immunglobuline in der therapie immunvermittelter...
TRANSCRIPT
Immunglobuline in der Therapie immunvermittelter neurologischer Erkrankungen
• Übersicht: autoimmunvermittelte neurologische Erkrankungen
• Pathomechanismen
• Therapieprinzipien, Einsatz von Immunglobulinen (IVIG)
• IVIG: Biologie, Pharmokinetik, Wirkmechanismen
• IVIG: Dosierung, Nebenwirkungen
• Neurologische Erkrankungen und Stellung von IVIG
• Therapiekosten, Herstellung, Verfügbarkeit
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Übersicht: Autoimmunvermittelte Erkrankungen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Organspezifische autoimmunbedingte Erkrankungen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Pathomechanismen autoimmunbedingter Erkrankungen
• Netzwerk Immunsystem:
- humorale und zelluläre Anteile
- Ziele: Abwehr externer Pathogene und Tumorsuppression
- Dynamisches System: adaptive Funktion (BCR, TCR)
- Funktion = Prävention von Autoimmunität: intakte Selbsttoleranz
- Fehlfunktion: verminderte Selbsttoleranz und Autoimmunität
- Vermittelt durch autoreaktive TCR, BCR / Antikörper
- Konsequenz: organspezifische Autoimmunreaktion
• Beispiele:
- M. Sklerose: T-Zell, B-Zell-vermittelt (primär / sekundär degenerativ)
- Neuropathien (GBS, MFS), Myasthenia gravis: AK-vermittelt
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen
• Kausalorientierte Therapie (I)
• Steroide (Prednison, Methylprednisolon):
• genomische Wirkungen: via zytosolische Steroidrezeptoren
• nichtgenomische Wirkungen: z.B. Apoptoseinduktion
• Antimetabolite, Alkylanzien (immunsuppressiv):
• Azathioprin (oral)
• Methotrexat (oral)
• Leflunomid (oral)
• Mycophenolat Mofetil (oral)
• Cyclophosphamid (i.v.)
• Mitoxantron (i.v.)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Therapieprinzipien bei autoimmunbedingten Erkrankungen
• Kausalorientierte Therapie (II)
• Immunsuppressiva
• Cyclosporin A
• Tacrolimus (FK 506), Sirolimus
• Immunmodulatorische Therapie
• Intravenöse Immunglobuline
• beta-Interferone (beta-1a, beta-1b)
• Glatirameracetat• Monoklonale Antikörper (Chimäre, humanisierte AK)
• Natalizumab (anti-VLA4)
• Rituximab (anti-CD20)
• Plasmaaustauschverfahren ( Plasmapherese, Immunadsorption)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Immunglobuline: Historisches
• Behandlung der idipathischen Thrombozytopenie (Imbach, 1981)
„High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic
thrombocytopenic purpura in childhood“
- 13 Kinder behandelt
- Effekt innerhalb von 5 Tagen (Anstieg der Thrombozyten)
- im Beobachtungszeitraum keine relevanten Nebenwirkungen
• Neurologie:
• Nachweis der Wirksamkeit in Fallstudien, kontrollierten Studien
• GBS: erste IVIG Therapien 1988, RCTs ab 1992 (bisher 4)
• CIDP: RCTs ab 1994 (bisher 7)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik
• Allgemein:
- klinisch Verwendung polyklonaler, polyvalenter IgG-Fraktion
- hauptsächlich IgG 160kD
- Vorwiegend intravenöse Anwendung (z.T. subkutan)
- nach IVIG-Infusion ca. zweifache Plasmakonzentration (Besinger, 1987)
- Normalisierung IVIG-Plasmakonzentration innerhalb von 3-6 Wochen
- exponentieller Abfall, Halbwertzeit 7-21 Tage (Drews, 1986)
- Verteilung nach extravasal sowie
- Induktion beschleunigter Degradierung von Immunglobulinen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Biologie, Pharmakokinetik
• ZNS:
• Transfer ins ZNS stark eingeschränkt:
• Blut-Hirn-Schranke, Blut-Liquor-Schranke
• ca. 1% der Hirnkapillaren durchlässig für Makromeleküle
• passiver Transport, verbessert bei Schrankenfunktionsstörung
Tag IgGSerum(g/l)
IgGLiquor(g/l)
Alb S/L(<7,4)
IgGIndex(<0,7-500 11 0,23 32 0,65
0 32 0,31 19 0,494 22 0,42 25 0,7321 37 0,21 21 0,2724 29 0,14 8 0,53
Effekte der IVIg-Applikation (30g, Serapharm); nach Wurster und Haas, 1994
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation
• multimodale Wirkungen
• betreffen verschiedene Ebenen des IS
• kein hauptsächlicher Wirkmechanismus
• Beeinflussung von
• Zell-Zell-Interaktion (zellulär, humoral)
• Zellwachstum, Zellreifung
• Migration von Immunzellen
• Ersatz humoraler Komponenten des Immunsystems
• Vermittlung zwischen intrinsischen und adaptiven Funktionen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation
• Effekte:
• Neutralisierung autoreaktiver Antikörper (Buchwald, 2002)
• Antagonisierung autoreaktiver B-/ T-Zellen
• Neutralisierung von inflammatorischen Komplementbestandteilen
• Regulation proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6, IFN-gamma)
• Induktion des beschleunigten Abbaus pathogener Immunglobuline
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation
• T-Zell-spezifische Effekte
• Bindung an T-Zellrezeptoren (TCR)
• Bindung an HLA
• Bindung an CCR5-Rezeptoren
• Bindung an Superantigen
• B-Zell-spezifische Effekte
• Bindung an B-Zellrezeptoren (BCR)
• Inhibierung der Antikörperproduktion via Fc-Anteil
• Subtyp-spezifische Bindung, z.B. anti-CD5
• Bindung an lösliche Antikörper: Neutralisierung
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Immunmodulation
• Andere zellspezifische Effekte
• Inhibition der Reifung dendritischer Zellen
• Komplementsystem
• Bindung der Komponenten C1, C3b, C4
• Bindung an Anaphylotoxine C3a, C5a
• Zellmigration
• Bindung an Integrine
• Bindung an ICAM
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen
• Dosierung:
• empirisch: 2g/kg Körpergewicht (KG)
• entspricht ca. 3-facher Menge körpereigener IgG (Plasma)
• bzw. ca. 50% Gesamt-IgG extrazellulär
• in der Regel Verteilung auf 3-5 Tage ( z.B. 5 x 0,4g/kg KG)
• alternativ 2 Tage a 1g bei renal/ kardial gesunden Pat. unter 60 J.
• Dosisanpassung:
• Anpassungsversuch (NW, hohe Therapiekosten)
• Effektive Erhalttungsdosis oft bei 1g/kg KG
• bei ITP bereits auf 1x 0,8g/kg KG reduziert
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen
• Subklinische Therapieeffekte
• experimentell: direkte Bindung und Neutralisierung pathol. AK
• z.B. Besserung elektrophysiologischer Befunde
• klinische Therapieeffekte
• Wirklatenz bei ca. 9 Tagen
• z.T. klinisch schnellere Wirkung: myasthene Krise
• Maximum der Wirkung bei 4-6 Wochen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen
• Nebenwirkungen:
• insgesamt sehr gute Verträglichkeit, geringe NW-Rate
• NW mild, reversibel und gut kontrollierbar (z.B. NSAR)
• Kopfschmerzen (5%-50%)
• grippale Symptome
• thorakales Engegefühl
• Anstieg Leberparameter
• akute Tubulus-Nekrose
• häufig bei vorbestehender Nierenschädigung bei Volumenmangel
• gehäuft bei Sucrose als IVIG-Bestandteil
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG: Dosierungen, Nebenwirkungen
• seltene Nebenwirkungen:
• aseptische Meningitis
• reversible Enzephalopathie
• Hautreaktionen
• vaskuläre Ereignisse (Embolien, Infarkte): erhöhte Viskosität
• Ausschluss IgA-Mangel vor IVIG-Gabe
• IgA-Mangel: Prävalenz 1:1000, asymptomatisch
• potentiell anaphylaktische Reaktion (primär anti-IgA-AK in 30%)
• alternativ: Plasmapherese
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Manifestation
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Verlaufsformen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Pathomechanismen
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Kausalorientierte Therapie: Individuell angepasst
Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)
Primär chronischSchubtherapie:- Steroidhochdosis-Therapie- Eskalation: Plasmapherese
KeinekausalorientierteTherapie
Schubprophylaxe (Basistherapeutika):- Interferone (beta-1a, beta-1b)- Glatirameracetat- (oral: Fingolimod)Schubprohylaxe (Eskalation):- Mitoxantron, Natalizumab (anti-VLA4)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?
