Thrombophilie
in der Schwangerschaft S. Seeger
2
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3
Assoziation zwischen Thrombophilie und
vaskulären Schwangerschaftskomplikationen
11.11.2014
Robertson et al. Br J Haematol 2006
Thrombophilie
= genetisch bedingte oder erworbene Neigung
zur Bildung von Thromben
infolge veränderter Eigenschaften von
Definition
• Blutzellen -> zelluläre BG
• Blutplasma -> plasmatische BG
• Blutströmung
• Gefäßwänden -> Endothelschaden
Virchow-Trias in der Schwangerschaft
Erhöhte Gerinnungsneigung - Physiologie
„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero
•Hyperkoabibilität
•Verminderte Fibrinolyse
Virchow-Trias in der Schwangerschaft
Erhöhte Gerinnungsneigung - Pathologie
„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero
Durch
Thrombophilie Faktoren
pathologisch gesteigerte
• Hyperkoabibilität
• Verminderte Fibrinolyse
Gerinnungsphysiologie
• Sinkend:
Protein S Aktivität, Prot. S – Mangel
Zunahme APC-Resistenz (II.- III.Trimester)
• Anstieg:
Fibrinogen, Faktoren II, VII, VIII, X
• Anstieg der Fibrinolyseinhibitoren:
• thrombin activatable fibrinolytic inhibitor (TAFI),
• plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and PAI-2
Veränderungen in der Schwangerschaft
11.11.2014
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• = gesteigerte Widerstandsfähigkeit des F V
gegenüber aktiviertem Protein C (APC)
• Häufigster Thrombophiliefaktor
• Ursache: Genmutation am F V
• Heterozygote Form 1-15 % Prävalenz
• Homozygote Form <1 % Prävalenz
• 30% aller Thrombosen (Alter 20-40 Jahre)
• Homozygot + „Pille“ -> 200-faches Risiko
• Nicht verwechseln mit FV-Mangel (Blutungsneigung)
APC-Resistenz („Faktor V –Leiden“)
11.11.2014
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• Prävalenz: 0,2-0,4 %
• Wirkungsmechanismen: • Inaktiviert als APC die Faktoren Va und VIIIa
• Unterstützt Fibrinolyse
• Stabilisiert Endothel
• Apoptosehemmung
• Zytokin und Interleukin-Hemmung über TNFα-Hemmung
• Ursachen:
• Angeboren: Homozygote und heterozygote Form
• Erworben: Lebererkrankungen, bakt. Sepsis
Protein C – Mangel
13
Die Thrombophiliefaktoren
• Vit. K abhängige Antikoagulanz
• Aktiviert Protein C
• Mangel bewirkt verminderte Aktivierung von Prot C (APC ),
dadurch verminderte Inaktivierung von F Va und VIIIa
• Prävalenz: 0,03-0,13 %
• Ursache:
• Angeborene Form: Gendefekt
• Erworbene Form: Vit. K-Mangel, Vit. K Antagonisten
chron. Infektion; Lebererkrankungen
Protein S - Mangel
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11.11.2014
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• Punktmutation 20210A -> Austausch Guanin gg. Adenin
• Homozygote Form Prävalenz 2-5 %
• Heterozygote Form Prävalenz < 1%
• Veränderte = übermäßige Expression von Prothrombin (FII)
-> überschießende Gerinnungsneigung
Prothrombinmutation G20210A (Faktor II-Mutation)
16
11.11.2014
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• Prävalenz: 0,02%
