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Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
Priv.-Doz. Dr. med. F. Walther
Pädiatrische Stoffwechselerkrankungen
Definition im engeren Sinne
= hereditäre Störungen des Intermediärstoffwechsels
auf der Basis ererbter Enzymdefekte (Enzymopathien)
einschließlich Transportstörungen von Substanzen (Membran-
Transport in Darm, Nierentubuli, Mitochondrien etc.)
„Inborn errors of metabolism“ (Garrod, 1909)
= Erkrankungen, denen metabolische Störungen
zugrunde liegen
oder in deren Verlauf transiente oder
persistente Störungen des intermediären
Stoffwechsels auftreten
Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
im weiteren Sinne
- Infekte, Dehydratation bei Kindern:
oft Ketone (= Ketose) Ansäuerung (= Azidose)
- endokrinologische Leiden: Diabetes mellitus
- nephrologische Erkrankungen: Störung des
Fettstoffwechsels, renale Osteopathie
- Vitaminmangelerkrankungen: Vit.-D-Mangel-Rachitis
etc.
Pädiatrische
Stoffwechselerkrankungen
Beispiele:
im weiteren Sinne,
Ursachen der Enzymdefekte
(Ätiologie)
- genetische Mutationen
- meist sogenannte „monogene Leiden“ =
1 Gen defekt 1 Eiweiß defekt:
Enzym
Transportmolekül („Carrier“)
Ionenkanal
Rezeptormolekül
Hormon o. a. Signalmolekül
Regulator bei Transkription oder Translation
Enzyminhibitor /-akzelerator
Regulatorprotein in der Embryonal-/Fetalentwicklung
etc. etc.
- meist „autosomal-rezessiv“ vererbt
Enzymopathien Pathogenese
gesund:
Substrat A Umwandlung durch Enzym in Reaktionsprodukt B
A BEnzym
AB
EnzymC
Kofaktor
Kofaktor
AB
EnzymC
Kofaktor
Enzymopathien Pathogenese
gestörte Enzymfunktion oder gestörter Kofaktor:
- Mangel an Substanz B
- Überschuß an Substanz A
Überangebot von A ermöglicht ungewöhnliche
Stoffwechselwege, die zur Produktion von C aus A führen
A BEnzym
AB
EnzymC
Kofaktor
Kofaktor
AB
EnzymC
Kofaktor
Beispiele
Phenylketonurie (Häufigkeit: 1 : 10.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Phenylalanin-
Hydroxylase
Tyrosin
Tetrahydrobiopterin Dihydrobiopterin
Phenylketone
Phenylalanin
Phenylketonurie
2. Folgen:
Überschuß an Substrat A = Phenylalanin:
Verdrängung anderer aromatischer Aminosäuren
- an Blut-Hirnschranke,
- an Enzymen für Neurotransmittersynthese,
- bei Proteinsynthese
Hirnschädigung, schwere Entwicklungsstörung
Überschuß an Substanzen C = Phenylketone:
eher geringe Bedeutung für Stoffwechselhemmung
Phenylketonurie
3. Behandlung:
phenylalaninarme = eiweißarme Diät
+ Aminosäurensupplement
+ Mineralien, Vitamine
Hereditäre Fruktose-Intoleranz (Häufigkeit: 1 : 40.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Fruktaldolase B
Dihydroxyazeton-
Phosophat
Glyzerinaldehyd
Fruktose
Fruktose-1-
Phosphat
2. Folgen:
Überschuß an Substrat A = Fruktose-1-Phosphat:
Enzymhemmung durch Fruktose-1-Phosphat
intrazelluläre „Vergiftung“
- schwerer Leberzellschaden, Lebensgefahr
für Säuglinge!
