hepatologie 3 cholestatische lebererkrankungen · •prävalenz 15% in der bevölkerung (bis 40%...
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Pathogenese der Cholestase
Entzündliche Cholestase
Hepatozyten
kleine
große
Zytokine Entzündung
Blande Cholestase
Medikamente Alkohol Viren Sepsis Autoimmunität
Hormone Medikamente Mutationen
Gallengangs- schädigung Ductopenie (VBDS)
Mechanische Obstruktion PSC Steine
PBC
Gallengänge
• Choledocholithiasis: 1. Intrahepatische Steine 2. Gallengangssteine 3. Steine präpapillär
• Entzündliche Stenosen
• Strikturen (postentzündlich, iatrogen)
• Iatrogene Läsionen des Gallengangs (z. B. Clip)
• Tumoren (GG-, Pankreaskopf-, Papillenkarzinom)
• Parasiten
Ursachen des mechanischen Ikterus
• Prävalenz 15% in der Bevölkerung
(bis 40% bei Frauen > 50 Jahren)
• 60-80% bleiben symptomfrei und bedürfen
keiner Therapie
• Koliken: rechtsseitige Oberbauchschmerzen,
Schmerzausstrahlung in rechte Schulter,
Übelkeit, Erbrechen
• 80.000 Cholezystektomien/Jahr in Deutschland
Gallensteinleiden
Risikofaktoren für das Gallensteinleiden
1. female Frauen 2- bis 3-mal häufiger betroffen (Östrogene führen zu verminderter Gallensäurenproduktion und erhöhter Cholesterinaufnahme und Sekretion)
2. fair Genetische Faktoren 3. forty Steinprävalenz steigt mit dem Alter (60- bis 70-
Jährige: 30–40% Gallensteine) 4. fat Fettreiche, zuckerreiche Kost, aber auch starke
Gewichtsreduktion 5. fertile >2 Kinder
“5F”
Schwangerschaft
Metabolisches Syndrom/Diabetes
Phasendiagramm der Gallensteinbildung
100 80 60 40 20
20
40
80
100
60
20
40
60
80
100
Pro
zent
Chole
sterin P
roze
nt L
ezith
in
Prozent Gallensalze
Cholesterinkristalle Mizellen Flüssigkristalle
Prävalenz
Haupt- bestandteil
Röntgen- verhalten
Cholesterin- stein
Schwarzer Pigmentstein
Brauner Pigmentstein
Cholesterin (50-80%)
negativ (85%)
Bilirubinat polymerisiert
(48%)
Bilirubin (53%) Cholesterin (20%) Fettsäuren (10%)
positiv (50-60%)
negativ
75% 5% 20%
Haupttypen der Gallensteine
vorwiegend in Gallengängen („Infektsteine“)
durch erhöhte Bilirubinausscheidung (hämolyt. Anämien)
Ätiologie
Inspektion
Hautfarbe
Skleren
Stuhl- und Urinfarbe
Palpation
Druckschmerzhafte Gallenblase (Murphy-Zeichen)
Tastbare Gallenblase (der schmerzlose Gallenblasenhydrops, das Courvoisier-Zeichen, ist ein Hinweis für eine tumorbedingte Abflussstörung)
Abwehrspannung?
Temperaturkontrolle
Cholelithiasis: Klinische Untersuchung
Laborverlauf Akuter Verschluß des Choledochus
GPT
GOT
AP
Bili.
