Zentrum für Seltene Erkrankungen- diagnostische und therapeutische
Raritäten
A. Münchau
Sprecher des Lübecker Zentrums für Seltene Erkrankungen
Jahreskonferenz Universitäre Medizin 2017
< 1/ 2000
Seltene Erkrankungen
-> ca. 4 Millionen Betroffene in Deutschland
Seltene Erkrankungen 6000-8000 (oft genetisch)
52 Maßnahmenvorschläge zu • Informationsmanagment • Diagnosewegen • Versorgungsstukturen • Erforschung
Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE)
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Vorstand
Lübecker Zentrum für Seltene Erkrankungen Interdisziplinäre Ambulanzen, Fallkonferenzen, Lehre u. Evaluation
Mitgliederversammlung
Querschnittsbereich: Humangenetische Fragestellungen
Institut für Humangenetik
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Querschnittsbereich: Psychosoziale Beratung
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d.
Das Lübecker ZSE
Der Vorstand
• Prof. Thomas Kohlmann, Universität Greifswald, Institut für Community Medicine, Abt. Methoden der Community Medicine
• Prof. Knut Brockmann, Universitätsmedizin Göttingen, Sozialpädiatrischen Zentrums
• Prof. Thomas Klockgether, Universität Bonn, Klinik für Neurologie,
DZNE, ZSE Bonn
• Prof. Christian Kubisch, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Humangenetik
• Frau Borek, Selbsthilfegruppe Fragiles X-Syndrom
Wissenschaftlicher Beirat
Zuweisung idealerweise
ZSE Typ A
Hausärzte
ZSE Typ B
ZSE Typ C
Fachärzte
Patient mit seltener Erkrankung oder bisher
unklarer Diagnose
Typ A: Referenzzentren Typ B: Fachzentren Typ C: Kooperationszentren
ZSE Typ A
Hausärzte
ZSE Typ B
ZSE Typ C
Fachärzte
Patient mit unklarer Diagnose oder
Unzufriedenheit
Typ A: Referenzzentren Typ B: Fachzentren Typ C: Kooperationszentren
Zuweisung zumeist...
Lübecker ZSE
Vor-Ort-Expertise
Synopsis
Team-besprechung
Sprechstunde
Patienten-Fragebogen
Anfrage durch Arzt
• Verlauf / Diagnostik
• Arztberichte
• Video / Telemedizin
-> Datenbank
• ICD 10 Code, alpha-ID,
Orpha-Nummer
• Mine Rare Projekt
Fallkonferenzen
Re-Evaluation
Kooperations-zentren
Fachärzte
Hausärzte
Das Lübecker ZSE
Lotsin
Typische Szenarien (1)
Lösung: Expertise + gezielte genetische Diagnostik
Verdacht: „PKC“ -> Genetik -> Carbamazepin
Klinik für Neurologie
Geburtsmaße: Gewicht 2960 g (- 1,4 SD) Länge 47 cm (- 3,1 SD) Kopfumfang 34 cm (Mittelwert) Ausgeprägte Muskelhypotonie Schwere Entwicklungsverzögerung Keine Kopfkontrolle Tremor Zusatzdiagnostik normal (EEG, cMRT, Muskelbiopsie, Karyogramm, Array CGH)
Typische Szenarien (2)
Institut für Humangenetik
Heterozygote Mutation (c.844C>T; p.(Arg282*); pathogen
Gen: MECP2 (Xq28), de novo
-> Rett-Syndrom (OMIM: 312750)
• MeCP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2) Xq28; Transkriptionsfaktor, der selektiv an methylierte CPG-Inseln bindet und die Transkription verschiedener Gene reprimiert
• 80 bis 90 % dominante de-novo-Mutationen, vor allem in der männlichen Keimbahn -> hauptsächlich vom Vater an die Tochter weitergegeben
Trio-Exom-Analyse
-> Bekannte Krankheit - ungewöhnlicher Phänotyp
Dystonie
Muskuläre Hypotonie
Mentale Retardierung
Exom-Sequenzierung:
De-novo Mutation im GNB1 Gen
Typische Szenarien (3)
Steinrücke et al., Neurol Genet 2016
Klinik für Pädiatrie
GNB 1 De Novo Mutationen
• Kooperation mit Centogene: 16 weitere Patienten
mit 14 unterschiedlichen Varianten im GNB1-Gen
• Keine Mutationc bei ~100 Patienten mit RETT-
ähnlicher Erkrankung / mentaler Retardierung +
Epilepsie
-1G>T 4bp del 2bp del -1G>T
Lohmann et al., Hum Mol Genet 2017
-> Diagnose durch Forschungsaktivität
Zittel et al., Neurology 2017
-> Diagnose durch kollektive neurologische / neuropsych. + genetische Expertise + IT-Kenntnisse
(A-)typische Szenarien (4)
Seltene Krankheiten Was tun?
