Medikamentöse
Diabetesbehandlung
Teil I: OAD
Friederike Bischof
Health Management Consulting
Langenau
• Physiologische Blutzucker-Regulierung
• Pathophysiologie des Diabetes mellitus
• Angriffspunkte für Medikamente
• Orale Antidiabetika
– insulinotrope Antidiabetika
– nicht insulinotrope Antidiabetika
– antihyperglykämische Antidiabetika
– neue Therapieprinzipien (Inkretine)
• Kombinationsbehandlung mit Insulin
Pro 1%
HbA1c-SenkungRISIKOSENKUNG
(p<0,0001)
1%
diabetes-
bedingter
Tod
Myokardinfarkt
mikrovaskuläre
Komplikationen
Amputationen oder
Tod durch periphere
Gefäßkrankheit
UKPDS: Bessere Einstellung des HbA1c führte zu
weniger diabetesbedingten Komplikationen
0
20
40
60
80
100
120
140
160
5 6 7 8 9 10 11
Jegl. Diabetesendpunkt
Mikrovaskulärer Endpunkt
Myokardinfarkt
Daten adjustiert für Alter, Geschlecht u. ethnische Zugehörigkeit, angegeben für männl. Weiße im Alter von 50-54 Jahren zum
Diagnosezeitpunkt und einer mittleren Diabetesdauer von 10 Jahren. UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study
Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412
Ad
justi
ert
e I
nzid
en
z
pro
10
00
Pe
rso
nen
jah
re (
%)
Mittlerer HbA1c (%)
n=4585
Inzidenz der Komplikationen Relatives Risikon=3642
HbA1c – das Blutzuckerlangzeitgedächtnis
42 mmol/l
97 mmol/l
75 mmol/l
64 mmol/l
53 mmol/l
Neue Einheiten für HbA1c
HbA1c nach IFCC [mmol/mol] =
(HbA1c nach NGSP – 2.15 [%]) / 0.0915
6,0 % = 42 mmol/l
7,0 % = 53 mmol/l
8,0 % = 64 mmol/l
9,0 % = 75 mmol/l
mod nach Yan SF et al., Circulation Res 2003;93:1159-1169
arterielle Steifheit (Kollagenvernetzungen)
mikro-/makrovaskuläre KomplikationenAGE
Advanced Glycation Endproducts
AGE
Glukose
AGE AGE
AGE
AGE
AGE
AGEEndothelzelle
z.B RAGE
Nicht-enzymatische Glykierung von
Proteinen bei HyperglykämieGlukotoxische AGE-Bildung (PG >140 mg/dl)
mod nach Am Diabetes Assoc, Diabetes Care 2003;26:3160-3167
Diabetes
126 mg/dl
(7.0 mM)
< 126 mg/dl
100 mg/dl
< 100 mg/dl
(5.6 mM) normal
Prädiabetes
kompliziertes
kardiovaskuläres
Endstadium
Progression
der Atherosklerose
(Mikro-/ Makroangiopathien)
200 mg/dl
(11.1 mM)
< 200 mg/dl
140 mg/dl
< 140 mg/dl
(7.8 mM)
Nüchtern-
Plasmaglukose
Dialyse, CV-Tod
oraler Glukose-
Toleranztest (75g)
IFG
"impaired
fasting glucose„
(FPG)
IGT
"impaired
glucose tolerance„
(2 h pp-PG)
Gestörte Glukoseregulation
Blutzucker Regulation
Blutzuckererhöhend
• Kohlenhydrate
• Glukagon
• Adrenalin
• Cortisol
• Wachstumshormon
Blutzuckersenkend
• Muskelarbeit
• Insulin
Physiologische Insulinsekretion
Verminderte Insulinproduktion
bei den Mahlzeiten
Bauchspeicheldrüse
Das endokrine System des Pankreas
GIP
GLP-1 Pankreas
glukose-
abhängig
Mahlzeit
Darm
Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)
glukose-
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt
(Alphazellen)
Leber
Physiologische
Blutzucker-
steuerung
Glukose-
produktion
Periphere
Glukose-
aufnahme
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.
