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Thrombophilie

in der Schwangerschaft S. Seeger

2

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Assoziation zwischen Thrombophilie und

vaskulären Schwangerschaftskomplikationen

11.11.2014

Robertson et al. Br J Haematol 2006

Thrombophilie

= genetisch bedingte oder erworbene Neigung

zur Bildung von Thromben

infolge veränderter Eigenschaften von

Definition

• Blutzellen -> zelluläre BG

• Blutplasma -> plasmatische BG

• Blutströmung

• Gefäßwänden -> Endothelschaden

Virchow-Trias in der Schwangerschaft

Erhöhte Gerinnungsneigung - Physiologie

„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero

•Hyperkoabibilität

•Verminderte Fibrinolyse

Virchow-Trias in der Schwangerschaft

Erhöhte Gerinnungsneigung - Pathologie

„Balance des Zodiac“ Luis Ricardo Falero

Durch

Thrombophilie Faktoren

pathologisch gesteigerte

• Hyperkoabibilität

• Verminderte Fibrinolyse

Gerinnungsphysiologie

• Sinkend:

Protein S Aktivität, Prot. S – Mangel

Zunahme APC-Resistenz (II.- III.Trimester)

• Anstieg:

Fibrinogen, Faktoren II, VII, VIII, X

• Anstieg der Fibrinolyseinhibitoren:

• thrombin activatable fibrinolytic inhibitor (TAFI),

• plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and PAI-2

Veränderungen in der Schwangerschaft

11.11.2014

Plasminogen t-PA, u-PAA

//upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/68/Coagulation_deutsch.png

11.11.2014


Die Thrombophiliefaktoren

• = gesteigerte Widerstandsfähigkeit des F V

gegenüber aktiviertem Protein C (APC)

• Häufigster Thrombophiliefaktor

• Ursache: Genmutation am F V

• Heterozygote Form 1-15 % Prävalenz

• Homozygote Form <1 % Prävalenz

• 30% aller Thrombosen (Alter 20-40 Jahre)

• Homozygot + „Pille“ -> 200-faches Risiko

• Nicht verwechseln mit FV-Mangel (Blutungsneigung)

APC-Resistenz („Faktor V –Leiden“)

11.11.2014




• Prävalenz: 0,2-0,4 %

• Wirkungsmechanismen: • Inaktiviert als APC die Faktoren Va und VIIIa

• Unterstützt Fibrinolyse

• Stabilisiert Endothel

• Apoptosehemmung

• Zytokin und Interleukin-Hemmung über TNFα-Hemmung

• Ursachen:

• Angeboren: Homozygote und heterozygote Form

• Erworben: Lebererkrankungen, bakt. Sepsis

Protein C – Mangel

13


• Vit. K abhängige Antikoagulanz

• Aktiviert Protein C

• Mangel bewirkt verminderte Aktivierung von Prot C (APC ),

dadurch verminderte Inaktivierung von F Va und VIIIa

• Prävalenz: 0,03-0,13 %

• Ursache:

• Angeborene Form: Gendefekt

• Erworbene Form: Vit. K-Mangel, Vit. K Antagonisten

chron. Infektion; Lebererkrankungen

Protein S - Mangel

14

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Protein_PROS1_PDB_1z6c.png

11.11.2014




• Punktmutation 20210A -> Austausch Guanin gg. Adenin

• Homozygote Form Prävalenz 2-5 %

• Heterozygote Form Prävalenz < 1%

• Veränderte = übermäßige Expression von Prothrombin (FII)

-> überschießende Gerinnungsneigung

Prothrombinmutation G20210A (Faktor II-Mutation)

16

11.11.2014




• Prävalenz: 0,02%

• Gerinnungshemmung / Fibrinolyse

• Als Gegenspieler zum Thrombin (FIIa)

• Aktiviert Synthese von Plasminogenaktivator t-PA am Endothel

• Heparin verstärkt, beschleunigt ATIII-Aktivität 1000-fach

• Mangel: erworben

• Verbrauch

• Synthese (Leber)

