pharmacon davos 2010 interaktionen bei der therapie von ... · 3 wichtige arzneistoffgruppe...
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Interaktionen
bei der Therapie von
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Dr. Nina Griese
Zentrum für Arzneimittelinformation
und Pharmazeutische Praxis (ZAPP), Geschäftsbereich
Arzneimittel der ABDA, Berlin
Pharmacon Davos 2010
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Wichtige Arzneistoffgruppe
Hypertonie (Leitlinie der Hochdruckliga) ACE-Hemmer, Betablocker, AT1-Antagonisten,
Diuretika, Calciumkanalblocker
Koronare Herzkrankheit (NVL KHK) Betablocker, Nitrate, Calciumkanalblocker,
Thrombozytenaggregationshemmer, Statine
Herzinsuffizienz (NVL Herzinsuffizienz) Betablocker, Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika,
Aldosteron-Antagonisten), ACE-Hemmer (AT1-Antagonisten)
4
Häufige Interaktionsmeldungen
Anwendungsbeobachtung bayerischer
Qualitätszirkel 2006
107 Apotheken von 20 Qualitätszirkeln
5145 Interaktionsmeldungen bei 3617 Patienten
85 % der mittelschweren / schwerwiegenden
Meldungen: 48 verschiedene Interaktionsmeldungen
22 Interaktionsmeldungen betreffen die ausgewählten
Arzneistoffe (60 % aller Meldungen)
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Was Sie erwartet:
Interaktionspotential und ausgesuchte
Interaktionsmeldungen von
Diuretika
ACE-Hemmern, AT1-Antagonisten
Verapamil, Diltiazem
Statinen
Thrombozytenaggregationshemmern
6
Interaktionspotential Diuretika
Pharmakodynamische Interaktionen im Vordergrund
Additive Effekte auf den Kaliumspiegel mit anderenden Kaliumspiegel beeinflussenden Arzneistoffen
• Kaliumretinierende Diuretika: Gefahr Hyperkaliämie
• Kaliuretische Diuretika: Gefahr Hypokaliämie
Verminderte blutdrucksenkende Wirkung, Nierenfunktionsstörungen mit NSAR möglich
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Klassifikation der ABDA-Datenbank (01/2009)
1. Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich –kontraindiziert
2. Vorsichtshalber kontraindiziert
3. Überwachung bzw. Anpassung nötig
4. In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
5. Vorsichtshalber überwachen
6. In der Regel keine Maßnahmen erforderlich
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WW mit Hyperkaliämierisiko
Interaktionspartner
A
Interaktionspartner
B
Klassifikation
ABDA-Datenbank
ACE-Hemmer,
AT1-Antagonisten
Kaliumretinierende
Diuretika Überwachung /
Anpassung nötig
Kaliumsalze
ACE-Hemmer
Kaliumretinierende
Diuretika
Schwerwiegende
Folgen
wahrscheinlich -
Kontraindikation
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Hyperkaliämie
Kaliumwerte über 5,0 mmol/l
Über 6,5 mmol/l bedrohlich
Über 8 mmol/l oft tödlich
Akute gefährlicher als eine chronische Hyperkaliämie
Hyperkaliämie (aufgrund Arzneimittelinteraktion) kann sich
schnell, innerhalb einiger Tage entwickeln
Klinische Symptome
Herz-Kreislauf: z. B. Arrhythmien, Blutdruckabfall
Neuromuskulär: z. B. Muskelschwäche
10
Risikofaktoren für eine Hyperkaliämie
Verminderte renale
Elimination
Akute und chronische Niereninsuffizienz,
Nebennierenrinden-Insuffizienz,
Arzneimittel
(Par-) Enterale
Erhöhung der
Kalium-Zufuhr
Kaliumreiche Infusionen oder
Nahrungsmittel,
kaliumhaltige Mineralstoffpräparate
Shift von Kalium
vom Intrazellulär- in
Extrazellulärraum
Azidose, Insulinmangel, Hyperglykämie,
Zellzerfall (z.B. durch
Tumorgewebsuntergang)
Palmer B. N Engl J Med 2004;351:585-592
Das Renin-
Angiotensin-
Aldosteron
System und
die
Regulation
der
Kaliumaus-
scheidung
über die
Niere Gerdemann A., Griese N.