In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940
Muskel
Fett-gewebe
Wirkung der Inkretine
GIP
GLP-1 Pankreas
glukose-
abhängig
Mahlzeit
Darm
Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)
glukose-
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt
(Alphazellen)
Leber
Physiologische Blutzucker-steuerung
Glukose-
produktion
Periphere
Glukose-
aufnahme
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.
In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940
Muskel
Fett-gewebe
Wirkung der Inkretine
Betazell-
Belastung
Beta-Zell-
Antwort
Wirkungen von GLP-1
Glukoseregulation basal
Glukagon Insulin
10 g/h
6 g/h
4 g/hBZ
↔
Glukoseregulation KH-Zufuhr
Glukagon
6 g/h
4 g/h
40 g/h
Insulin
50 g/h
BZ ↑
Glukoseregulation Hunger
Glukagon Insulin
Ketone
Ketone
Abbau von
Fettsäuren
Ketone
BZ ↓
Gluko-
neogenese
Glukoseregulation Bewegung
Glukagon Insulin
40 g/h
6 g/h
40 g/h
BZ↓
Glukagon Insulin
>10 g/h
6 g/h
1 g/h
Glukoseregulation Stress
BZ ↑
Glukoseregulation Typ 1
Glukagon
>20 g/h
6 g/h
<1 g/hBZ ↑Ketone
14 g/h
Ketone
Ketone
Insulin
Glukoseregulation Typ 2
Glukagon
>20 g/h
6 g/h
<1 g/h
BZ ↑
14 g/h
Insulin
>50 g/h
Glukoseregulation Typ 2
Glukagon
>20 g/h
6 g/h
<1 g/h
BZ ↑
14 g/h
Insulin
>50 g/h>50 g/h
Insulin senkt den Blutzucker
Probleme bei Typ-2-Diabetikern
• Die Bauchspeicheldrüse schüttet zu wenig
Insulin aus
• Insulin wirkt nicht genügend an den
Körperzellen
• Nach dem Essen entstehen durch die
Zuckeraufnahme im Darm hohe Blutzucker-
spiegel, die zu langsam wieder abgebaut
werden
• Die Leber gibt zuviel Zucker ab
Pathophysiologie
Morphologie der Langerhans´schen Inseln
α-Zellen
(Glucagon)
Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380–384
normal Typ 2 Diabetes
β-Zellen
(Insulin)
Die postprandiale Hyperglykämie geht einher mit einer
gestörten Insulinsekretion und Glukagonsuppression
Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.
Orale Glukose
Orale Glukose
Orale Glukose
Blu
tglu
ko
se
(m
mo
l/l)
Ins
ulin
(p
mo
l/l)
Glu
ka
go
n (
f m
ol/
l)
Zeit (min)
Kontrollprobanden
Patienten mit Typ 2 Diabetes
-60 0 60 120 180 240 300
15
30
45
60
75
Zeit (min)
-60 0 60 120 180 240 300
0
5
10
15
20
Zeit (min)
-60 0 60 120 180 240 300
0
60
120
180
240
300
360
420
HYPERGLYKÄMIE
Inselzell-
dysfunktion
PankreatischeBetazellenVerringerte
Insulinsekretion
Pankreatische Alphazellen
Erhöhte Glukagonsekretion
Insulin-
resistenz
Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med 1995;18:247–254
LeberVermehrte
Glukoseproduktion
Periphere GewebeVerringerte
GlukoseaufnahmeVermehrte Lipolyse
Kombination von Inselzelldysfunktion
und Insulinresistenz
Pathophysiologie des Typ-2-Diabetes
Spätstadium T2DIGT
Insulinresistenz
T2D-DiagnoseNGT
Betazelldysfunktion
100%
100%
Relativer Anteil der pathophysiologischen
Faktoren im zeitlichen Verlauf
Wenn es zum Diabetes
kommt, sind
typischerweise ~50%
der Betazellfunktion
ausgefallen
Von der Betazelldysfunktion hängt
letztlich das Einsetzen der Hyperglykämie
ab. Sie ist ein wichtiger Faktor für die
steigenden Blutzuckerspiegel und die
Erkrankungsprogression, nicht die
Insulinresistenz.