• Gerinnungshemmung / Fibrinolyse
• Als Gegenspieler zum Thrombin (FIIa)
• Aktiviert Synthese von Plasminogenaktivator t-PA am Endothel
• Heparin verstärkt, beschleunigt ATIII-Aktivität 1000-fach
• Mangel: erworben
• Verbrauch
• Synthese (Leber)
Anti-Thrombin-III-Mangel (ATIII-Mangel)
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11.11.2014
APA
(Lupus Ak)
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• Wirkung: AK gerichtet gegen Prot. S und Prothrombin
• Ursache:
• Idiopathisch
• Begleitsymptom: Kollagenosen (Lupus erythem.),
Rheumat. Erkrankung, Malignome, Infektionen,
Medikamenten-NW
• Verschiedene Phospholipid-AK:
• Lupus-Antikoagulanz, Cardiolipin-AK,
ß2-Glucoprotein-AK, Phosphatidylserin-AK
• Relevanter Faktor für habituelle Aborte, IUGR, PE
Antiphospholipid-Antikörper (APA)
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11.11.2014
Homocys-
tein
Endothel-
defekt
Plasminogen t-PA, u-PAA
Die Thrombophiliefaktoren
• Methionin -> Abgabe einer Methylgruppe -> Homocystein
• Homocystein = toxische Amnionosäure
• MTHFR katalysiert Re-Methylierung von Homocystein durch
Folsäure, Vit. B12
• Punktmutation führt zu thermolabilem MTHFR
mit 50% vermind. Aktivitätsverlust
• Folge:
• Homozygote Form (40% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie
• Heterozygote Form (5-20% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie nur
bei additiv. Vit. B12 oder
Folsäuremangel
• Isoliert keine Thrombophilie, nur bei Kombi. m.a. Thrombophiliefaktoren
• Kardiovaskuläres Risiko
• Schwangerschaft: Abortrisiko ?, NRD ?
MTHFR-Mutationen / Polymorphismen (677 und 1298) Methyltetrahydrofolatreduktase Mutationen (Polymorphismen) in Positionen 677 u. 1298
22
11.11.2014
Plasminogen t-PA, u-PAA
PAI-1
Lipo(a)
Die Thrombophiliefaktoren
• LDL-Molekül mit Strukturhomologie zum Plasminogen
• Wirkung:
• Interaktion zur Fibrinolyse
• Artherogen am Endothel
• Erhöhte bei:
• Nephrotischem Syndrom
• Schlecht eingestelltem Diabetes
• Hypothyreose
• Myokardinfarkt in akuter Phase
• Erhöhte Inzidenz bei Abortanamnese (18%), Spätabortanamnese
(22%) im Vgl. zur Normalbevölkerung (7%) Schleußner et. al 2013
Lipoprotein(a) , Lp(a)
24
Die Thrombophiliefaktoren
• Inhibiert die Plasminogenaktivatoren und reduziert die
Fibrinolyse
• t-PA (gewebsplasminogen-Aktivator)
• u-pa (urokinase-Plasmin-Aktivator)
und reduziert dadurch die Fibrinolyse
• Erhöht:
• = Akutphaseprotein, Freisetzung aus Endothelzellen
• Malignomen
• Leberfunktionsstörungen
• Medikamenteninduziert
• Adipositas, Nikotinabusus, vermind. Körperlicher Aktivotät
• Schwangerschaft:
als Akutphaseprotein physiologisch 2-10 fach höhere Konzentration;
Genotyp 4G/4G oder 4´G/5G mit erhöhter Inzidenz für Abort
PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1)
25
11.11.2014
APA
(Lupus Ak)
Homocys-
tein
Endothel-
defekt
Plasminogen t-PA, u-PAA
PAI-1
Lipo(a)
Thrombose und Thrombembolie
27
11.11.2014
Wann ist eine
Thromboseprophylaxe sinnvoll?