• Zeit, Sorgfalt, Austausch, Netzwerke, Fallkonferenzen; Experten -> Zentrum für Seltene Erkrankungen / Uni
• ZSE / Uni = fächer- und altersübergreifende Kooperation, gemeinsame Sprechstunden, Experten-Einbeziehung
• Klarheit der Sprache / Nomenklatur / Klassifizierung
• Ggf. “deep phenotyping“ + weitere Diagnostik (u.a. Genotypisierung, immunologische Diagnostik etc.)
Klinik 1
Klinik 2
Diagnostik
(Genetik u.a.)
Fallkonferenzen
Experten Austausch
Fallkonferenzen
W3
Bewegungsstörungen
und Neuropsychiatrie bei
Kindern und
Erwachsenen
Neurologie
Neuropädiatrie
Psychiatrie
Neurochirurgie
Neuroradiologie
Humangenetik
Neurogenetik
Schwerpunkte: Bewegungsstörungen / Neuropsychiatrie
bei Kindern und Erwachsenen
Neuropädiatrie
Kiel
Neurologie
Kiel
Forschung Seltene Erkrankungen (1)
ProjectC5
Modulationofthe action selection anderror processing networks ingenetic parkinsonismanddystoniausing rTMSandDBS
A.Münchau,ChristineKlein
InstitutfürNeurogenetik,UniversitätzuLübeckSFB 936 Dystract
TARGET-CdLS
CHROMATIN-Net FOR 2488
• CCIM = Comprehensive Center for Inflammation Medicine; Institut für
Entzündungsmedizin
• LIED = Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie
• Excellence Cluster I@I
• GRK 1727 Modulation of Autoimmunity
• KFO 303 Pemphigoid Diseases
• CRIS = Center for Research on Inflamed Skin
Forschung Seltene Erkrankungen (2)
Das Lübecker ZSE Förderungen
• W3-Stiftungsprofessur Bewegungsstörungen (Universität zu Lübeck, Possehl-Stiftung)
• Ä1-Stelle für den Neuroschwerpunkt im ZSE (UKSH) • ZSE Sekretariat (UKSH)
• Exom-Projekte (UKSH-Förderstiftung)
• Projektförderung zum Aufbau des ZSE (Actelion)
• European Reference Networks (Neurologie, Humangenetik,
Endokrinologie, Dermatologie) / Innovationsfonds
European Reference Networks
Translate NAMSE Verbesserung der Versorgung von Menschen
mit Seltenen Erkrankungen durch Umsetzung von im nationalen Aktionsplan (NAMSE) konsentierten Maßnahmen
• Eines der 29 bewilligten Projekte (von 700 Bewerbungen)
• Konsortialpartner: UKE, UKSH (Campus Lübeck), UK Tübingen, UK Heidelberg, UK München, UK Bonn, UK Essen, Universität Dresden, Zentrum für evidenzbasierte Gesundheitsversorgung, ACHSE, AOK Nordost
• Summe: insgesamt € 13 Mio.; Lübeck ca. € 1 Mio. • Hauptfokus auf innovative Versorgungskonzepte incl. überregionaler Fallkonferenzen / Telemedizin bei: Patienten ohne Diagnose / unklare Verläufe Patienten mit seltenen Erkrankungen (u.a. Endokrinologie, Bewegungsstörungen) Genetische Diagnostik (Next Generation Sequencing)
• Interdisziplinäres Wahlfach Seltene Erkrankungen
• Studierendenklinik (Förderung durch die Margot und Jürgen Wessel Stiftung mit € 10.000)
• Fallbesprechungen
• Fallkonferenzen
Lehre
• Klare sich bewährende Strukturen • Umsetzung innovativer Diagnostik • Fächer- und altersübergreifende Betreuung • Forschungsstärke • Förderung durch Universität, UKSH, UKSH-Förderstiftung,
DFG, BMBF, Industrie, Wessel-Stiftung; Strukturförderung durch Innovationsfonds
• Gute Vernetzung regional, national und international (ERN); eigene Datenbank; Telemedizin
• Curriculum für Seltene Erkrankungen
Zusammenfassung
Lübecker ZSE - Kontakt
ZSE Lübeck (Frau Zander-Deuerling)
Telefon: 0451 – 3101 8213
Institut für Neurogenetik
Telefon: 0451 – 3101 8215