γ-GT
5
10
15
25
20
1 2 3 4 5 6 Tage
50
100
200
400
600 Bili
rub
in mg/dl U/l
• „Goldstandard“ bei Gallenblasen- steinen (Sens. und Spez. > 95%) • Gallengangssteine ↓ Sens. ~ 50% Charakteristika: • typischer Schallschatten • Indirekt: Erweiterung DHC >7mm
Diagnostik: Sonographie
GB
Ö
Gerät
Magen
Pankreas Gallenbla
se
Luft
Optik
Licht-
quelle Steuerung
Katheter im
Arbeitskanal
Draht
Endoskopisch retrograde Cholangio-[Pankreatiko]graphie (ERCP)
MRCP
MRT
Magnetresonanz-Cholangio- Pankreatikographie (MRCP)
Pankreasgang
Stein im diatalen Gallengang
Asymptomatisch(60-80%)
Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)
Symptomatisch mit Komplikationen
Keine TherapieAusnahmen• Porzellangallenblase• Gallenblasenpolypen (schnell wachsend oder > 1 cm)
• Steine > 3 cm• Große abdominelle Eingriffe
(z. B. Ileumbypass, Dünndarmresektionen, Transplantationen)
Therapie der Cholezystolithiasis
Komplikationsrate: 0,15% / Jahr
Komplikationsrate: 1-3% / Jahr
Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)
Symptomatisch mit Komplikationen
Konservative Therapie
Asymptomatisch
LaparaskopischeCholezystektomieLaparaskopischeCholezystektomie
Keine Therapie
Therapie der Cholezystolithiasis
Therapie der Cholezystolithiasis
Symptomatisch ohneKomplikationen („Kolik“)
Symptomatisch mit Komplikationen(akute Cholezystitis)
Asymptomatisch
LaparaskopischeCholezystektomie
Keine Therapie
LaparaskopischeCholezystektomieLaparaskopischeCholezystektomie
Frühelektiv:• Therapie der Wahl• innerhalb von 72 h
nach Diagnosestellung
Spätelektiv:• 6 Wochen nachakuter Cholezystitis
Primär biliäre Lebererkrankungen
Primär biliäre Zirrhose (PBC)
Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
PBC: Entzündung der kleinen und mittleren Gallenwege
PSC: segmentale Entzündung der intra- u/o extrahepatischen Gallengänge
PBC & PSC: Lokalisation
PBC & PSC: Charakteristika
* Assoziation mit CED: 80% Colitis ulcerosa 20% Morbus Crohn
PBC PSC
Prävalenz (auf 100.000) 25 – 40 9 – 14 *
Geschlecht (w : m) 80-90% Frauen 70% Männer
Manifestationsalter (J.) 40 - 60 25 - 45
Cholestatisches Enzymmuster + +
Autoantikörper AMA (M2) (p-ANCA)
Gallengangsläsion (Histol.) floride fibrosierend
Cholangiographie – Stenosen
• Symptomatik
– Fatigue (70%)
– Pruritus (Jahre früher)
• Komplikationen
– Osteopathie
– Portale Hypertonie
– Malabsorption fettlöslicher Vitamine
• Assoziierte Erkrankungen
– Sicca-Syndrom
– Raynaud Syndrom
– CREST-Syndrom
– Rheumatoide Arthritis
– Schilddrüsenerkrankungen
Klinische Charakteristika der primär biliären Zirrhose
Substitution: Calcium und Vitamin D ggf. Vitamin K (Konakion)
Primär biliäre Zirrhose: Pathogenese
Verlust der Selbst-Toleranz gegenüber PDC-E2 *,
insbesondere auf T-Zell Ebene
Detektion antimitochondrialer Antikörper (AMA)
- nicht kausal -
*PDC: Pyruvate Dehydrogenase (mitochondriales Antigen)
Stadieneinteilung der PBC
Stadium I Gallengangsproliferation und periduktale Entzündung II + entzündliche Infiltration des Lebergewebes (piece meal necrosis) III Rarefizierung der Gallenwege, Rückgang der Entzündung, Fibrose IV Zirrhose St. III-IV
St. I
Therapie der PBC: Ursodesoxycholsäure (UDCA)
• Dihydroxy-Gallensäure, Detergentienwirkung
• Hauptbestandteil der Galle des chinesischen Schwarzbären,
ca. 3% des menschlichen Gallensäurenpools
• Geringes Nebenwirkungsprofil
• Dauertherapie bei PBC: 13-15 mg / kg / Tag p.o.
• Effekt: Pruritus , Müdigkeit , Besserung Labor und Histologie
• Bei frühem Beginn: Mortalität und Transplantationsrate
• Bei Non-Response: Obeticholsäure (OCA) 5-10mg (teuer!)