Betazelldysfunktion und
Insulinresistenz können viele
Jahre vor der Diagnose
beginnen
Hepatische Glukoseüberproduktion
NGT = Normale Glukosetoleranz, IGT = Impaired glucose tolerance (eingeschränkte Glukosetoleranz), T2D = Typ-2-Diabetes
Bell D. Treat Endocrinol 2006; 5:131-137; Butler AE et al. Diabetes 2003;52:102-110; Del Prato S und Marchetti P. Diabetes Tech Therp 2004;6:719-
731Gastaldelli A et al. Diabetologia 2004:47:31-39; Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992; 326:22-29; Halter JB et al. Am J Med 1985;79S2B:6-12
Inselzelldysfunktion bei Typ-2-Diabetes
Normal
AlphazellenGlukagon
BetazellenInsulin
Zelltyp Hormon Physiologische Wirkung Veränderung bei Typ-2-Diabetes
Alphazelle Glukagon stimuliert hepatische
Glukoseproduktion, um
Hypoglykämie zu vermeiden
keine postprandiale
Glukagonsupprimierung; verstärkte
Hyperglykämie
Betazelle Insulin steigert Glukoseaufnahme in
Leber und peripheren Geweben
inadäquate und verzögerte Insulin-
anwort trägt zur Hyperglykämie bei
Rhodes CJ. Science 2005; 307:380-384; Gerich JE. International Rev Phys 1981; 24:243-275; Muller WA et al. N Engl J Med 1970: 283:109-115
Typ-2-Diabetes• Weniger Inseln
• Weniger Betazellen/
Inseln
Pankreas Pankreas
Zeit (min)
IR-I
ns
uli
n (
mU
/l)
nm
ol/l
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
80
60
40
20
0
18060 1200
Verringerter Inkretineffekt bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Kontrollprobanden
(n=8)
Patienten mit Typ-2-Diabetes
(n=14)
Zeit (min)
IR-I
nsu
lin
(m
U/l)
nm
ol/l
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
80
60
40
20
0
18060 1200
Orale Glukosegabe i.v. Glukoseinfusion
Normaler Inkretineffekt Verringerter Inkretineffekt
IR = immunreaktiv
Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366
Zusammenfassung:
Pathophysiologie bei Typ-2-Diabetes
• Inselzelldysfunktion
– Es kommt zur Dysfunktion sowohl der Betazellen (Insulinproduktion↓)
als auch der Alphazellen (Glukagonproduktion ↑).
– Die Dysfunktion beginnt Jahre vor der Diagnose des Typ-2-Diabetes.
– Die Dysfunktion verläuft vor und nach Diagnose progredient.
– Inkretindefekte tragen zur Inselzelldysfunktion bei.
• Insulinresistenz
– Insulinresistenz beginnt Jahre vor der Diagnose.
– Nach Diagnose des Typ-2-Diabetes kommt es nur zu geringer Zunahme
der Insulinresistenz.
– Insulinresistenz vermindert Aufnahme und Verwertung von Glukose.
• Verstärkte hepatische Glukoseproduktion
– Folge der Inselzelldysfunktion und Insulinresistenz
Die Therapie des Typ 2 Diabetes
heute orientiert sich oft zu wenig
an seiner Pathophysiologie
Wunschvorstellung
einer idealen Therapie
Effektive dauerhafte HbA1c- Senkung
ß – Zellprotektion ( ß-Zellmasse, physiologische prandiale Insulinsekretion)
Senkung der Insulinresistenz
Senkung der hepatischen Glukoneogenese
keine Gewichtszunahme
keine Hypoglykämiegefahr
keine allgemeine Nebenwirkungen
Orale Antidiabetika und die Pathophysiologie des
Typ 2 Diabetes
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Insulin-
resistenzGewebe / Leber
Inadäquate Glukagon
suppression
Glukoseaufnahme
α-Glucosidase
hemmer
Glitazone
Metformin
Chronische
β-Zell-
Insuffizienz
Plasma glucose
Akute
β-Zell-
Dysfunktion
Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40
GLP-1-Analoga
DPP-4-Hemmer
Insulin
Inkretine ?