UpToDate®
2014
Prävalenz
(%)
VTE-Risiko
ohne
Anamnese
(%)
VTE-Risiko
mit
Anamnese
(%)
Anteil an allen
VTE in der
Schwangerschaft
(%)
F V-Leiden
heterozygot 1-15 0,5-1,2 10 40
F V-Leiden
homozygot <1 4 17 2
Prothrombin-Mutation
heterozygot 2-5 <0,5 >10 17
Prothrombin-Mutation
homozygot <1 2-4 >17 0,5
FV-Leiden + Prothrombin
heterozygot <1 4-5 >20 1-3
AT III-Mangel 0,02 3-7 40 1
Protein C - Mangel 0,2-0,4 0,1-0,8 4-17 14
Protein S - Mangel 0,03-0,13 0,1 0-22 3
Risiko venöser Thrombembolie in der Schwangerschaft in
Abhängigkeit Thrombophiliefaktoren und der Anamnese
Low-Risk
• FV-Leiden heterozygot
• Prothrombin-Mutation
hetreozygot
• Protein C-Mangel
• Protein S-Mangel
High-Risk
• AT III-Mangel
• FV-Leiden +
Prothrombin-Muation,
heterozygot
• FV-Leiden homozygot
• Prothrombin-Mutation
homozygot
11.11.2014
Hereditäre Low- und High-Risk-Thrombophiliefaktoren
Thromboseprophylaxe bei hereditärer
Thrombophilie (ACOG)
PAI-1, Prot. Z unklare Bedeutung
Thromoseprophylaxe bei hereditärer
Thrombophilie (ACOG)
• Angehörige 1.Grades mit VTE-Anamnese < 50. LJ
• Major- Thromboserisikofaktoren:
• Adipositas
• Prolongierte Immobilisation
Additive Risikofaktoren
11.11.2014
Bedeutung FV-Leiden ohne VTE-
Eigenanamnese
1. 4.885 low-risk Schwangere ohne VTE-Anamnese,
davon 134 (2.7 %) mit FV-Leiden
Ergebnis: Keine VTE in Grav. und bis 6 Wo p.p. Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Best
Pract Res Clin Haematol 2003; 16:243.
2. 1.707 Nullipara ohne VTE-Eigen- o. FA-Anamnese
heterozygote FVL 5.39 % und PGM 2.38 %
Ergebnis: Keine VTE in Grav. Said JM, Higgins JR, Moses EK, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in
nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5.
Studienlage
32
Thromboseprophylaxe
• Kein Heparin bei:
• isoliertem FV-Leiden, Prothrombinmutation in
heterozygoter Form und bei einer MTHFR-Mutation
(Homyzysteinämie)
• Heparin immer bei:
• Antiphospholipid-AK (frühzeitig + ASS)
• VTE-Anamnese ohne auslösenden Faktor
• Weitere individuelle Festlegungen
Take home message
33
Rezidivierendes Abortgeschehen –
Prophylaxe sinnlos?
Ergebnisse der ETHIG II-Studie
S.Seeger E.Schleußner
im Namen des ETHIG II - Teams
Klinischer Abort: 11 - 15% aller Schwangerschaften
Präklinische Aborte: > 50% aller Schwangerschaften
(Edmons et al 1982)
Das Fehlgeburtsrisiko steigt mit jedem Abort
nach einem Abort 12 bis 24%
nach zwei Aborten 19 bis 35%
nach drei Aborten 25 bis 46%
Habituelle Abortneigung:
= ≥ 3 konsekutive Aborte, ungefähr 1% der Frauen
> 2 Aborte bei 5 % aller Frauen im gebärfähigen Alter
Rezidivierende Aborte
Ursachen von Fehlgeburten
Haas, C. 2010
11.11.2014
Zusammenhang von
Thrombophilie und Aborten
Was meinen wir zu wissen?
FV-Leiden Mutation
(APC-Resistenz)
(OR 2,0)
Prothrombin-Mutation
(OR 2,0)
Protein S - Mangel
AT III – Mangel
MTHFR-Mutation
Zusammenhang Thrombophilie und wdh.
Fehlgeburt
nachgewiesen: nicht nachgewiesen:
Metaanalysen: Rey et al. 2003; Kovalevsky et al. 2003; Middeldrop et al. 2007; Sotiriadis et al. 2007
Rechtfertig alleinig das Wissen um
einen Zusammenhang von
Thrombophilie und Abort den
Einsatz von Heparin?