Anti-Thrombin-III-Mangel (ATIII-Mangel)

18

11.11.2014

APA

(Lupus Ak)




• Wirkung: AK gerichtet gegen Prot. S und Prothrombin

• Ursache:

• Idiopathisch

• Begleitsymptom: Kollagenosen (Lupus erythem.),

Rheumat. Erkrankung, Malignome, Infektionen,

Medikamenten-NW

• Verschiedene Phospholipid-AK:

• Lupus-Antikoagulanz, Cardiolipin-AK,

ß2-Glucoprotein-AK, Phosphatidylserin-AK

• Relevanter Faktor für habituelle Aborte, IUGR, PE

Antiphospholipid-Antikörper (APA)

20

11.11.2014

Homocys-

tein

Endothel-

defekt




• Methionin -> Abgabe einer Methylgruppe -> Homocystein

• Homocystein = toxische Amnionosäure

• MTHFR katalysiert Re-Methylierung von Homocystein durch

Folsäure, Vit. B12

• Punktmutation führt zu thermolabilem MTHFR

mit 50% vermind. Aktivitätsverlust

• Folge:

• Homozygote Form (40% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie

• Heterozygote Form (5-20% Prävalenz): Hyperhomocysteinämie nur

bei additiv. Vit. B12 oder

Folsäuremangel

• Isoliert keine Thrombophilie, nur bei Kombi. m.a. Thrombophiliefaktoren

• Kardiovaskuläres Risiko

• Schwangerschaft: Abortrisiko ?, NRD ?

MTHFR-Mutationen / Polymorphismen (677 und 1298) Methyltetrahydrofolatreduktase Mutationen (Polymorphismen) in Positionen 677 u. 1298

22

11.11.2014


PAI-1

Lipo(a)



• LDL-Molekül mit Strukturhomologie zum Plasminogen

• Wirkung:

• Interaktion zur Fibrinolyse

• Artherogen am Endothel

• Erhöhte bei:

• Nephrotischem Syndrom

• Schlecht eingestelltem Diabetes

• Hypothyreose

• Myokardinfarkt in akuter Phase

• Erhöhte Inzidenz bei Abortanamnese (18%), Spätabortanamnese

(22%) im Vgl. zur Normalbevölkerung (7%) Schleußner et. al 2013

Lipoprotein(a) , Lp(a)

24


• Inhibiert die Plasminogenaktivatoren und reduziert die

Fibrinolyse

• t-PA (gewebsplasminogen-Aktivator)

• u-pa (urokinase-Plasmin-Aktivator)

und reduziert dadurch die Fibrinolyse

• Erhöht:

• = Akutphaseprotein, Freisetzung aus Endothelzellen

• Malignomen

• Leberfunktionsstörungen

• Medikamenteninduziert

• Adipositas, Nikotinabusus, vermind. Körperlicher Aktivotät

• Schwangerschaft:

als Akutphaseprotein physiologisch 2-10 fach höhere Konzentration;

Genotyp 4G/4G oder 4´G/5G mit erhöhter Inzidenz für Abort

PAI-1 (Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1)

25

11.11.2014

APA

(Lupus Ak)

Homocys-

tein

Endothel-

defekt


PAI-1

Lipo(a)


Thrombose und Thrombembolie

27

11.11.2014

Wann ist eine

Thromboseprophylaxe sinnvoll?