Orale Antidiabetika
• Wirkung an der Bauchspeicheldrüse (insulinotrope OAD)
– Sulfonylharnstoffe
– Prandiale Glukoseregulatoren (Glinide)
– Inkretinmimetika (GLP-1-Analoga), DPP-4-Hemmer
• Wirkung an der Leber
– Biguanide (Metformin)
• Wirkung an den Körperzellen (nicht insulinotrope OAD)
– Biguanide (Metformin)
– Insulinsensitizer (Glitazone)
• Wirkung im Darm (antihyperglykämische OAD)
– Resorptionsverzögerer ( -Glucosidasehemmer)
– Füll- und Quellstoffe
Haupt-Angriffspunkte oraler
Antidiabetika
Leber
Metformin
Fett- und
Muskelzellen
Glitazone
Metformin
Pankreas
SulfonylharnstoffeGlinide
Darm
-Glucosidasehemmer
Guar, Quellstoffe
Inkretin-Mimetika
DPP-4-Hemmer
Zusätzlich Bedtime-Verzögerungs-Insulin (=B.O.T.)
Insulintherapie CT / ICT / Insulinpumpe
OAD plus Insulin
Metformin (oder anderes OAD)
plus
basales Insulin (BOT)
präprandial kurzwirkendes
Insulin (SIT)
Stufenplan der medikamentösen Therapie des Typ-2-Diabetes
Ziel: HbA1c < 6,5%
www.Deutsche-Diabetes-Gesellschaft.de 2008
Basistherapie: Schulung, Ernährungstherapie, Bewegungstherapie, Monotherapie mit METFORMIN
Bei KI oder UV von Metformin: zunächst keine pharmakologische Therapie, aber:
bei HbA1c > 6,5% nach 3-6 Monaten: α-Glukosidasehemmer, Glitazone, Glinide, Sulfonyharnstoffe
OAD-Kombinationstherapie
Metformin plus
Acarbose
DPP-4-Hemmer
Exenatide
Glinide
Glitazone
Sulfonylharnstoffe
Intensivierung der Insulintherapie
ICT, falls nicht möglich CT
Kombination mit Metformin oder Pioglitazon
weitere Möglichkeit: CSII
HbA1c
> 6,5%
n 3-6 Mo
ACHTUNG:
frühzeitige Insulintherapie
HbA1c
> 6,5 und < 7,5%
n 3-6 Mo
HbA1c
> 7,5%
n 3-6 Mo
Wirkmechanismus der Sulfonylharnstoffe
1. Generation: Tolbutamid (Rastinon®) bis 2g tgl.
2. Generation: Glibenclamid
(z.B. Euglucon®, Maninil®) tgl. bis 10,5 mg
Glibornurid (z.B. Glutril®) tgl. bis 75 mg
Gliquidon (Glurenorm®) tgl. bis 120 mg
Gliclazid (Diamicron®) tgl. bis 240 mg
Glisoxepid (Pro-Diaban®) tgl. bis 16 mg
3. Generation: Glimepirid (Magna®,Amaryl®) 1x tgl. bis 6 mg
Blockade von Sulfonylharnstoff-Rezeptoren an Kaliumkanälen
der Beta-Zelle Insulinfreisetzung
insulinotropes OAD
erwartete HbA1c-Senkung: ca. 1%
Nebenwirkungen der Sulfonylharnstoffe
schwere z. T. protrahierte Hypoglykämien
Gewichtszunahme
gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit
kardiovaskuläre Zwischenfälle
Störungen der Hämatopoese
allergische Reaktionen
Vorteile / Nachteile
• umfangreiche Erfahrungen
bei der Langzeitanwendung
• positive Endpunktdaten für
mikrovaskuläre
Komplikationen
• Hypoglykämiegefahr
• Gewichtszunahme
• Sicherheit in der
Kombinationstherapie mit
Metformin ungeklärt
• ß-Zellen werden schneller
erschöpft ?