These:
Durch den frühzeitigen Einsatz von
Heparinen lässt sich das Rezidivrisiko
ungeklärter habitueller Aborte vermindern!
11.11.2014
Rationale für den Einsatz von
Heparin zur Vermeidung
habitueller Aborte ?
Was meinen wir zu wissen?
Frauen mit rezidivierenden Aborten weisen häufig Zeichen
einer dezidualen Inflammation, perivillöser und dezidualer
Fibrinablagerungen und Thromboembolien mit
resultierendem Infarkt in den dezidualen Gefäßen auf. Kwak-Kim J et. Al.Recurrent pregnancy loss: a disease of inflammation and coagulation. The Journal of
Obstetrics and Gynaecology Research 2009; 35(4): 609–622.
Bei 50–90 % der thrombophilen Frauen treten diese
plazentaren Pathologien auf, aber sie werden auch in den
Plazenten von Frauen mit Aborten ohne den thrombophilen
Risikofaktor gefunden. Martinelli I et.al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. The New
England Journal of Medicine 2000; 343(14): 1015–1018.
Diese Beobachtungen legen nahe, dass sowohl
thromboembolische als auch inflammatorische Einflüsse
eine Rolle bei der Entstehung rezidivierender Aborte
spielen.
Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012
11.11.2014
• These der verbesserten Mikroperfusion durch
Antikoagulation
Rationale für Heparin ?
Plazenton
Lennart Nilssons
Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012
Rationale für Heparin zur verbesserten
Implantation?
Effekt von Heparin (Proteoglykanen) bei der Implantation
46
Rationale für Heparin zur verbesserten
Implantation?
Heparin stimuliert der Proliferation des
Zytothrophoblasten
47
Rationale für Heparin ?
• These der verbesserter Trophoblasteninvasion durch
Immunmodulation / Antiinflammation
L. Nilsson: Schwangerschaft 1 Woche alt
Clifford, 1997.
Tender loving care
Fertl, et al. 2009: Zusammenhang zwischen Angst und
Schwangerschaftsoutcome
Clifford et al., 1997: Zusammenhang zwischen engmaschigerer klinischer
Betreuung in der Frühschwangerschaft und Abortrate: Nur Patientinnen ohne
erkennbare Ursache für die Abortneigung nach mindestens drei Aborten.
75% Erfolgsrate
75% Erfolgsrate bei allein klinischer Zuwendung und Beratung!
Diese Quote müssen demnach Studien die eine Verbesserung der
Abortrate als Folge einer spezifischen Therapie nachweisen
mindestens erreichen, eigentlich sogar überschreiten!
Anti-Phopsholipid-Antikörper
Nutzen von NMH in der
Schwangerschaft
Zusammenhang von Antiphposholipid-AK
und rezidiv. Aborten
0,5
1
2
5
10
Lupus anticoagulants and preeclampsia
1 . 45 (0 . 76, 2 . 75)
APA and preeclampsia
2 . 73 (1 . 65, 4 . 51)
Lupus anticoagulants and late loss
2 . 38 (0 . 81, 6 . 98)
APA and late loss
3 . 30 (1 . 62, 6 . 70)
Lupus anticoagulants and early loss
2 . 97 (1 . 03, 8 . 56)
APA and early loss
3 . 40 (1 . 33, 8 . 68)
Odds r atio (95% - CI r andom)
Schleussner, 2006
Effekt der Therapie von Heparin in Kombination
mit ASS bei Antiphospholipid Antikörper Syndrom
Empson, Cochrane Database, 2005:
0 . 1 0 . 2 0 . 5 1 2
Heparin and aspirin (140) versus controls (138) 0 . 65 (0 . 49, 0 . 86)
Heparin and aspirin (70) versus aspirin (70) 0 . 65 (0 . 47, 0 . 91)
Heparin and aspirin (19) versus IVIG (21) 0 . 49 (0 . 18, 1 . 34)
Heparin and aspirin (51) versus aspirin alone (47) 0 . 70 (0 . 39, 1 . 29)
Relative Risk (random) (95% CI) -
Genereller Nutzen von NMH bei
rezidivierenden Aborten
?