UpToDate®

2014

Prävalenz

(%)

VTE-Risiko

ohne

Anamnese

(%)

VTE-Risiko

mit

Anamnese

(%)

Anteil an allen

VTE in der

Schwangerschaft

(%)

F V-Leiden

heterozygot 1-15 0,5-1,2 10 40

F V-Leiden

homozygot <1 4 17 2

Prothrombin-Mutation

heterozygot 2-5 <0,5 >10 17


homozygot <1 2-4 >17 0,5

FV-Leiden + Prothrombin

heterozygot <1 4-5 >20 1-3

AT III-Mangel 0,02 3-7 40 1

Protein C - Mangel 0,2-0,4 0,1-0,8 4-17 14

Protein S - Mangel 0,03-0,13 0,1 0-22 3

Risiko venöser Thrombembolie in der Schwangerschaft in

Abhängigkeit Thrombophiliefaktoren und der Anamnese

Low-Risk

• FV-Leiden heterozygot

• Prothrombin-Mutation

hetreozygot

• Protein C-Mangel

• Protein S-Mangel

High-Risk

• AT III-Mangel

• FV-Leiden +

Prothrombin-Muation,

heterozygot

• FV-Leiden homozygot

• Prothrombin-Mutation

homozygot

11.11.2014

Hereditäre Low- und High-Risk-Thrombophiliefaktoren

Thromboseprophylaxe bei hereditärer

Thrombophilie (ACOG)

PAI-1, Prot. Z unklare Bedeutung

Thromoseprophylaxe bei hereditärer

Thrombophilie (ACOG)

• Angehörige 1.Grades mit VTE-Anamnese < 50. LJ

• Major- Thromboserisikofaktoren:

• Adipositas

• Prolongierte Immobilisation

Additive Risikofaktoren

11.11.2014

Bedeutung FV-Leiden ohne VTE-

Eigenanamnese

1. 4.885 low-risk Schwangere ohne VTE-Anamnese,

davon 134 (2.7 %) mit FV-Leiden

Ergebnis: Keine VTE in Grav. und bis 6 Wo p.p. Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Best

Pract Res Clin Haematol 2003; 16:243.

2. 1.707 Nullipara ohne VTE-Eigen- o. FA-Anamnese

heterozygote FVL 5.39 % und PGM 2.38 %

Ergebnis: Keine VTE in Grav. Said JM, Higgins JR, Moses EK, et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in

nulliparous women. Obstet Gynecol 2010; 115:5.

Studienlage

32

Thromboseprophylaxe

• Kein Heparin bei:

• isoliertem FV-Leiden, Prothrombinmutation in

heterozygoter Form und bei einer MTHFR-Mutation

(Homyzysteinämie)

• Heparin immer bei:

• Antiphospholipid-AK (frühzeitig + ASS)

• VTE-Anamnese ohne auslösenden Faktor

• Weitere individuelle Festlegungen

Take home message

33

Rezidivierendes Abortgeschehen –

Prophylaxe sinnlos?

Ergebnisse der ETHIG II-Studie

S.Seeger E.Schleußner

im Namen des ETHIG II - Teams

Klinischer Abort: 11 - 15% aller Schwangerschaften

Präklinische Aborte: > 50% aller Schwangerschaften

(Edmons et al 1982)

Das Fehlgeburtsrisiko steigt mit jedem Abort

nach einem Abort 12 bis 24%

nach zwei Aborten 19 bis 35%

nach drei Aborten 25 bis 46%

Habituelle Abortneigung:

= ≥ 3 konsekutive Aborte, ungefähr 1% der Frauen

> 2 Aborte bei 5 % aller Frauen im gebärfähigen Alter

Rezidivierende Aborte

Ursachen von Fehlgeburten

Haas, C. 2010

11.11.2014

Zusammenhang von

Thrombophilie und Aborten

Was meinen wir zu wissen?

FV-Leiden Mutation

(APC-Resistenz)

(OR 2,0)


(OR 2,0)

Protein S - Mangel

AT III – Mangel

MTHFR-Mutation

Zusammenhang Thrombophilie und wdh.

Fehlgeburt

nachgewiesen: nicht nachgewiesen:

Metaanalysen: Rey et al. 2003; Kovalevsky et al. 2003; Middeldrop et al. 2007; Sotiriadis et al. 2007

Rechtfertig alleinig das Wissen um

einen Zusammenhang von

Thrombophilie und Abort den

Einsatz von Heparin?