Frühstadium Spätstadium
Alkalische Phosphatase
AST, ALT
Bilirubin
Cholesterin
IgM
Eosinophile
2-10x
(5x )
normal
HDL
1.5-10x
+/-20-30%
HDL + LDL
AMA: 90-95%; RF: 70%; SMA: 66%
ANA: 35-53%; ASCA: 23%; TAK, MAK: 41%
Diagnostik bei Primär sklerosierender Cholangitis
Labor: alk. Phosphatase, -GT, Bilirubin
Bildgebung: MRC, ERC, PTC
Serologie: pANCA (75 - 85% bei PSC, geringe Spezifität)
Leberhistologie (nur für Staging)
Stadieneinteilung der PSC
Stadium 1: Portalfelder (Cholangitis,
portale Hepatitis)
Stadium 2: Periportale Region (periportale
Fibrose, periportale Hepatitis)
Stadium 3: septale Fibrose, Brückennekrosen
Stadium 4: Leberzirrhose
1/3
2/3
bei Erst- diagnose
Komplikationen der PSC
• Pruritus
• Steatorrhö
• Vitaminmangel
• Osteopathie (in erster Linie Osteoporose)
• Gallengangsentzündungen (Cholangitis)
• Leberversagen in Folge der Leberzirrhose
• Gallengangskarzinom (6-16%, Risiko 160-fach erhöht)
• Dickdarmkarzinom (chron.-entz. Darmerkrankung)
Therapie der PSC • Medikamentöse Therapie Ursodesoxycholsäure (UDCA): 15-25 mg/kg/Tag
Verbesserung der Cholestase keine Progressionshemmung oder Verbesserung des Überlebens
Antibiotika (bei Cholangitis)
• Endoskopisch interventionelle Therapie Prädominante Stenosen der extrahepatischen Gallenwege (20%)
Ballondilatation (zu bevorzugen)
Implantation von Gallengangsstents
• Chirurgische Therapie Gallengangsrevision bei extrahepatischen Strikturen
Lebertransplantation
Cholangiozelluläres Karzinom (CCC) 3% aller gastrointestinalen Tumoren zweithäufigstes primäres Lebermalignom Inzidenz steigend
- Gallenblasenkarzinom - intra-/ extrahepatisches Gallengangskarzinom - Papillenkarzinom
Cholangiocarcinom: Risikofaktoren
• Alter >65 Jahre
• Primär sklerosierende Cholangitis (PSC)
• Parasiten (Opisthorchis, Clonorchis)
• Choledochuszysten
• Caroli-Syndrom (Hepatolithiasis)
• biliopankreatische Anomalien / Malformationen
• Leberzirrhose
• chirurgische biliär-enterale Drainage
• Chemikalien / Toxine (Thorotrast, Dioxin)
• Hepatitis B&C, HIV
PSC
Clonorchis
Cholangiocarcinom: Risikofaktor PSC
• Lebenszeitrisiko 8-40%
• 1/3 der CCC innerhalb 2 Jahren nach Erstdiagnose
• unabhängig von der Erkrankungsdauer
• Auftreten früher als bei sporadischen CCC (30.-50. LJ)
• kein Zusammenhang zu IBD
Cholangiocarcinom: Klinik
CCC
peripher
„späte“ Klinik fortgeschrittenese Stadium
zentral
„frühe“ Klinik (Ikterus)
5 J.-ÜL 10-30%
• Alter zumeist >40 Jahre
• Verschlussikterus mit Stuhlentfärbung (ca. 90%), Pruritus (66%)
• Oberbauchschmerzen (30-50%), Gewichtsverlust (30-50%)
• Fieber (Cholangitis) (20%)
• Cave: AZ-Verschlechterung, rascher Bilirubinanstieg bei PSC
Cholangiocarcinom: Klassifikation
Klassifikation nach Bismuth Wachstumsmuster
typischerweise infiltrierendes, submuköses Wachstum entlang der Gallenwege
Cholangiocarcinom: Diagnostik
• zytologische und / oder histologische Sicherung der Diagnose
• Festlegung des Tumorstadiums
• Stenting zur Ableitung der Gallenflüssigkeit bei Cholestase
• exakte Bestimmung der Tumorausdehnung für die Therapie-
planung von entscheidender Bedeutung (OP vs. palliative Therapie)
• Anamnese und klinische Untersuchung
• Sonographie Abdomen, CT Abdomen
• Röntgen-Thorax
• ERC, ggf. Cholangioskopie und Drainage mittels PTCD
• im Einzelfall: MRCP, Endosonographie (distale Tumoren)
Ziele:
Notwendige Untersuchungen:
Cholangiocarcinom: Basisdiagnostik
Sonographie
CT
koronare Reformation
1. Ultraschall: Dilatation der Gallenwege? Steine, große Raumforderungen? 2. CT: Raumforderungen (ab 1cm)? Lokalisation der Obstruktion? Lymphknotenmetastasen? Beurteilung der Resektabilität eingeschränkt!