- Unterzuckerung (=Hypoglykämie) epileptische Anfälle
- Darmschleimhaut, Niere betroffen
Hereditäre Fruktose-Intoleranz
3. Behandlung:
fruktosearme = fruchtzucker- und saccharosearme Diät
+ Vitamine
Hereditäre Fruktose-Intoleranz
Galaktosämie (Häufigkeit 1 : 70.000)
1. gestörter Stoffwechselschritt
Laktose Glukose
Galaktose UDP-Glukose
UDP-Galaktose
Galaktitol Glukose-1-
Phosphat
Galaktose-1-
Phosphat
Galaktose-1-Phosphat-
Uridyltransferase
2. Folgen:
Überschuß an Substrat A = Galaktose-1-Phosphat:
- Enzymhemmung durch Galaktose-1-Phosphat:
intrazelluläre „Vergiftung“
- Organschäden: Leber, Niere, Gehirn
- schwere Gedeihstörung; foudroyanter Verlauf möglich Tod
vermehrte Bildung von Substanz C = Galaktitol: Speicherung in
Augenlinsen Katarakt (grauer Star)
Fehlen von Reaktionsprodukt B = UDP-Galaktose:
Entwicklung der Zellen von Hirn und Gonaden beeinträchtigt geistige Retardierung, Infertilität
Galaktosämie
3. Behandlung:
laktosefreie = milchproduktefreie Diät
+ galaktosearme Diät
Galaktosämie
Allgemeine Pathogenese Symptomatik
Mangel an Substanz B:
- Syntheseschritte behindert:
z. B. Kohlenhydrat-Stoffwechsel: Hypoglykämien zerebrale Anfälle
z. B. Galaktosämie: UDP-Galaktose fehlt Galaktosylierung der
Nervenzellen
- Energiemangel:
z. B. Atmungskettendefekte
Überschuß der Substanzen A und C:
Vergiftung!
- betroffen v. a. Gehirn, Leber, Nieren (etc.);
- Vergiftungssymptome:
Erbrechen, Koma u. a. neurolog. Spt.
Epidemiologie
Anzahl der bekannten monogenen Erbkrankheiten: > 6 500
kumulative Inzidenz: 1 : 100
davon mit Störung des Intermediärstoffwechsels: 3 800
kumulative Inzidenz: > 1 : 1 000
bekannter biochemischer Basisdefekt: > 500 Erkrankungen
schwerer Hirnschaden bei > 70 Enzymopathien
behandelbare erbliche Stoffwechselstörungen: > 50
Prinzip der diätetischen Behandlung von
Enzymopathien
verminderte Zufuhr der umsatzgestörten Substanz A und deren biochemischer Vorläufer
= Diät + Ersatz (Supplementierung) von Mineralien, Vitaminen
und Energieträgern, + evtl. Gabe der Enzym-Kofaktoren, + evtl. Ersatz des fehlenden Reaktionsproduktes B + evtl. Medikamente zur „Entgiftung“ (z. B. Ammoniak- Entgiftung) + bei akuter endogener Intoxikation: Konversion der Katabolie in Anabolie durch forcierte Energiezufuhr (Glukose, evtl. Fette)
Diätetische Behandlung von
Enzymopathien
Problem: rechtzeitige Behandlung!
Lösung: Massenscreening im Neugeborenenalter
Prinzipien der Diagnostik von
Enzymopathien
A ) Neugeborenenscreening
B ) Selektives Screening
A) Neugeborenenscreening
= "Massenscreening"
- Blutuntersuchung
bei allen Neugeborenen am 3. Lebenstag
- Material:
eingetrocknete Blutstropfen auf Filterpapier
empfohlene (zu suchende) Erkrankungen:
A) Störungen des Intermediärstoffwechsels
Phenylketonurie (PKU),
Galaktosämie,
Biotinidase-Mangel,
B) hormonelle Erkrankungen:
Hypothyreose,
adrenogenitales Syndrom
Konventionelles Screening
moderne Methode:
Tandem-Massenspektrometrie (TMS)
= Nachweis von Acylcarnitinen und Aminosäuren
im Trockenblut
- 30 Erkrankungen mit einer Labormethode erfaßt!
- Screening bereits am 3. Lebenstag möglich
- ersetzt konventionelles Screening (noch) nicht
Erweitertes Screening
Tandem-Massenspektrometrie (TMS)
- für die Erfassung durch TMS wird die Suche nach
folgenden Erkrankungen empfohlen:
PKU
MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen
Fettsäuren)
LCHAD-, VLCAD-Defekt
CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt)
CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.)