These:

Durch den frühzeitigen Einsatz von

Heparinen lässt sich das Rezidivrisiko

ungeklärter habitueller Aborte vermindern!

11.11.2014

Rationale für den Einsatz von

Heparin zur Vermeidung

habitueller Aborte ?

Was meinen wir zu wissen?

Frauen mit rezidivierenden Aborten weisen häufig Zeichen

einer dezidualen Inflammation, perivillöser und dezidualer

Fibrinablagerungen und Thromboembolien mit

resultierendem Infarkt in den dezidualen Gefäßen auf. Kwak-Kim J et. Al.Recurrent pregnancy loss: a disease of inflammation and coagulation. The Journal of

Obstetrics and Gynaecology Research 2009; 35(4): 609–622.

Bei 50–90 % der thrombophilen Frauen treten diese

plazentaren Pathologien auf, aber sie werden auch in den

Plazenten von Frauen mit Aborten ohne den thrombophilen

Risikofaktor gefunden. Martinelli I et.al. Mutations in coagulation factors in women with unexplained late fetal loss. The New

England Journal of Medicine 2000; 343(14): 1015–1018.

Diese Beobachtungen legen nahe, dass sowohl

thromboembolische als auch inflammatorische Einflüsse

eine Rolle bei der Entstehung rezidivierender Aborte

spielen.

Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012

11.11.2014

• These der verbesserten Mikroperfusion durch

Antikoagulation

Rationale für Heparin ?

Plazenton

Lennart Nilssons

Quelle: Kristina Koerber Dissertation 2012

Rationale für Heparin zur verbesserten

Implantation?

Effekt von Heparin (Proteoglykanen) bei der Implantation

46

Rationale für Heparin zur verbesserten

Implantation?

Heparin stimuliert der Proliferation des

Zytothrophoblasten

47

Rationale für Heparin ?

• These der verbesserter Trophoblasteninvasion durch

Immunmodulation / Antiinflammation

L. Nilsson: Schwangerschaft 1 Woche alt

Clifford, 1997.

Tender loving care

Fertl, et al. 2009: Zusammenhang zwischen Angst und

Schwangerschaftsoutcome

Clifford et al., 1997: Zusammenhang zwischen engmaschigerer klinischer

Betreuung in der Frühschwangerschaft und Abortrate: Nur Patientinnen ohne

erkennbare Ursache für die Abortneigung nach mindestens drei Aborten.

75% Erfolgsrate

75% Erfolgsrate bei allein klinischer Zuwendung und Beratung!

Diese Quote müssen demnach Studien die eine Verbesserung der

Abortrate als Folge einer spezifischen Therapie nachweisen

mindestens erreichen, eigentlich sogar überschreiten!

Anti-Phopsholipid-Antikörper

Nutzen von NMH in der

Schwangerschaft

Zusammenhang von Antiphposholipid-AK

und rezidiv. Aborten

0,5

1

2

5

10

Lupus anticoagulants and preeclampsia

1 . 45 (0 . 76, 2 . 75)

APA and preeclampsia

2 . 73 (1 . 65, 4 . 51)

Lupus anticoagulants and late loss

2 . 38 (0 . 81, 6 . 98)

APA and late loss

3 . 30 (1 . 62, 6 . 70)

Lupus anticoagulants and early loss

2 . 97 (1 . 03, 8 . 56)

APA and early loss

3 . 40 (1 . 33, 8 . 68)

Odds r atio (95% - CI r andom)

Schleussner, 2006

Effekt der Therapie von Heparin in Kombination

mit ASS bei Antiphospholipid Antikörper Syndrom

Empson, Cochrane Database, 2005:

0 . 1 0 . 2 0 . 5 1 2

Heparin and aspirin (140) versus controls (138) 0 . 65 (0 . 49, 0 . 86)

Heparin and aspirin (70) versus aspirin (70) 0 . 65 (0 . 47, 0 . 91)

Heparin and aspirin (19) versus IVIG (21) 0 . 49 (0 . 18, 1 . 34)

Heparin and aspirin (51) versus aspirin alone (47) 0 . 70 (0 . 39, 1 . 29)

Relative Risk (random) (95% CI) -

Genereller Nutzen von NMH bei

rezidivierenden Aborten

?