Carp et al, 2003: Kohortenstudie prospektiv Enoxaparin (Clexane®), im
Vergleich zu unbehandelten vorausgegangenen Schwangerschaften
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
SPIN-Studie (Clark et al., Blood 2010):
Prospektiv-randomisierte Studie, 294 Patn. > 2 Aborte
Enoxaparin 40 mg + 75 mg ASS vs Kontrollen mit tender loving care.
78 80
0
20
40
60
80
100
Leb
en
dg
eb
urt
en
%
NMH- ASS control
OR 0.91 (95% CI, 0.52-1.59)
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe
ALIFE study (Kandoorp et al., 2010: NEJM 2010 )
Prospektiv-randomisierte Studie bei 364 Patientinnen mit > 2 ungeklärter
Aborten Vergleich von Nadoparin 2850 IU s.c. + ASS 80 mg vs. ASS 80
mg allein vs. Plazebo (ASS bereits präkonzeptionell, Nadoparin mit fetaler
Herzaktion (6. SSW) bis 36. SSW)
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
Mantha et al., 2010: Review zur Frage des Nutzens von niedermole-
kularem Heparin zur Behandlung bei unerklärter Abortneigung.
Fazit: „..currently insufficient evidence at this time to routinely
recommend low molecular weight heparin to women with a
history of unexplained non-recurrent late or recurrent
pregnancy loss independent of a womans thrombophilia
status…“
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?
Mindestens eines der u.g. Probleme haben
alle Studien:
Kein Plazebo-Vergleichsarm
Heparin in Kombination mit ASS
Underpowerd
Rerospektiv, nicht randomisiert
ETHIG II - Studie
Dobl, Österreich
Jena Gießen
Tübingen
Rekrutierung ETHIG II
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
Jan 07 Jul 07 Jan 08 Jul 08 Jan 09 Jul 09 Jan 10 Jul 10 Jan 11 Jul 11 Jan 12 Jul 12
randomisierte Studie Beobachtungsgruppe
31.8.12 Rekrutierungsende 450 Frauen
Primärer Endpunkt 434 Frauen
Geburt 430 Frauen
Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe
Primäres Studienziel:
Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an SS-Verlusten < 24. SSW
bei habitueller Abortneigung senken?
Sekundäre Ziele:
Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an Lebendgeburten erhöhen?
Kann eine Dalteparintherapie die
Rate an SS-Komplikationen senken? (Frühgeburt,
Präeklampsie, IUGR, vorzeitige Plazentalösung)
Zielsetzung
Einschlusskriterien
• > 2 Frühaborte (konsekutiv) oder
• > 1 Spätabort
• Intakte intrauterine SS in der 5.-8. SSW
• Alter mindestens 18 Jahre
• Informed Consent
Check eligibility criteria
Patient information + informed consent
RANDOMISATION
if necessary: Check remaining eligibility criteria
all inclusion criteria yes
all exclusion criteria no
BASELINE VISIT
5th -8th week of gestation
CONTROL VISIT
9th -20th week of gestation(week 9)
week 12
week 16
week 20
FINAL VISIT
24th week of gestation
FOLLOW UP
after delivery (latest 6 weeks)
Visit in GW 9 is facultative but recommended for patients
randomised in GW 5-7 and in situations where it seems to
be necessary. This decision belongs to the investigator.
