Winterschool 2010
Bronchodilatatoren
Indikation & Wirksamkeit
Felix WantkeWilhelminenspital Wien
Obergurgl 3.3.2010
Bronchodilatatoren
... es erscheint logisch, bei einer obstruktiven Atemwegserkrankung
Bronchodilatatoren zu geben ...
Asthma bronchiale
COPD
CF** König P et al, Pediatr Pulmol 1995 & 1998
Eggleston PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.
Bronchodilatatoren
Bronchiale Hyperreaktivität
typisch für Asthma bronchiale
auch bei cystischer Fibrose
Mechanismus:
sekundär auf Basis der zugrundeliegenden bronchialen Erkrankung
Obstruktion & Hyperreaktivität nehmen gemeinsam zu
Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.
Bronchodilatatoren
bronchiale Hyperreaktivität bei CF:Patientencharakteristik (SK: Shwachmann Score)
Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.
Bronchodilatatoren
Persistenz der bronchialen Hyperreaktivität bei CF:
Erneute Methacholinprovokation nach 17 bis 24 Monaten
p<0,05
p<0,1
Metha posn=19
Metha neg
n=15
FEV1 über 17-24 Monate
Egglestone PA et al, Chest 1988: 94: 360-365.
Bronchodilatatoren
Lungenfunktionsverlust & Hyperreaktivität
50% der CF Patienten sind
hyperreaktiv
Nachweis:
Methacholinprovokation
Problem:
Hyperreaktivität geht mit rascherem
Lungenfunktionsverlust einherFEV
in
Pro
zen
t
Bronchodilatatoren
beta-2 Sympathomimetika
kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin)
langwirksam (Salmeterol, Formoterol, Indocaterol)
Bronchodilatatoren
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
Wirkmechanismus der Beta-2-Mimetika:
senken den Tonus der glatten
Bronchialmuskulatur
Erhöhung von 3',5'-cAMP in der Zielzelle und
Senkung des Ca2+
Steigerung die mukoziliären Clearence
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
Bronchodilatatoren
ß2 Rezeptor
ß2 Mimetiku
m
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
Bronchodilatatoren
ATP
cAMP
GDP
GTP
AMP
ß2 Rezeptor
ß2 Mimetiku
m
Bronchodilatatoren
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
ATP
cAMP
GDP
GTP
AMP
Pk i
Pk a
ATP
Ca2+ ER
ß2 Rezeptor
ß2 Mimetiku
m
endoplasmatische Ca2+ Transport-ATPase
Bronchodilatatoren
beta-2 Sympathomimetika
kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin)
langwirksam (Salmeterol, Formoterol)
Anticholinergika
kurzwirksam (Ipratropiumbromid)langwirksam (Tiotropium)
Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-
Mimetikum
Bronchodilatatoren
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
Wirkmechanismus der Anticholinergika:
Ipratropiumbromid & Tiotropium:
spasmolytische Wirkung über Hemmung
der
Acetylcholinwirkung auf
Muskarinrezeptoren der
Bronchialmuskulatur
Bronchodilatatoren
beta-2 Sympathomimetika
kurzwirksam (Salbutamol, Fenoterol, Terbutalin)
langwirksam (Salmeterol, Formoterol)
Anticholinergika
kurzwirksam (Ipratropiumbromid)langwirksam (Tiotropium)
Kombinationspräperate Ipratropiumbromid + kurzwirksames ß2-
Mimetikum
Theophyllinpräperate
Euphyllin (iv und oral)
Bronchodilatatoren
Forth W. Pharmakologie & Toxikologie, Wissenschaftsverlag 1987.
Wirkmechanismus von Theophyllin:
Hemmung von Phosphodiesterase
Blockade der Adenosinrezeptoren ?
beta-2-Mimetika
Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.
Bronchodilatatoren
Frage: Einfluss von Salmeterol auf die Lungenfunktion von erwachsenen CF Patienten
Procedere:
26 Patienten, 10m/16f, Alter 28 ± 2 Jahre
2 Wochen Einlaufzeit mit Salbutamol
2 Wochen Therapie mit Salmeterol
offenes, crossover design
Medikation: Salmeterol 2 x 50µg per Inhalator (MDI)
Inhalationsstart an Tag 15
Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.
Bronchodilatatoren
morgens abends
Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.
Bronchodilatatoren
morgens abends
Bargon J et al, Eur Respir J 1997: 10: 2307-2311.
Bronchodilatatoren
Salmeterol bei erwachsenen CF Patienten: Peakflow & Symptome
Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.