Ahornsirup-Krankheit
Glutarazidurie
Isovalerianazidurie
Für diese Erkrankungen erfolgt ein flächendeckendes
Neugeborenen-Screening in Deutschland seit 2004
Phenylketonurie (PKU),
Galaktosämie,
Biotinidase-Mangel
Bei diesen 15 Erkrankungen wird die Diagnose in der ersten
Lebenswoche gestellt und sofort eine Behandlung begonnen!
Hypothyreose
adrenogenitales Syndrom
MCAD-Defekt (gestörte -Oxidation der mittelkettigen
Fettsäuren)
LCHAD-, VLCAD-Defekt, Defekt des trifunktionalen Proteins
CACT (Carnitin-Acylcarnitin Translokase-Defekt)
CPT-I-, CPT-II-Defekt (Carnitin-Palmitoyltransferase-Def.)
Ahornsirup-Krankheit
Glutarazidurie
Isovalerianazidurie
Aktuell empfohlene Screening-Kh:
B) Selektives (spezielles) Screening
= Stoffwechseldiagnostik
bei ersten Symptomen mit V. a. eine
Stoffwechselerkrankung
z. B. bestimmte neurologische Auffälligkeiten
Basisdiagnostik:
- Säuren-Basen-Haushalt
- Blutglukose
- Blut-Laktat
- Blut-Ammoniak
- Ketonausscheidung im Urin
- „Leberwerte“ (Aminotransferasen)
Selektives (spezielles) Screening
spezielle Diagnostik:
- Blut-Aminosäuren
- Urin auf Organosäuren + Aminosäuren
- Acylcarnitine (Trockenblut TMS etc.)
zum Ausschluß von
Aminoazidopathien: Tyrosinämie etc.
Harnstoffzyklusstörungen: Ammoniak im Blut
Organoazidurien: Propionazidämie, Methylmalonazidurie,
Ahornsirup-Kh. etc.
Erfassung von Kindern mit Hypercholesterinämie
durch Familienanamnese in der Praxis! Blutentnahme!
Selektives (spezielles) Screening
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Kohlenhydratstoff-
wechsel
Glykogenspeicher
-krankheiten,
Glukose-6-Phosphatase,
Glukose-6-Phosphat-
Translokase etc.
Galaktosämie, Galaktose-1-Phosphat-
Uridyltransferase
Fruktose-
Intoleranz,
Fruktaldolase
Glukoneogenese-
Defekte
Fruktose-1,6-
Diphosphatase,
Phosphoenolpyruvat-
Carboxykinase etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Endstrecke des C-
Skelett-Abbaus
Pyruvat-Stoffw.,
Pyruvat-Deydrogenase,
Pyruvat-Carboxylase
Zitronensäure-
Zyklus,
Dihydrolipoyl-Dehydrog.,
Fumarase
Atmungskette
(Protein-)Komplexe I bis
V, z.B. Cytochrom-C-
Oxidase
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Intermediärstoff-
wechsel
der Aminosäuren
Phenylketonurie Phenylalanin-
Hydroxylase
Tyrosinämie
Fumaryl-Azetoazetase
Harnstoffzyklus-
defekte
Ornithin-
Transcarbamylase etc.
Zystinose ? (Zystin-Speicherung in
Lysosomen)
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Intermediärstoff-
wechsel
der Aminosäuren
Ahornsirupkrank-
heit
Verzweigtketten-2-
Ketosäure-Dehydrogenase
Organoazidämien/
-urien
Propionyl-CoA-
Carboxylase
Methylmalonyl-CoA-
Mutase
Nichtketotische
Hyperglyzinämie
Glycin-Cleavage-Enzyme
etc. etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Fettstoffwechsel Hyperlipoprotein-
ämien
meist keine isolierten
Gendefekte, polygen;
monogen:
Rezeptordefekte
-Oxidationsde-
fekte der
Fettsäuren
SCAD, MCAD, LCAD,
etc.