Carp et al, 2003: Kohortenstudie prospektiv Enoxaparin (Clexane®), im

Vergleich zu unbehandelten vorausgegangenen Schwangerschaften

Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe?

SPIN-Studie (Clark et al., Blood 2010):

Prospektiv-randomisierte Studie, 294 Patn. > 2 Aborte

Enoxaparin 40 mg + 75 mg ASS vs Kontrollen mit tender loving care.

78 80

0

20

40

60

80

100

Leb

en

dg

eb

urt

en

%

NMH- ASS control

OR 0.91 (95% CI, 0.52-1.59)

Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe

ALIFE study (Kandoorp et al., 2010: NEJM 2010 )

Prospektiv-randomisierte Studie bei 364 Patientinnen mit > 2 ungeklärter

Aborten Vergleich von Nadoparin 2850 IU s.c. + ASS 80 mg vs. ASS 80

mg allein vs. Plazebo (ASS bereits präkonzeptionell, Nadoparin mit fetaler

Herzaktion (6. SSW) bis 36. SSW)


Mantha et al., 2010: Review zur Frage des Nutzens von niedermole-

kularem Heparin zur Behandlung bei unerklärter Abortneigung.

Fazit: „..currently insufficient evidence at this time to routinely

recommend low molecular weight heparin to women with a

history of unexplained non-recurrent late or recurrent

pregnancy loss independent of a womans thrombophilia

status…“


Mindestens eines der u.g. Probleme haben

alle Studien:

Kein Plazebo-Vergleichsarm

Heparin in Kombination mit ASS

Underpowerd

Rerospektiv, nicht randomisiert

ETHIG II - Studie

Dobl, Österreich

Jena Gießen

Tübingen

Rekrutierung ETHIG II

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Jan 07 Jul 07 Jan 08 Jul 08 Jan 09 Jul 09 Jan 10 Jul 10 Jan 11 Jul 11 Jan 12 Jul 12

randomisierte Studie Beobachtungsgruppe

31.8.12 Rekrutierungsende 450 Frauen

Primärer Endpunkt 434 Frauen

Geburt 430 Frauen

Nutzen Heparin zur Abortrezidivprophylaxe

Primäres Studienziel:

Kann eine Dalteparintherapie die

Rate an SS-Verlusten < 24. SSW

bei habitueller Abortneigung senken?

Sekundäre Ziele:


Rate an Lebendgeburten erhöhen?


Rate an SS-Komplikationen senken? (Frühgeburt,

Präeklampsie, IUGR, vorzeitige Plazentalösung)

Zielsetzung

Einschlusskriterien

• > 2 Frühaborte (konsekutiv) oder

• > 1 Spätabort

• Intakte intrauterine SS in der 5.-8. SSW

• Alter mindestens 18 Jahre

• Informed Consent

Check eligibility criteria

Patient information + informed consent

RANDOMISATION

if necessary: Check remaining eligibility criteria

all inclusion criteria yes

all exclusion criteria no

BASELINE VISIT

5th -8th week of gestation

CONTROL VISIT

9th -20th week of gestation(week 9)

week 12

week 16

week 20

FINAL VISIT

24th week of gestation

FOLLOW UP

after delivery (latest 6 weeks)

Visit in GW 9 is facultative but recommended for patients

randomised in GW 5-7 and in situations where it seems to

be necessary. This decision belongs to the investigator.