Bronchodilatatoren
Frage: Effekt der „Langzeit“ - Salbutamoltherapie
Procedere:
27 Patienten: 6 bis 38 Jahre;
16 Methacholin + (responders), 11 Methacholin - (non-responders)
Studiendauer: 2 Monate, doppelblind, crossover
Inhalation: 4 x 90 µg Salbutamol pro Tag
Parameter:
Lungenfunktions- und Peakflowmessungen
Symptomscore täglich
Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.
Bronchodilatatoren
maximale Peakflow Zunahme in Liter:
Salbutamol Placebo
Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.
Bronchodilatatoren
durchschnittliche Peakflow Veränderung in Liter:
Salbutamol Placebo
Egglestone PA et al, Chest 1999: 99: 1088-1092.
Bronchodilatatoren
Veränderung des Symptomscore:
kein Effekt
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
Frage: Effekt von Salbutamol und Salmeterol
18 Patienten, durchschnittlich 24 Jahre (14 – 36):
18 low dose:
Salbutamol: 4x180 µg (4x2H) - Salmeterol: 2x42 µg (2x2H) - Placebo
10 high dose:
Salbutamol: 4x360 µg (4x4H) - Salmeterol: 4x42 µg (2x4H) - Placebo
Placebo kontrollierte crossover Studie an 3 aufeinander folgenden Testtagen
! Physiotherapie um 7:00, 11:00, 15:00 und 19:00h
Percussionsgerät 30-40 min oder ThAIRapy vest 30 min 10/15/20 Hz
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
Salbutamol vs Salmeterol vs Placebo
low dose: 2 Hübe high dose: 4 Hübe
FEV
1 i
n
Lit
er
FEV
1 i
n
Lit
er
7:00 11:00 15:00 19:00 7:00
7:00 11:00 15:00 19:00 7:00
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
zuerst Placebo , dann 2 Hübe Salbutamol (n=6)%
FE
V1
V
erä
nd
eru
ng
-10
-5
0
5
10
15
20
25
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00
Tag 1 Tag 2 Tag 3
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
zuerst Placebo , dann 2 Hübe Salmeterol (n=6)%
FE
V1
V
erä
nd
eru
ng
0
5
10
15
20
25
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00
Tag 1 Tag 2 Tag 3
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
zuerst 2 Hübe Salbutamol , dann 2 Hübe Salmeterol (n=6)%
FE
V1
V
erä
nd
eru
ng
-5
0
5
10
15
20
25
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00 post 7:00 post15:00
prae 7:00
Tag 1 Tag 2 Tag 3
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Bronchodilatatoren
zuerst 2 Hübe Salmeterol , dann 2 Hübe Salbutamol (n=6)%
FE
V1
V
erä
nd
eru
ng
Tag 1 Tag 2 Tag 3
0
5
10
15
20
25
prae 7:00 post 7:00 post 15:00 prae 7:00 post 7:00 post 15:00 prae 7:00
Bronchodilatatoren
Beta-2-Mimetika & CF Genmutation
„milde“ Mutationen reagieren besser als „schwere“
(508/508 oder 508 /G542 oder G542X/G542X)
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 1999: 27: 43-53.
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.
Bronchodilatatoren
Frage: Wirksamkeit von Hochdosis - Salmeterol
kurzer Arm: über 4 Wochen - 36 Patienten
2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator)
je 4 Wochen Salbutamol (2x2,5mg) oder Salmeterol (2x100µg)
langer Arm: über 24 Wochen- 19 Patienten
2 Wochen Einlaufzeit (2,5 mg Salbutamol per Inhalator)
je 24 Wochen Salbutamol (2x2,5mg)oder Salmeterol (2x100µg)
Placebo kontrollierte crossover Studie
Bronchodilatatoren
Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.
Wochen 12 24 12 24
Salbutamol Salmeterol
FE
V1
gegen T
hera
pie
begin
n
Bronchodilatatoren
Nebenwirkungen & Antibiotikaverbrauch______________________________________________________
kurzer Arm (n=36) langer Arm (n=19)
Salbutamol Salmeterol Salbutamol Salmeterol______________________________________________________
Atemnot 5 1 2 0
Kopfschmerz 2 2 1 3
Tremor 1 2 2 0
Nervosität 1 0 1 0
Brustschmerz 0 0 2 0
Antibiotikagabe 25 19 (p<0.01) 5642
_______________________________________________________Hordvik NL et al, Ped Pulmonol 2002: 34: 287-296.
Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.
Bronchodilatatoren
Frage:
Einfluss von Beta-2-Mimetika auf Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion
Procedere: 8 Patienten (7m/1f), Alter 24 ± 7 Jahre
6 Hübe Salbutamol 100µg vs Placebo
Fahrradspiroergometrie
Ausdauer in Sekunden
Atemparameter: VO2, VCO2, ...
Lungenfunktion: FEV 1
Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.
