Vasoaktive und antianginöse Substanzen
Block 3, KV 14, 21. 12. 2005
H. Porzig
Pharmakologisches Institut
Wirkungsmechanismen, Pharmakokinetik und Nebenwirkungen von Antianginosa
Lernziele
Akut wirksame Substanzen
Nitrite
Prophylaktika
-BlockerCa2+-KanalblockerPlättchenaggregationshemmerAntihyperlipidämika
Definition der Angina Pectoris(WHO, 1957)
„Cardiac disability, acute or chronic, arising from reduction or arrest of blood supply to the myocardium in association with disease processes in the coronary arterial system.“
intram yokardiale Faserspannung
Blu tvolu men
Venentonus
periphererW iderstand
Herzfrequenz
Kontraktions -
kraft
Au sw u rfzeit
m yokardialerSauerstoffverbrauch
diastolischeFaktoren
systolische Faktoren
Determ inanten des m yokardia lenSauerstoffverbrauchs
Myokardmasse
H e m m e r d e sH M VV a s o d ila ta n tie n
C a 2 + -K a n a lb lo c k e rN itra te -B lo c k e r
la n gw irk e n d
k u rzw irk e n d
A n tia n g in o s a
E inteilung d er A ntiang ino sa
N itra te E n d oth elzellen
G u an y la tzyklase G u an y la tzyklase
G T P cG M P
P K G C a 2 +-aktiv ierterK -K a n a l
N O
+
A ktiv ierte .
+
?
M yosin -L K
M yosin -L K -P O 4
A ktin
K o n traktionML
KK
M yosin -L K E rsch la ffu n g
P D E- S ilden afil-
Molekularer Wirkungsmechanismus von Nitraten
Wirkungsmechanismus von Sildenafil
Sexuelle Stimulation
Parasympathische Aktivierungnitrerger postganglionärer Fasern
Neuronale Freisetz ung von NO
Guanylat-ZyklaseGTP cGMP glattmuskuläreRelaxation
PdE Typ 5 Sildenafi lTadalafi l
GMP
S ys te m is c heZirk ula tio n
re duzie rteV o rla s t Lung e
a rte rie lleW ide rs ta nds g e fä s s e
ve nö s eK a pa zitä ts g e fä s s e
ve rm inde rte rve nö s e r
R üc k s tro m
re duzie rteN a c hla s t
N itr ate
D ila ta tio n
D ila ta tio n
D ila ta tio n
K r e is lau fwir ku n g e n v o n N itr ate n
re duzie rteV o rla s t
Nitratwirkung in verschiedenen Gefässgebieten
Beeinflussung der Koronardurchblutung durch Nitrate und Dipyridamol
‚Coronary steal‘
Effekt von Nitrat auf die ST-Streckensenkung im EKG
Modell des spannungsabhängigen L-Typ Ca2+-Kanals
Ca2+ Kanäle
Ca2+(intrazellulär)
Calmodulin
Ca2+-Calmodulin Komplex
Aktiv ierteMLCK
Myosin-LKKinase (MLCK)
MLCK-(PO4)2
(inaktiv )
Myosinleichte Kette(LK)
Myosin LK
Erschlaffung
Adenylatzyklase
2-A gonis ten
cAMP
+
+
C a2+
K anal-B locker
+
Myosin LK-PO 4
Kontraktion
Aktin
Molekularer Wirkungsmechanismus von Ca-Kanalblockern und -Agonisten
Eigenschaften von Ca2+-Kanälen
Typ
Wo vorhanden Eigenschaften des
Ca2+-Stroms
Blocker
L
Herz, glatter Muskel,
Neurone
lang anhaltend, gross,
hohe Schwelle
Verapamil,
Dihydropyridine Diltiazem
T
Herz, Neurone
transient, klein,
niedrige Schwelle
Flunarizin
(Mibefradil)
N
Neurone
transient, hohe
Schwelle
-Conotoxin-
GVIA
P
Purkinje-Zellen des
Kleinhirns
lang anhaltend, hohe
Schwelle
-Conotoxin-
MVIIC -Agatoxin-IVA
Wirkung von Metoprolol auf Herzfrequenz und Ischämiezeiten bei Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit
intaktes Endothel
geschädigtesEndothel
PAF
T XA2ADP5-HT
NOPGI2
NOPGI2
O2-
Vasokonstriktorische Faktoren bei instabiler Angina pectoris
Systemische Wirkungsmechanismen von Antianginosa
Verminderung des kardialen Sauerstoffverbrauchs durch Reduktion der Herzarbeit (Nitrate, -Blocker, Ca2+-Kanalblocker) Umverteilung des koronaren Blutstroms zugunsten ischämischer Bezirke (Nitrate) relaxierende Wirkung bei Koronarspasmen (Nitrate, Ca2+-Kanalblocker)
Therapie der Angina Pectoris
Pharmakon Wirkungs- mechanismus
Nebenwirkungen Klinische Verwendung
Nitrite
NO Freisetzung
(enzymatisch)
Orthostatischer
Kollaps Tachykardie Kopfschmerz Toleranzentw.