MRCP ERCP
Cholangiocarcinom: Gallengangsdarstellung
Vorteil ERCP: Biopsieentnahme, Bürste Interventionsmöglichkeit / Drainage Möglichkeit zum intraductalen EUS
Nachteil ERCP: Risiko Perforation, Blutung, Pankreatitis
Cholangiocarcinom: MRT & MRCP
MRT
MRCP
Vorteil MRT/MRCP: Umgebungsdiagnostik Darstellung der Gallenwege auch oberhalb einer Striktur proximale Tumoren (Hepaticusgabel) Tumoranatomie und Resektabilität gut definierbar
PTCD
Cholangiocarcinom: Gallengangsdarstellung
PTCD: Darstellung / Drainage der intrahepatischen Gallengänge bei nicht passierbarer Stenose, BII, Roux-Y Zytologiegewinnung Möglichkeit intraductaler EUS
low grade Dysplasie normales Epithel
Resektat low grade Dysplasie
Cholangiocarcinom: Bürstenzytologie
FISH: erhöhte Sensitivität diploide Zellen polyploide Zellen
Sensitivität: Bürste ~30% Bürste + Biopsie 40-70%
Cholangiocarcinom: Tumormarker • CA 19-9 (Cut-Off 100 U/mL)
• CEA
• CA 125
• IL-6
CA 19-9 Sensitivität 38-98% Spezifität 50-98%
Cut-Off 100 U/mL Sensitivität 53%
Cholangiocarcinom: Therapieprinzipien
Präoperative Drainage (?) Neoadjuvante Therapie: PDT neoadjuvant in Studien
Palliative Therapie: Galleabfluss: Stents, PTCD PDT Konsequente Therapie der Cholangitis Chemotherapie (Radiatio?)
resektabel
irresektabel
Resektion = einzige kurative Therapieoption aber: <30% resektabel 6-10% perioperative Mortalität häufige Lokalrezidive (hilär 50-60%)
CCC: Palliative Therapie
Im Vordergrund: Schmerzen, Ikterus - Stent - Photodynamische Therapie - Brachytherapie Ir123
- Chemotherapie
mÜL
BSC ~2 Mo.
5-FU/Leukovorin 5-12 Mo.
Gemcitabin 8,1 Mo.
Cisplatin/Gemcitabin 11,7 Mo.
Indikationen:
• inoperables hiläres CCC mit Cholestase
Kontraindikationen:
• Porphyrie
• vorausgehende Therapie mit Photosensitizern
• Metallstent
• Leber- oder Nierenversagen
• Peritonealcarcinose
• Gallengangsempyem, Leberabszesse
• Karnofsky-Index <30%
Verlängerung der ÜLZ, Verkürzung Hospitalisation
vor PDT
6 Wo. nach PDT
Cholangiocarcinom: Photodynamische Therapie (PDT)
Injektion eines Photosensitizer
Akkumulation im Tumor
Aktivierung des Photo- Sensitizers durch Licht
selektive Tumor- zerstörung
Licht Licht
Photosensitizer
angeregter Zustand
Sauerstoff
O2-Radikale
Tumorzerstörung
Photosensitizer:
• Photophrin
• d-Ala
Photodynamische Therapie (PDT)