Bronchodilatatoren
Ergebnisse der Lungenfunktion:_________________________________________________________
prae/post post-exercise
placebo FEV1 + 0,02 + 0,11 L *
salbutamol FEV1 + 0,22 L ** + 0,07 L ***_________________________________________________________
prae post post-exercise
PL within-day FEV1 2.11 ± 0,80 2.13 ± 0,85 2.24 ± 0,90 *
SAL within-day FEV1 2.08 ± 0,81 2.30 ± 0,88 ** 2.37
± 0,90 * _________________________________________________________
* p<0,05 ** p<0,001 *** p<0,01
Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.
Bronchodilatatoren
Ergebnisse der Spiroergometrie:
Bronchodilatatoren
Conclusio:
Salbutamol verbessert die Lungenfunktion,
nicht aber die Leistungsfähigkeit bei
erwachsenen CF Patienten
2007 bestätigt David Serisier das Ergebnis (Chest 2007: 131: 1181-1187.)
Dodd JD et al, J Cyst Fibros 2005: 4: 101-105.
beta-2-Mimetika
Interaktionen
Reinhart D & Bargon J, aus Cystsche Fibrose Springer 2001.
Bronchodilatatoren
Bronchialkollaps durch Beta-2-Mimetika
Beta-2-mimetika können zu Bronchialwandkollaps führen
- dieses Phänomen wurde insbesondere von der Arbeitsgruppe um Max Zach aus Graz beschrieben
- dieses Phänomen verstärkte sich bei Kombination von Betamimetikum und Theophyllin
Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.
Bronchodilatatoren
Interaktionen von Beta-2-Mimetika
Frage: führt die Gabe von langwirksamen Beta-2-Mimetika zu Aufhebung der Wirkung kurzwirksamer Beta-2-mimetika?
Procedere:
experimentelle Untersuchung an Bronchialgewebe von 29 Resektaten (N Bronchi)
CAVE: Industriestudie
Molimard M et al, Eur Respir J 1998: 11: 583-588.
Bronchodilatatoren
Interaktionen von Salmeterol & Formoterol
Salbutamol Salbutamol Kontrolle 10-9 10-8 10-7 10-6 Kontrolle 3x10-11 10-10 3x10-10 10-9 3x10-9
Carbachol + Salmeterol * Carbachol + Formoterol **
klinische Relevanz ?
Hart HA et al, Pediatr Pulmonol 2005: 39: 544-550.
BronchodilatatorenBeta-2-Rezeptorpolymorphismus & Beta-2-Response
16 ADRB2 Genotyp 27 ADRB2 Genotyp
n=105
beta-2-Mimetika & CFTR
Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.
Bronchodilatatoren & CFTR
Frage: Einfluss der Beta-2-Rezeptoraktivierung auf die CFTR Aktivität?
Methode:
Zellkultur: humane Atemwegsepithelzellen - HAEC
Inkubation mit pharmakologischer Dosis von Salmeterol (2x10-7)
Messung der CFTR Proteinexpression
Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.
Bronchodilatatoren & CFTR
Expression von ß2-Rezeptoren, CFTR und CFTR assoziiertemProtein RBP50 an HAE-Zellen
Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.
Bronchodilatatoren & CFTR
Einfluss von Salmeterol auf die CFTR Proteinexpression
ß2-Stimulation:
Salmeterol
ß2-Inhibition:
ICI 118.551
Taouil K et al, J Biol Chem 2003: 278: 17320 - 17327.
Bronchodilatatoren & CFTR
Beta-2-Rezeptor-Downregulation durch Salmeterolinkubation:
ß2AR
Anticholinergika
Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.
Bronchodilatatoren
Frage: Effekt von NaCl vs Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs
Kombination
Procedere:
16 Patienten: 12 Kinder und 5 Erwachsene (>18 J)
Inhalation per Inhalator (Pari Master; Partikelgrösse: 3,6 µm)
Salbutamol: 250 µg/Lebensjahr - max 2500µg
Ipratropiumbromid: 50 µg/Lebensjahr - max 500µg
1 Substanz pro Tag: Salbutamol, Ipratropiumbromid und Kombination,
NaCl Kontrolle
Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.
Bronchodilatatoren
Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination
Ziebach R et al, Pediatr Pulmonol 2001: 31: 431- 435.
Bronchodilatatoren
Salbutamol vs Ipratropiumbromid vs Kombination
relative Veränderungen von FEF 25-75
Salbutamol
Ipra-tropium
Weintraub SJ et al, Chest 1989: 95: 861- 864.