• unphysiologische
Hyperinsulinämie ?
Sulfonylharnstoffe
Geeignet für Patienten ...
... mit Normalgewicht
(Firstline, Mittel der Wahl)
... , bei denen nicht-insulinotrope
OADs nicht mehr helfen
... mit schlechter Compliance
(Glimepirid)
... mit leicht bis mäßig
eingeschränkter Nierenfunktion
(bes. Glimepirid, Gliquidon)
... mit erhöhten Nüchtern- und
postprandialen Blutzuckerwerten
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit Adipositas (außer Glimepirid)
... mit schwerer Leber- oder
Niereninsuffizienz
... mit Hypoglykämie-Neigung
… mit Typ-1 oder pankreopriven
Diabetes
… in Schwangerschaft oder Stillzeit
… mit größeren operativen Eingriffen,
Unfällen und Infekten, bei denen
mit einem Postaggressions-
syndrom zu rechnen ist
… mit Allergien (auch Kreuzallergien)
gegen SulfonylgruppeS. Matthaei et al., Endocrine Reviews 2000
J. Rosenstock, Drugs & Aging 2001
C. Rosak, J of Diabetes and Its Complications 2002
Wirkmechanismus der Glinide
Sulfonylharnstoff-Analoga, prandiale Glukose-Regulatoren
Repaglinid (Novonorm®) Nateglinid (Starlix®)
Blockade ATP-abhängiger K-Kanäle der Betazelle
(analog Sulfonylharnstoffen)
Sehr schnelle on und off-Kinetik, kurze Wirkdauer (2-4 Std.)
prandiale Glukoseanstiege werden gut gedämpft
insulinotrope OAD
Dosierung: Repaglinid 3x 0,5 mg bis 4x4 mg
Nateglinid 3x 60 mg bis 3x 180 mg
erwartete HbA1c-Senkung: 1 bis 1,8%
Nebenwirkungen der Glinide
Hypoglykämien
Gewichtszunahme
gastrointestinale Störungen, Völlegefühl, Übelkeit
kardiovaskuläre Zwischenfälle
allergische Reaktionen
Erhöhung der Leberenzyme
Vorteile / Nachteile
• ausgeprägte Wirkung auf
p.p. Blutglukose
• unmittelbar vor den
Mahlzeiten zu nehmen, d.h.
Mahlzeiten können auch
ausgelassen werden
• Hypoglykämiegefahr
• Gewichtszunahme
• fehlende Endpunktdaten
• keine umfangreiche
Erfahrung bei der
Langzeitanwendung
Glinide
Geeignet für Patienten ...
... mit Bedarf an sehr flexibler
Therapie
... mit ausgeprägter
postprandialer Hyperglykämie
... mit Niereninsuffizienz
! Nateglinid: nur in
Kombination mit Metformin
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit schlechter Compliance
... mit schweren
Leberfunktionsstörungen
Wirkmechanismus der Biguanide
Metformin (z.B. Siofor®, Glucophage®)
Hemmung der hepatischen Gluconeogenese (Hauptwirkung)
Verstärkung der insulin-abhängigen Glucoseaufnahme in
Muskel- und Fettzellen
Verminderung gastro-intestinaler Glucose-Resorption
Reduktion der Oxidation und Konzentration freier Fettsäuren
Reduktion der aufgenommenen Nahrungsmenge (in kcal)
Nicht-insulinotropes OAD
maximale effektive Tagesdosis: 2000 mg/Tag
erreichbare HbA1c-Senkung: 2%
erreichbare BZ-Senkung nüchtern 80 mg%
Nebenwirkungen der Biguanide
Metformin (z.B. Siofor®, Glucophage®)
Übelkeit
Magendruck
Blähungen
Durchfälle
metallischer Mundgeschmack
Laktazidose (besonders bei Krea > 1,2 mg/dl)
Vorteile / Nachteile
• pathophysiologisch
orientierte Therapie
• nicht-insulinotropes OAD
• wenig Hypoglykämien
• keine Gewichtszunahme
• positive Endpunktdaten (für
adipöse Patienten)
• weitere Komponenten des
metabolischen Syndroms
werden günstig beeinflusst
(Lipidparameter,
Thrombozytenhyperaktivität)
• viele Kontraindikationen
• erhebliche gastrointestinale
Nebenwirkungen
• Sicherheit der
Kombinationstherapie mit
Glibenclamid ungeklärt
• nicht für alte Menschen und
für Patienten mit
Begleitkrankheiten geeignet
• erhöhtes Risiko für
Lactazidosen bei
Nichtbeachtung der KI
Biguanide: Metformin
Geeignet für Patienten ...