Anfallstherapie
Prophylaxe
Molsidomin
NO Freisetzung
(nicht enzymatisch)
Kopfschmerzen
Schwindel
Anfalls-
prophylaxe
-Blocker
Hemmung des Adr. und N-Adr. Effekts
Kardiodepression Bronchospasmus
Hypoglykämie
Anfalls-
prophylaxe
Ca2+-
Kanalblocker
Inaktivierung
des Kanals
Negativ inotroper
Effekt Herzstillstand
AV-Block Reflextachykardie
Verstopfung Übelkeit
Prätibiale Ödeme
Anfalls-
propylaxe
Nicorandil
NO-Freisetzung
K+-Kanalöffner
Reflextachykardie Kopfschmerzen Blutdruckabfall
Aphten der Mundschleimhaut
Anfalls-
prophylaxe
Pharmakoprophylaxe und Intervalltherapie bei koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt
Therapieziel: Senkung des atherosklerotischen kardiovaskulären Risikos
1. -Adrenozeptorblocker Calciumkanalblocker
2. Plättchenaggregationshemmer (Azetylsalizylsäure)
3. Hemmstoffe der Cholesterinsynthese (Statine = Hemmstoffe der
Hydroxymethylglutaryl (HMG)-C0A-Reduktase)
4. Hemmstoffe der Plaque-assoziierten Zellproliferation e.g. Paclitaxel, Sirolimus (lokale Anwendung bei ‚drug eluting’ koronaren ‚Stents’)
T h ro m b o lytik aA ze tyls a lizys ä u re
S a u e rs to ffN itra te
A rrh yth m ie
S c h m e rz
O p ia te
S ym p a th ik u s -A k tiv ie ru n g
H e rz-A rb e it
-B lo c k e r C a 2 + -A nta g .A C E -H
M yo k a rd is c h ä m ie
Z e llto d
A T PIo ne npum pe n
C a 2 +
A ktiv ie rung v o nP ro te a se n
Pharmakotherapie bei schwerer
Myokardischämie(Herzinfarkt)
Zusammenfassung Antianginosa
1. Eine pharmakologische Korrektur des Missverhältnisses zwischen Sauerstoffangebot und
Sauerstoffbedarf des Myokards, das den Beschwerden zugrunde liegt, beruht gewöhnlich auf einer Senkung des Bedarfs und auf einer Erhöhung des Angebots. Wichtigste Determinanten des Sauerstoffverbrauchs ist die (über die Zeit integrierte) myokardiale Faserspannung (‚Wandstress’).
2. Eine Senkung des Sauerstoffbedarfs wird entsprechend durch eine Verminderung der
Herzarbeit (Reduktion von Vorlast und/oder Nachlast) erreicht (-Blocker, Nitrate, Ca2+-Kanalblocker). Eine Erhöhung des Perfusionsdruckes wird durch den gefässerweiternden Effekt an den grossen Koronargefässen erreicht (Nitrate, Ca2+-Kanalblocker). -Blocker verbessern die Durchblutung durch eine Verlängerung der Dauer der Diastole.
3. Substanzen mit isolierter koronardilatatorischer Wirkung (besonders solche mit Angriff an den
Arteriolen) haben keine antianginöse Wirkung, können aber durch das ‚coronary steal’ Phänomen die O2 Mangelsituation verschärfen.