Bronchodilatatoren
-10
-5
0
5
10
15
20
25
placebo Beta-2 Ipra Kombi
Metaproterenol vs Ipratropiumbromid vs Kombination
10 Patienten, Durchschnittsalter 27 ± 9 Jahre
Metaproterenol 1500 µg - Ipratropiumbromid 40 µg
Theopyllin
Colombo JL Curr Opin Pulm Med 2003: 9: 504-508.
Eber E et al, Pediatr Pulmonol. 1988: 4: 205-212.
Bronchodilatatoren
Wirkung von Theophyllin
Geringgradige Verbesserung der Lungenfunktion und der mukoziliären Clearence
Atemwegskollaps
Die Kombination Beta-2 und Theophyllin senkte die airway resistance
die end-exspiratorische Flowrate sank signifikant stärker als unter Beta 2 Monotherapie.
Bronchodilatatoren
&
Cochrane
Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.
Bronchodilatatoren
Frage:
Wirksamkeit von Bronchodilatatoren bei CF
Studien:
18 Studien mit 369 Patienten wurden analysiert
Einschlusskriterium: randomisiert und placebo kontrolliert oder Vergleich gegen andere Substanz
keine Studien über Tiotropium, Fenoterol oder Formoterol
Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.
Bronchodilatatoren
Resultat:
kurzwirksame ß2-Mimetika:
kurzfristig: FEV1 Zunahme: 3 positiv/ 2 negativ
langfristig: PEF Zunahme bei Hyperreaktivtät
langwirksame ß2-Mimetika :
kurzfristig: FEV1 Zunahme bei Hyperreaktivtät
langfristig: unklar
Halfhide C et al, Cochrane Database 2005: 4.
Bronchodilatatoren
Resultat:
kurzwirksame Anticholinergika:
kurzfristig: eher kein Effekt
langfristig: eher kein Effekt
langwirksame Anticholinergika:
keine Daten
Bronchodilatatoren
&
CF Keime
Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.
Bronchodilatatoren
Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen,
Salmterolprämedikation vor der Haemophilus-Infektion
Haemophilus nach 24h Haemophilus + Salmeterolpräinkubation nach 12 h
Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.
Bronchodilatatoren
Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?
Effekt von Salmeterol auf die Haemophilusadhärenz
kein Effekt
Dowling RB et al, Eur Respir J. 1998: 11: 86-90.
Bronchodilatatoren
Schützen Bronchodilatatoren vor Epitheldefekten?
protektiver Effekt von Salmeterol auf dieNasenschleimhaut
Dowling RB et al, Am J Respir Crit Care Med. 1997: 155: 327-336.
Bronchodilatatoren
Schützen Bronchodilatatoren vor Keimbesiedlung?
Zellkultur aus Nasenschleimhautzellen,
Salmeterolmedikation vor der PA Infektion
… Salmeterol significantly (p<0.02) reduced epithelial
damage caused by infection and the total number of
adherent bacteria (p<0.05), but bacterial distribution on
the mucosa was unchanged
… our results indicate that salmeterol reduces P. aeruginosa-
induced damage to both organ culture and nasal epithelium
…
Martha B et al, Clin Microbiol Infect. 2009.
Bronchodilatatoren
Bronchodilatatoren als Risikofaktor für Pseudomonaskonversion:
Ausgangspunkt: 52 Patienten mit non-mucoidem Pseudomonas aeruginosa
kurzwirksame und langwirksame Beta-2-mimetika können
bei CF Patienten mit bronchialer Hyperreaktivität von
Nutzen sein
Mögliche Zusatzwirkungen:
Erhöhung der mukoziliären Clearence, bessere Deposition
von inhalativen Antibiotika, Verbesserung der nächtlichen
Sauerstoffsättigung, eventuell Erhöhung der CFTR
Aktivität
Evidenzgrad der Studien: 1b bis 2b *
Bronchodilatatoren take home message
* Heijerman H et al, J Cyst Fibros 2009: 8: 295 - 315.
FDA's warning over LABA medications for asthma: AANMA offers
guidance
24. February 2010 07:26
Today Allergy & Asthma Network Mothers of Asthmatics (AANMA) offered guidance
to help patients understand recent Food and Drug Administration (FDA) warnings
about Advair ® (fluticasone and salmeterol), Foradil ® (formoterol), Severent ®
(salmeterol) and Symbicort ® (budesonide and formoterol), daily inhaled
medications containing a long-acting beta agonist (LABA, a 12-hour
bronchodilator).
The FDA had two basic messages on Feb. 18:
1. Asthma patients should not use inhaled 12-hour bronchodilators containing
long-acting beta agonist alone; they should be used with an inhaled corticosteroid
(ICS) to treat underlying inflammation.
2. Patients should only use these medications under frequent medical
supervision for symptoms that cannot be controlled with an ICS alone.
Bronchodilatatoren FDA WARNING