Schubförmiger Verlauf mit Remissionen(RRMS)
Primär chronischSchubbehandlung: kein Effekt (Sorensen,2004)
Kein Effekt
Schubprophylaxe:Allgemein: Mittel der 3. Wahl (PRIVIG 2008)(evtl. bei Therapieversagen, Nebenwirkungen)Postpartal: empfohlen (EFNS 2008)Sekundär-progressive MS: kein Effekt
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline ?
Fazekas, 2008
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Multiple Sklerose
• Kausalorientierte Therapie: Immunglobuline postpartal
• Wirksamkeit der Immunglobuline ?• Studienqualität eingeschränkt (Studiendesign, Anzahl der Pat.)
• in kleineren Studien positive Effekte nachgewiesen (Orvieto 1999)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien
• Autoimmunneuropathien
• akut (klinisch Maximum innerhalb von 4 Wochen):
• Guillain-Barre´-Syndrom (Polyradikulitis, Polyradikuloneuropathie)
• (Miller-Fisher-Syndrom, Bickerstaff-Enzephalitis)
• chronisch (>8 Wochen)
• chronisch-inflammtorische demyelinisierende Neuropathie (CIDP)
• multifokal-motorische Neuropathie
• MGUS-PNP
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien
• Pathomechanismen:
• Molecular Mimicry
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien
• Akute AIN: Therapie
• Immunglobuline 1. Wahl, alternativ Plasmapherese
• Vorteile IVIG: jederzeit anwendbar, nicht invasiv, verträglich
• gleiche Wirksamkeit einschliesslich Langzeit-Outcome
(5 RCT; van der Meche, 1992)
• Fehlendes Ansprechen auf Plasmapherese: zusätzlich IVIG?
• kein zusätzlicher Effekt (GBSTG, 1997)
• Relapse nach Ansprechen auf IVIG?