Ketolyse-Defekte 3-Ketosäure-CoA-
Transferase etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Peroxisomale
Enzymdefekte
Zellweger-
Syndrom
genereller
Funktionsverlust der
Peroxisomen
Adrenoleuko-
dystrophie
neonatal: totaler Fkt.;
X-chromos.: Einzel-Fkt.
Refsum-Krankheit infantil: totaler Fkt.;
Einzel-Fkt.
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Steroidstoffw. der
Nebenniere
adrenogenitales
Syndrom
21-Hydroxylase,
11--Hydroxylase etc.
Purin- und
Pyrimidin-Stoffw.
heterogene,
multisystemische
Krankheitsbilder
Phosphoribosyl-
Pyrophosphat-Synthetase-
Überaktivität etc.
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Porphyrien Porphyria cutanea
tarda
Uroporphyrinogen-
Decarboxylase
akute
intermittierende P.
Porphobilinogen-
Desaminase
-Aminolävulin-
säure-
Dehydratase-P.
-Aminolävulinsäure-
Dehydratase
kongenitale
erythropoietische
P.
Uroporphyrinogen-III-
Kosynthase
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Stoffw. der
Mineralien und
Spurenelemente
Wilsonsche
Erkrankung
? (Kupferspeicherung)
Menkes-Syndrom Kupfermangel +
Kupferfehlverteilung
Mg, Zn, Mn, Mo,
Se
Absorptionsstörungen,
fehlender Einbau in
Enzyme oder Kofaktoren
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Bindegewebs-
stoffwechsel
Achondroplasie/
Hypochondro-
plasie
Fibroblast-Growth-
Factor-Receptor (1, 2, 3,
4)
Achondrogenesis
Kollagen-II-Synthese
Kniest-Syndrom
Kollagen-II-Synthese
Osteogenesis
imperfecta
Kollagen-I-Synthese
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Bindegewebs-
stoffwechsel
Ehlers-Danlos-
Syndrome
Typ IV: Kollagen-III-
Synth.
Typ VI A: Lysyl-
Hydroxylase
Epidermolysis
bullosa hereditaria
simplex: Keratin 5, 14
junctionalis: Laminin 5,
Integrin 4 u.a.
dystrophica: Kollagen VII
Marfan-Syndrom z.T. Fibrillin 1,
meist jedoch unbekannt
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Mukopolysaccha-
ridosen
Pfaundler-Hurler-
Krankheit etc.
-L-Iduronidase
Mukolipidosen Mukolipidose II
(I-cell-disease)
etc.
N-Azetylglukosamin-
Phosphotransferase
Sphingolipidosen GM2-
Gangliosidosen
Hexosaminidase A, B
Tay-Sachs-
Krankheit etc.
-N-
Azetylgalaktosaminidase
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Transportstörungen 1-Antitrypsin-
Mangel
Signalpeptid-Sequenz
Zystinurie Carrier für Zystin und
dibasische Aminosäuren:
proximal-tubulär und
intestinal
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Transportstörungen Hartnup-
Krankheit
Carrier für neutrale
Aminosäuren: proximal-
tubulär und intestinal
lysinurische
Protein-Intoleranz
Carrier für Lysin,
Arginin, Ornithin:
proximal-tubulär und
intestinal
renal-tubuläre
Azidosen Transport von H+, Na+,
K+, Cl-; Rezeptordefekte
für Aldosteron
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Vitaminstoffwechsel Cobalamin
(Vitamin B12)
Absorption; Transport;
intrazell. Umwandlung
Cholekalziferole
(Vitamin D) 1--Hydroxylase;
Gewebsrezeptor für 1,25-
Dihydroxy-
Cholekalziferol
Übersicht metabolischer Erkrankungen (Beispiele)
gestörter
Stoffwechselsektor
Erkrankungen
(Beispiele)
defekte Enzyme /
Basisdefekt
(Beispiele)
Störungen der
Neurotransmitter
GABA-
Stoffwech-
selstörungen
Glutamat-Decarboxylase;
GABA-Transaminase;
Sukzinatsemialdehyd-
Dehydrogenase
etc. etc.