Dalteparin 5000 IU daily

+ multivitamine 2 tablets

daily

multivitamine 2 tablets

daily

SCREENING

5th -8th week of gestation

Check thrombophilia status

Non pregnant up to 8th week of gestation

Trial Design

Screening

(N=557)

Dalteparin (N=226)

4 induced abortions

2 drop-outs

Analysed (N=220)

Control (N=223)

1 induced abortion

7 drop-outs

1 contact lost

Analysed (N=214)

Excluded (N=108)

82 did not meet criteria

24 declined to participate

2 erroneously included twice

Enrollment

Allocation

Follow-up

Analysis

Baseline Characteristics

Dalteparin (N=226) Control (N=223) p-value

Age (years) 31.9 (5.0) 32.3 (5.3) 0.4

Week of gestation 7.2 (0.9) 7.2 (0.9) 0.8

previous early miscarriages % % 0.5

1 2 3 ≥ 4 10,2 47,8 25,2 10,2 8,4 47,3 28,3 8,8

previous late miscarriages % % 1.0

0 1 ≥ 2 74,8 19,9 5,3 75,2 18,6 4,9

Factor V mutation 13 (5.8%) 12 (5.3%) 1.0

Prothrombin mutation 5 (2.2%) 5 (2.2%) 1.0

Antithrombin deficiency 9 (4.1%) 5 (2.4%) 0.5

Protein C deficiency 0 3 (1.4%) 0.1

Protein S deficiency (N = 163 \ 161)

16 (9.8%) 12 (7.5%) 0.6

Elevated lipoprotein(a) (N = 129 \ 117)

38 (29.5%) 29 (24.8%) 0.5

Elevated homocystein (N = 117 \ 109)

16 (13.7%) 17 (15.6%) 0.7

Primärer Endpunkt

Kein Nachweis eines Nutzens einer Dalteparintherapie

P=0.75 (χ2-test)

Dalteparin Control

Miscarriage

before 24th

week of

gestation

29

(13.2%)

26

(12.1%)

Intact at

24th week

of gestation

191

(86.8%)

188

(87.9%)

Evidence for clinical equivalence of arms Even if dalteparin is superior, it lowers the miscarriage rate by no more than 3.1 percentage points in patients without known indication for heparin (90% upper confidence bound)

Subgruppenanalyse

Thrombophilie

n=126 (28%)

(mutation of factor V or prothrombin;

deficiency of antithrombin, Protein C

and S; lipoprotein(a) elevation)

Dalteparin Control

Miscarriage

before 24th

week of

gestation

6

(8.3%)

6

(11.1%)

Intact at

24th week

of gestation

66

(91.7%)

48

(88.9%)

Primärer Endpunkt

OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]

Subgruppenanalyse

Thrombophilie

n=126 (28%)

(mutation of factor V or prothrombin;

deficiency of antithrombin, Protein C

and S; lipoprotein(a) elevation)

Subgruppenanalyse

Lipoprotein (a)

Dalteparin Control

Miscarriage

before 24th

week of

gestation

3 / 38

(7,9 %)

5 / 29

(17,2 %)

Dalteparin Control

Miscarriage

before 24th

week of

gestation

6

(8.3%)

6

(11.1%)

Intact at

24th week

of gestation

66

(91.7%)

48

(88.9%)

Primärer Endpunkt

OR 0.73 95%CI [0.21 – 2.5]

Secondary Outcome

Limited analysis of nearly 400 finished pregnancies

dalteparin controls

complications 43 44

no complications 128 131

IUFD 1 1

Praeeclampsie 4 8

HELLP-Syndrom 1 1

IUGR < 5. Perzentil 5 5

Oligohydramnion 4 2

Plazenta abruption 0 1

Zusammenfassung

Der Einsatz von NMH (Dalteparin) zur Vermeidung ungeklärter

rezidivierender Aborte ist nicht gerechtfertigt.

In beiden Studienarmen wurde eine verminderte Rate von Aborten

erzielt, wohl als Folge des „Tender loving care“ Effektes.

Die Frage, ob ein Effekt für Patienten mit Thrombophiliemarkern zu

erzielen ist, kann anhand der Studie nicht klar beantwortet werden.

Hierzu sind weitere Studien oder Metaanalysen erforderlich.

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„Den Schritt ins Leben kompetent und zugewandt begleiten“

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