• nochmalige IVIG-Gabe empfohlen (EFNS, 2008
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien
• ex vivo: direkte Neutralisierung pathogener AK (Hughes, 2003)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Autoimmunneuropathien
• Chronische AIN: Therapie
• CIDP
• Akuttherapie:
• Steroide, Plasmapherese oder IVIG
• Langzeittherapie:
• Azathioprin oder
• Cyclosporin A oder
• IVIG (Titration)
• ggf. auch Kombination bei fehlendem Effekt Monotherapie
• Multifokal-motorische Neuropathie (MMN)
• IVIG 1. Wahl
• Steroide: häufig gegenteiliger Effekt
• Azathioprin, Plasmapherese ohne Effekt
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis
• Pathogenese: Azetylcholin-Rez. AK, anti-Titin-AK, anti-MusK-AK
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myasthenia gravis
• Kausalorientierte Therapie:
• Thymus-Ca? < 60J? Thymektomie
• Akut (Exacerbation, myasthene Krise)
• Immunglobuline oder Plasmapherese oder Immunadsorption
• Langzeit-Therapie:
• Steroide: bis 1mg/kgKG, dann Reduktion
• Steroidsparende Immunsuppression
• Azathioprin
• ggf. CSA, Mycofenolatmofetil, (Rituximab)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Polymositis
• Pathogenese:
• T-Zell-vermittelt (CD8+)
• Makrophagenaktivierung
• (Perivaskulitis)
• Mendomysiale Infiltrate
• Therapie
• Initialtherapie
• Steroidhochdosis-Tx
• Dauertherapie
• Steroide, Azathioprin
• ggf. Metotrexat
• ggf. IVIG (Kombination)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Dermatomyositis
• Pathogenese:
• CD4+ Infiltrate
• perifaszikulär
• Perivaskulitis
• Mysositis
• Serologie
• Jo-1 (Mi-2, SRP,…)
• ANA, RF
• Therapie
• ähnlich Polymyositis
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Myositiden: Einschlusskörper-Myositis
• IBM (inclusion body myositis)
• „nicht steroid-responible M.“
• sporadisch / hereditär
• endomysiale T-Zell-Infiltrate
• Therapie:
• schwierig
• Versuch Steroide
• Versuch IVIG
• Versuch Cyclophosphamid
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Paraneoplastische Syndrome
• Stiff-Person-Syndrom (SPS)
• Amphyphysin (128kD) häufig mit Tumorassoziation
• GAD65 häufig mit D. mellitus
• Therapie: kausal: Plasmapherese, IVIG, (Rituximab?)
• Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom (LEMS)
• VGCC; Hu/CV2 (häufiger mit Neoplasie assoziiert)
• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG
• Limbische Enzephalitis
• Hu, Ma1, Ma2, CV2
• Therapie: kausal: Tumorentfernung; Plasmapherese, IVIG
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (I)
Erkrankung Evidenz EmpfehlungMultiple SkleroseSchubförmiger Verlauf(RRMS)
I 3.Wahl (Selektion)Sekundär-chronisch (SPMS) I Nicht empfohlenPrimär-progredient - Nicht empfohlenNeuropathienGBS I 1. Wahl, alternativ PECIDP - Initiatialtherapie I 1. WahlCIDP - Erhaltungstherapie I 1. Wahl, alternativ PE,
SteroideMMN I 1. WahlMGUS-PNP: IgG / IgA III 2. WahlMGUS-PNP: IgM I Nicht empfohlen
Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = FallserienNach Gold/Stangel/Dalakas 2007 und EFNS 2008
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG-Therapie: Evidenzlevel und Empfehlungen (II)
Evidenz-Grad:I = RCT (Randomisiert, Kontrolliert); II = Kontrolliert; III = Nicht-kontrolliert; IV = Fallserien
Erkrankung Evidenz EmpfehlungMyasthenia gravis:Myasthene Krise
I 1. Wahl, alternativ PE
Myasthenia gravis:Dauertherapie
III 3. Wahl
Dermatomyositis (DM) I Effektiv, 2. WahlPolymyositis (PM) III Effektiv, 2. WahlEinschlußkörper-Myositis(IBM)
I Teilweise Effektiv, selektivLambert Eaton-Myasthenie-S.
II Effektiv, 2.WahlStiff-Person-Syndrom I Effektiv, 2.WahlLimbische Enzephalitis III/IV Effektiv, 2.Wahl
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?
• Alzheimer Demenz
• Pathologie
• APP ubiqutäres Membranprotein
• Abbau von APP erfolgt bei AD vermehrt zu beta-Amyloid 40/42
• beta-Amyloid: toxisch
• Bildung von beta-Amyloid-Aggregaten: kortikale Plaques / Atrophie
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?