Dalteparin 5000 IU daily
+ multivitamine 2 tablets
daily
multivitamine 2 tablets
daily
SCREENING
5th -8th week of gestation
Check thrombophilia status
Non pregnant up to 8th week of gestation
Trial Design
Screening
(N=557)
Dalteparin (N=226)
4 induced abortions
2 drop-outs
Analysed (N=220)
Control (N=223)
1 induced abortion
7 drop-outs
1 contact lost
Analysed (N=214)
Excluded (N=108)
82 did not meet criteria
24 declined to participate
2 erroneously included twice
Enrollment
Allocation
Follow-up
Analysis
Baseline Characteristics
Dalteparin (N=226) Control (N=223) p-value
Age (years) 31.9 (5.0) 32.3 (5.3) 0.4
Week of gestation 7.2 (0.9) 7.2 (0.9) 0.8
previous early miscarriages % % 0.5
1 2 3 ≥ 4 10,2 47,8 25,2 10,2 8,4 47,3 28,3 8,8
previous late miscarriages % % 1.0
0 1 ≥ 2 74,8 19,9 5,3 75,2 18,6 4,9
Factor V mutation 13 (5.8%) 12 (5.3%) 1.0
Prothrombin mutation 5 (2.2%) 5 (2.2%) 1.0
Antithrombin deficiency 9 (4.1%) 5 (2.4%) 0.5
Protein C deficiency 0 3 (1.4%) 0.1
Protein S deficiency (N = 163 \ 161)
16 (9.8%) 12 (7.5%) 0.6
Elevated lipoprotein(a) (N = 129 \ 117)
38 (29.5%) 29 (24.8%) 0.5
Elevated homocystein (N = 117 \ 109)
16 (13.7%) 17 (15.6%) 0.7
Primärer Endpunkt
Kein Nachweis eines Nutzens einer Dalteparintherapie
P=0.75 (χ2-test)
Dalteparin Control
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
29
(13.2%)
26
(12.1%)
Intact at
24th week
of gestation
191
(86.8%)
188
(87.9%)
Evidence for clinical equivalence of arms Even if dalteparin is superior, it lowers the miscarriage rate by no more than 3.1 percentage points in patients without known indication for heparin (90% upper confidence bound)
Subgruppenanalyse
Thrombophilie
n=126 (28%)
(mutation of factor V or prothrombin;
deficiency of antithrombin, Protein C
and S; lipoprotein(a) elevation)
Dalteparin Control
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
6
(8.3%)
6
(11.1%)
Intact at
24th week
of gestation
66
(91.7%)
48
(88.9%)
Primärer Endpunkt
OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]
Subgruppenanalyse
Thrombophilie
n=126 (28%)
(mutation of factor V or prothrombin;
deficiency of antithrombin, Protein C
and S; lipoprotein(a) elevation)
Subgruppenanalyse
Lipoprotein (a)
Dalteparin Control
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
3 / 38
(7,9 %)
5 / 29
(17,2 %)
Dalteparin Control
Miscarriage
before 24th
week of
gestation
6
(8.3%)
6
(11.1%)
Intact at
24th week
of gestation
66
(91.7%)
48
(88.9%)
Primärer Endpunkt
OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]
Secondary Outcome
Limited analysis of nearly 400 finished pregnancies
dalteparin controls
complications 43 44
no complications 128 131
IUFD 1 1
Praeeclampsie 4 8
HELLP-Syndrom 1 1
IUGR < 5. Perzentil 5 5
Oligohydramnion 4 2
Plazenta abruption 0 1
Zusammenfassung
Der Einsatz von NMH (Dalteparin) zur Vermeidung ungeklärter
rezidivierender Aborte ist nicht gerechtfertigt.
In beiden Studienarmen wurde eine verminderte Rate von Aborten
erzielt, wohl als Folge des „Tender loving care“ Effektes.
Die Frage, ob ein Effekt für Patienten mit Thrombophiliemarkern zu
erzielen ist, kann anhand der Studie nicht klar beantwortet werden.
Hierzu sind weitere Studien oder Metaanalysen erforderlich.
70
„Den Schritt ins Leben kompetent und zugewandt begleiten“