... mit Adipositas
(Mittel der ersten Wahl)
... mit ausgeprägter
Nüchternhyperglykämie
... mit Sulfonylharnstoff-
versagen (Add-on)
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit eingeschränkter Nierenfunktion
(Achtung Ältere!)
... mit eingeschränkter Leberfunktion
… Alkoholismus, Pankreatitis
... mit schwerer Herzinsuffizienz oder
KHK
... mit schwerer Atemstörung
COPD/Asthma
... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)
... mit schwerem Infekt
… mit Postaggressionsstoffwechsel
Biguanide: Metformin
Geeignet für Patienten ...
... mit Adipositas
(Mittel der ersten Wahl)
... mit ausgeprägter
Nüchternhyperglykämie
... mit Sulfonylharnstoff-
versagen (Add-on)
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit eingeschränkter Nierenfunktion
(Achtung Ältere!)
... mit eingeschränkter Leberfunktion
… Alkoholismus, Pankreatitis
... mit schwerer Herzinsuffizienz oder
KHK
... mit schwerer Atemstörung
COPD/Asthma
... mit Reduktionsdiät (<1000 kcal/d)
... mit schwerem Infekt
… mit Postaggressionsstoffwechsel
ACHTUNG
Operationen
und
Angiographie!
ACHTUNG
Operationen
und
Angiographie!
Wirkmechanismus der Glitazone
Rosiglitazon (Avandia®) Pioglitazon (Actos®)
Insulisensitizer (Thiazolidindione), PPAR -Agonisten
Senkung der peripheren Insulinresistenz:
Aktivierung des nukleären PPAR (peroxysome proliferator
activated receptor )
Verstärkte Expression von Proteinen des Glucose- und
Lipidstoffwechsels
Dadurch verbesserte Wirkung von Insulin in Leber,
Skelettmuskel und Fettgewebe, Verminderung freier
Fettsäuren, Verbesserung des Lipidprofils (Pioglitazon)
Nicht-insulinotrope OAD
Dosierung: 15-30 mg 1x tägl.
erwartete HbA1c-Senkung (in Kombination mit Metformin oder
Sulfonyharnstoffen): 1%
Nebenwirkungen der Glitazone
Rosiglitazon (Avandia®) Pioglitazon (Actos®)
Troglitazon (Rezulin®) wurde vom Markt genommen
Hypoglykämie
Flüssigkeitsretention, Ödeme
Gewichtszunahme, gesteigerter Appetit
Diarrhoe, Flatulenz, Verstopfung
Kopfschmerzen, Schwindel, Muskelschmerzen
Sehstörungen, Visusverschlechterung, Makulaödem
Müdigkeit, Benommenheit, Schlafstörungen
erhöhte Extremitäten-Frakturrate bei Patientinnen
GPT-Erhöhung (Leberschaden?)
Störungen des Blutbildes (Anämie)
Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie (Rosiglitazon)
Vorteile / Nachteile
• pathophysiologisch
orientierte Therapie
• nicht-insulinotropes OAD
• Gewichtszunahme
• Hypoglykämiegefahr
• viele Nebewirkungen
• nicht als Monotherapie
zugelassen
• enger Indikationsbereich
• fehlende Langzeit-
Sicherheitsdaten
• keine Endpunktstudien
Glitazone
Geeignet für Patienten mit ...
