß unbedingt eine
komplette Remission angestrebt werden?
• ist eine „chronische Erkrankung“ bei
indolentem Verlauf akzeptabel?
BLASTISCHE Marginalzonen-Lymphome
Magen
• Kiel: „sekundär/simultan“
• WHO: “should be diagnosed
DLBCL … accompanying
MALT-lymphoma noted“
BLASTISCHE Marginalzonen-Lymphome
Magen
• Kiel: „sekundär/simultan“
• WHO: “should be diagnosed
DLBCL … accompanying
MALT-lymphoma noted“
WHO 2008 “The term high-grade should
not be applied to a large B-
cell lymphoma even if it has
arisen in a MALT-site or is
associated with
lymphoepithelial lesions”
Histologische Subtypen
MZL**
1%
MZoL*
40%
Burk./lb
3%
DLBCL***
56% 66%
33%
Magenlymphome
*Marginalzonen-Lymphom **Mantelzell-Lymphom.
*** Diffuses großzelliges B -Zell-Lymphom Koch et al.: J Clin Oncol
2001 (19) 3861-3873
MZL**
1%
MZoL*
40%
Burk./lb
3%
DLBCL***
56% 66%
33%
Magenlymphome
*Marginalzonen-Lymphom **Mantelzell-Lymphom.
*** Diffuses großzelliges B -Zell-Lymphom Koch et al.: J Clin Oncol
2001 (19) 3861-3873
Indolente Lymphome
kurabel durch Rx
Aggressive Lymphome
kurabel CHOP/-like
Dunkelziffer ???
CHOP plus RX
Histologische Subtypen
Blastische Marginalzonen-Lymphome
Es gibt (noch) keine konsensfähige Definition
klein-
zelliges
MZoL
groß-
zelliges
MZoL 25 % 50 % 75 %
Anteil blastärer Zellen?
Proliferationsindex ?
Nodales MZoL
Kasuistik 248
• m; *05.11.1960
• 09/2012 LK zervikal li. 55x45x35 mm
bildgebend Stadium II
Primärpathologie
DD LPIC vs. plasmazellulär differenziertes MZoL
proliferative Aktivität 40 %
Verdacht Übergang in ein DLBCL? Ref.-Pathologie
Referenzbefund
… plasmozytär differenziertes MZoL
Einen Übergang in ein aggressives B-Zell-Lymphom
würden wir noch nicht diagnostizieren
Ki67 interfollikulär bei etwa 50 %
in den Keimzentrumsresiduen z.T. 80 %
?
Blastische Marginalzonen-Lymphome
Proliferationsindex kann hilfreich
• lokale Bestrahlung
• 6 Wochen später
> Stadium III
• R-Benda > PR
• Progress: R-CHOP
dosisreduziert
•
Marginalzonen-Lymphome
Münchener Projektgruppe Maligne Lymphome
10. Februar 2014