• Aktuelle Daten
• Pilotstudie, 5 Patienten (Dodel, 2004)
Pat LiquorBasis
Liquor6Monate
SerumBasis
Serum6 Monate
1 427 241 292 6242 408 295 147 6163 418 319 192 5924 532 326 183 3795 549 453 386 580Mean 467 327 240 558
Dodel, 2004; [pg/ml]
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?
• Aktuelle Daten
• Abbau / Verteilung von zerebralem beta-Amyloid
• Kein Progress der Demenz (Reversibilität?)
Pat ADASBasis
ADAS6Monate
MMSEBasis
MMSE6 Monate
1 34 32 16 202 23 16 23 253 47 41 11 124 23 20 25 265 29 29 22 22
Dodel, 2004
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG als Therapieoption bei Alzheimer-Demenz?
• Aktuelle Daten
• Phase II – Studie , RCT, doppelblind (Relkin, 2008)
• 24 Pat., initial 6 Monate Studien- und Behandlungsdauer
• open label Extension auf 18 Monaten
• kontinuierliche Behandlung mit IVIG vs. Placebo
• 0,2g/KG 2-wöchentlich bis 0,8g/KG monatlich
• Ergebisse (9 Monate)
• bessere kognitive Funktion der IVIG-Pat. vs. Placebo
• bessere ADL-Scores (jeweils statistisch signifikant)
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen IVIG Therapiekosten und Vergleich
Präparat/Methode Initialtherapie Dauertherapie(Jahreskosten)IVIG
-Kosten: 60€/g IVIG-Beispiel: 80kgPatient
-Dosis: 2g/kg KG-Kosten:4800,00€
-Frequenz: 2-monatlich-Kosten: 28.800 €
PlasmaphereseMethylprednisolon -Dosis: 3 x 1g i.v.
-Kosten: 180 €-Tagesdosis 20mg-Kosten: 600 €
Azathioprin -Tagesdosis 150mg-Kosten: 960 €
Natalizumab(aVLA4)
-Frequenz: monatlich-Kosten: 25.200
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Herstellung von IVIG
• gepooltes Plasma von 3000-6000 (20.000) Spendern
• Alkohol-Fraktionierung (Cohn-Methode): 7S-IVIG
• Subklassen normal verteilt, biologisch aktiv
• Behandlung mit Detergenzien zur Virusinaktivierung
• Reinigungs-,Inaktivierungsschritte (Präzipitierung, Nanofiltration)
• Zusatz von Stabilisatoren (z.B. Glucose, Sucrose, PEG, Alkohol)
• Produktunterschiede:
• pH, Osmolalität
• Stabilisator, IgA-Gehalt, IgG-Subklassen
• Präparat (Lyophilisat, Flüssigkeit)
• keine relevanten Unterschiede hinsichtlich der biolog. Wirksamkeit
• ggf. Auswahl bei Risikopatienten nach IgA-Gehalt, Stabilisator
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zulassung, Verfügbarkeit von IVIG
• Zulassung
• Deutschland: GBS
• Europa: weitere Indikationen
• USA: nicht zugelassen trotz zulassungskonformer RCT
• Verfügbarkeit
• erhöhte Anforderungen an Plasmaspender und Blutspendezentren
• Produktion für einige Hersteller nicht profitabel
• hohe „Materialkosten“, behördliche Auflagen GMP
• vermehrte Indikationen für Blutprodukte einschl. IVIG
• Plasmaknappheit, z.T. Lieferengpass, deutlicher Preisanstieg
Immunglobuline in der Therapie neurologischer Erkrankungen Zusammenfassung
• Immunglobuline
• multimodaler Wirkmechanismus
• gut verträglich, geringe NW-Rate
• Ausschluss IgA-Mangel
• Therapie neurologischer Erkrankungen
• Mittel der 1. Wahl bei GBS, CIDP (off label) und myasthener Krise
• Nutzen bei M. Sklerose nicht sicher nachgewiesen
• Therapieoptionen bei weiteren neurol. Erkrankungen (off label)
• Mögliche Therapieoption
• Alzheimer-Demenz