... mit ausgeprägter
Insulinresistenz
... in frühen Diabetes-Stadien
... mit Dyslipidämie (Pioglitazon)
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit Herzinsuffizienz (NYHA I-IV)
... mit Leberschäden
... mit Ödemneigung
... , die Abnehmen wollen/müssen
… mit schwerer Niereninsuffizienz
… Schwangerschaft /Stillzeit
! Regelmäßige
Überwachung der
Leberenzymwerte
! Nur in Kombination mit
Metformin oder SH
Wirkmechanismus der -Glucosidase-Hemmer
Acarbose (Glucobay®) Miglitol (Diastabol®)
Kompetitive und reversible Hemmung der -Glucosidase,
d.h. der Spaltung von Oligo-/Disacchariden in
Monosaccharide
Verzögerung bzw. Verminderung der Kohlehydrat-Resorption
im Dünndarm
Vermeidung steiler Blutzuckeranstiege postprandial
Nicht-insulinotropes antihyperglykämisches OAD
Einschleichend titrieren, Beginn mit 1x25 mg zum Frühstück
Maximale Tagesdosis: 3x 100 mg Acarbose
Zu erwartende HbA1c-Senkung: 1%
Zu erwartende BZ-Senkung: 50-60 mg% pp und 20-40 mg% nü
Nebenwirkungen der -Glucosidase-Hemmer
Acarbose (Glucobay®) Miglitol (Diastabol®)
Blähungen
Durchfälle
Bauchschmerzen
auftretende Hypoglykämien in Kombinationstherapie
mit z.B. Sulfonyharnstoffen müssen mit Glukose
(nicht Saccharose!) behandelt werden
Vorteile / Nachteile
• Senkung der p.p.
Hyperglykämie
• Gewichtskonstanz
• keine Hypoglykämiegefahr
• keine schweren
Nebenwirkungen
• positive Endpunktdaten auf
makrovaskuläre Endpunkte
in der Prävention
• erhebliche gastrointestinale
Nebenwirkungen
• keine Endpunktstudien
-Glucosidase-Hemmer
Geeignet für Patienten ...
... in frühen Diabetes-Stadien
... mit steilen postprandiale
Blutzuckeranstiegen
... mit Übergewicht
... mit leicht bis mäßig
eingeschränkter Leber- oder
Nierenfunktion
Nicht geeignet für Patienten ...
... mit sehr schlechter Stoffwechsel-
situation (als Monotherapie)
... mit stark erhöhtem Nüchtern-
blutzucker (als Monotherapie)
... mit schlechter Compliance
... die anfällig für gastrointestinale
Beschwerden sind, oder mit
Darmkrankheiten, Divertikulitis
oder Hernien (ältere Patienten!)
... mit schweren
Nierenfunktionsstörung
… mit Schwangerschaft
Neue Therapieprinzipien:
Inkretine
GLP-1-Derivate (DPP-4 resistent) Liraglutide (NovoNordisk)
GLP-1-Analoga Exenatide (Byetta®, Lilly/Amylin)
DPP- 4-Inhibitoren (Gliptine) Vildagliptin (Galvus®, Novartis)
Sitagliptin (Januvia®, MSD / Xelevia®, Berlin-Chemie)
Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53:2492-2500.
GIP
GLP-1 Pankreas
glukose-
abhängig
Mahlzeit
Darm
Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)
glukose-
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt
(Alphazellen)
Leber
Physiologische
Blutzucker-
steuerung
Glukose-
produktion
Periphere
Glukose-
aufnahme
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.
In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940
Muskel
Fett-gewebe
Wirkung der Inkretine
GIP
GLP-1 Pankreas
glukose-
abhängig
Mahlzeit
Darm
Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)
glukose-
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt
(Alphazellen)
Leber
Physiologische Blutzucker-steuerung
Glukose-
produktion
Periphere
Glukose-
aufnahme
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.