• Deutsches Netzwerk für seltene neurologische, (neuro-)genetische, neuropädiatrische Erkrankungen; Expertenpanel (30) aus verschiedenen Zentren (BN, D, GÖ, H, HD, HH, HL, KI, M, TÜ)
• Koordination: ZSEs Lübeck und Tübingen
• Ziele: verbesserte Diagnostik und Therapie seltener neurol. Krankheiten Nationale telemedizinische Platform
Referenznetzwerk für seltene neurologische Krankheiten Regelmäßige Expertenkonferenzen Nachwuchsförderung
• Gründungssymposium vom 29.11.- 1.12.2017
in Eisenach / Wartburg
Deutsche Akademie für Seltene Neurologische Erkrankungen
Klinische Studien (als PI)
• Enroll-HD: prospective registry study in a global Huntington’s disease cohort (CHDI Foundation)
• Double blind, randomised, prospective placebo controlled parallel group phase III study of EGCG in MSA (PROMESA)(IIT)
• Phase 2, randomized, placebo controlled double blind proof-of-concept study of the efficacy and safety of PF-02545920 in Huntington’s disease
• Dose escalating, proof-of-concept, phase Iia of BN82451B in Huntington’s disease
• „European Multicentre Tics in Children Studies (EMTICS)“, im Rahmen des europäischen FP7 Programms (HEALTH.2011.2.2.1-3)
Fallkonferenzen
Patienten-einschluss, klinische
Untersuchung
Klinische Expertise
Exom-
Sequenzierung
(Centogene)
Bekannte Ursache Befund
Keine offensichtliche
UrsacheForschung
Kandida-tengen
Kein plausibler Kandidat
Validie-rung
Abwarten
Klinisch-genetische Expertise
Genetische Expertise
KrankenkasseUKSH-Stiftung,
n=100Nur Querfinanzierung
Fallkonferenzen
Einschluss
Trios: N=16Quadros: N=4
Duos: N=3
Singles: N=3
Exom-
Sequenzierung
(Centogene)
Bek. Gene
CACNA1A
POLG
PNPLA6
SPG11
SYNGAP1
MT-TK
CAPN1
PANK2
BefundN=10
Keine offensichtliche
UrsacheN=18
Forschung
Kandida-
tengene
GNB1
KMT2B
VAC14
(TBC1D9B)
(ATP9A)
(BBS2)
(ANKRD11)
Kein plausibler Kandidat
Validie-rungN=2
AbwartenN=12
Nachuntersuchung, Medikamenteneinstellung: derzeit n=3,Studieneinschluss (SPGs, Tübingen)
*RotmarkierteGeneerstin2016publiziert
Fallkonferenzen
39%
19%
42%
Gesamt(N=26)
Aufgeklärt
Kandidat
OhneBefund
44%
19%
37%
Trios(N=16)
50%
0%
50%
Quadros(N=4)
34%
33%
33%
Duos(N=3)
0%
33%
67%
Single(N=3)
Klassische Form Schwere Entwicklungsstörung Postnatale Mikrozephalie Verlernen erworbener Fähigkeiten Stereotype Handbewegungen Krampfanfälle
Atypische Form Schwere muskuläre Hypotonie Entwicklungsverzögerung Postnatale Mikrozephalie
Rett-Syndrom
Guanine Nucleotide Binding Protein
(G-Protein) Beta-1
Heterotrimer, Membran gebundene
GTPases
Übermittelt extrazelluläre Signale an
Effektor-Proteine
Plausibel, aber… n=1
Alberts et al. 2008
GNB 1
• Beginn: 5.3±2.8 (Spanne: 1-12); 9 männlich, 7 weiblich
• Ethnischer Hintergrund: Deutsch, Arabisch, Südasien, Lateinamerika
• 13 x sporadisch (10 erwiesenermassen de novo), 3 x familiär (3x P96L)
• Klinisch
Globale Entwicklungsstörung 15/16
Dystonie 13/16
Epileptische Anfälle 10/16
Hypotonie 7/16
Wachstumsverzögerung 5/16
Ataxie 5/16
Weiteres: Chorea, Ophthalmoplegie, Nystagmus, Kraniosynostose
GNB 1: klinisches Spektrum
Klassisch <10% erklärt
Gen-für-Gen bis zu 10 Gene langsam, teuer
Übergang ~20% erklärt
Zukunft 50% (+) erklärt
Gen-Panels ca. 10-50 Gene parallel,
variabel, teuer
Exom-Sequenzierung alle Gene parallel,
universell
Exom Sequenzierung
Exom: alle Eiweiß kodierenden Regionen des Erbguts 25.000 Gene; 30 Millionen Basenpaar-Positionen
Szenario 1 Szenario 2 - jetzt Szenario 2 - neu