In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940
Muskel
Fett-gewebe
Wirkung der Inkretine
Betazell-
Belastung
Beta-Zell-
Antwort
GLP-1=Glukagon-like peptide-1; GIP=Glucosedependent insulinotropic Polypeptide; DPP=Di-Peptyl-Peptidase
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al.
In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940
GIP
GLP-1 Pankreas
glukose-
abhängig
Mahlzeit
Darm
Insulinspiegel wird erhöht(Betazellen)
glukose-
abhängig
Glukagonspiegel
wird gesenkt
(Alphazellen)
Leber
Physiologische
Blutzucker-
steuerung
Glukose-
produktion
Periphere
Glukose-
aufnahme
Muskel
Fett-gewebe
Wirkung der Inkretine
DPP-4
Abbau
Inkretine
GLP-1 AnalogaVorteil: deutliche Gewichtsreduktion
Nachteil: 2 x tägl. s.c. Injektion
Gliptine (DPP- 4-Hemmer)
Vorteil: 1 x täglich oral
Nachteil: geringere Gewichtsreduktion
Kombinationspartner: Metformin, Sulfonylharnstoffe, Glitazone
Wirkungen von GLP-1
Nebenwirkungen
• Hypoglykämien (in Verbindung mit Sulfonyharnstoffen oder
Glitazon oder Metformin)
• Müdigkeit (in Verbindung mit Metformin)
• Gastrointestinale Nebenwirkungen (Obstipationen, Diarrhoe,
Flatulenz, Übelkeit, Oberbauchschmerzen)
• periphere Ödeme (in Verbindung mit Glitazon)
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Infektionen der oberen Atemwege
• allergische Reaktionen
Vorteile / Nachteile
• physiologische Wirkung nur
bei Nahrungsaufnahme
• Gewichtsabnahme
• geringe Hypoglykämiegefahr
• ß-Zellen werden geschont -
leben länger
• keine Dosisanpassung
notwendig (Gliptine 1x tgl.)
• Byetta® muss gespritzt
werden
• Langzeitstudien fehlen
• nur in Kombination
zugelassen
erwartete HbA1c-Senkung: 0,5%
Gründe für Tablettenversagen
echtes Sekundärversagen
Compliancefehler
Diätfehler
erhöhter Insulinbedarf
interkurrente Infekte
Erkrankungen, Traumen oder Operationen
Indikationen für eine
vorübergehende Insulinbehandlung
längerdauernde Operation in Narkose
Gestationsdiabetes (wenn Diät allein nicht ausreicht)
Schwangerschaft bei Typ 2 (wenn Diät allein nicht ausreicht)
Infektionen (z.B. Pneumonie, Influenza, diabetischer Fuß, etc.)
interkurrente Erkrankungen (z.B. Herzinfarkt, etc.)
Therapeutische Stufentherapie
beim Typ 2 Diabetes
> Behandlungsdilemma: Der große Schritt zur Insulintherapie
Ernährung und
Bewegung
1 OAD
Mehrfach
OAD
Insulin
Basalunterstützte Orale
Therapie
(B.O.T.)Insulin
Ernährung und
Bewegung
1 OAD
Mehrfach
OAD
Um den Patienten zu helfen, muß der Schritt möglichst einfach
und sicher zu gehen sein.
Ausserdem muß der Schritt zum Insulin „Praktikabel“ für die
Patienten sein.
Basal
unterstützte
Orale Therapie
B.O.T.
Vorgehen BOT
• orale Medikation lassen(Sulfonylharnstoffe, Glinide, Metformin, α-Glucosidasehemmer,
nicht aber Glitazone, Inkretinmimetika, DPP-4-Hemmer)
• zusätzlich abends ein langwirksames
Insulin (NPH-Insulin oder Insulinanalogon)
• Vorstellung:– Insulin normalisiert den Nüchternblutzucker
– bei normalem Ausgangswert können die oralen Antidiabetika
wieder wirken