Interaktions-Check in der
Apotheke,
Govi-Verlag 2010
12
ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten und
kaliumsparende Diuretika
Kombination bei
einer persitierenden Hypokaliämie
bei schwerer Herzinsuffizienz NYHA III und IV
(RALES-Studie1) und Herzinsuffizienz nach
Myokardinfarkt (Teil der Standardtherapie)
Additive kaliumretinierende Wirkung
Risiko von Hyperkaliämien wahrscheinlich geringer bei
gleichzeitiger Einnahme von kaliuretischen Diuretika
1Pitt, B. et al. N Engl J Med. 1999 Sept 2;341(10):709-17.
Spironolacton-Verschreibungen bei Patienten,
die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus aufgenommen wurden
und einen ACE-Hemmer erhielten,vor und nach Publikation der RALES-Studie
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1000 P
atiente
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Juurlink DN, et al., N Engl J Med 351, 543-551 (2004)
Juurlink DN, et al., N Engl J Med 351, 543-551 (2004)
Hyperkaliämie-bedingte Krankenhausaufnahmen bei Patienten,
die kürzlich zuvor wegen Herzinsuffizienz stationär behandelt wurden
und einen ACE-Hemmer erhielten,vor und nach Publikation der RALES-Studie
Hospitalis
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15
ACE-Hemmer/AT1-Antagonisten und
kaliumsparende Diuretika
Breite Anwendung dieser Erkenntnisse in Kanada:1
Anwendung bei Patienten mit Niereninsuffizienz Dosierung von Spironolacton im Durchschnitt zu
hoch (> 25 mg) Kein ausreichendes Monitoring
Wichtige Kenntnisse für die Beurteilung von Interaktionen: Dosierungen Relevante Patientenfaktoren
1Juurlink, DN.et al. N Engl J Med. 2004 Aug 5;351(6):543-51.
16
Kasuistik: Hyperkaliämie
Wrenger E. et al. BMJ, Jul 2003; 327: 147 - 149
Serumkalium
9,65 mmol/l
Hämodialyse
Serumkalium
4,65 mmol/l
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Fazit
Arzneimittelinteraktionen sind
auch bei durch Leitlinien empfohlenen Kombinationen von Arzneistoffen möglich !
Leitliniengerecht wird es erst durch Beachtung von Patientenfaktoren, Dosierungen und Monitoringmaßnahmen.
Dann sind Interaktionen in hohem Maße vermeidbar!
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Risikomanagement
Zu Beginn einer Therapie mit ACE-Hemmern
Pausierung mit kaliumsparenden Diuretika
Spironolacton möglichst nicht > 25 mg
Kontrollen von Kalium- und Kreatininspiegeln:
1. Jahr: vor Start, nach 1, 4, 8 und 12 Wochen, danach alle
3 Monate. Folgejahre: halbjährliche Kontrolle
(Ausnahme: Risikopatienten)
Bei Kreatinin > 2,5 mg/dl und Serumkalium > 5 mmol:
Dosisreduktion (z. B. Spironolacton 25 mg alle 2 Tage) bzw.
keine Neuverordnung
NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, Version 1.0, 12/2009
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Risikomanagement
Wenn möglich:
keine weiteren Arzneimittel, die Kalium retinieren,
z. B. NSAR, Ciclosporin, Tacrolimus
NSAR in der Selbstmedikation möglichst meiden
Reduktion der oralen Kaliumbelastung
Interaktions-Check!
NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, Version 1.0, 12/2009
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Interaktionspotential ACE-Hemmer/
AT1-Antagonisten
Pharmakodynamische Interaktionen im Vordergrund
Additive Effekte auf den Kaliumspiegel mit anderen den Kaliumspiegel erhöhenden Arzneistoffen erhöhte Gefahr von Hyperkaliämien
Allopurinol und ACE-Hemmern
Verminderte blutdrucksenkende Wirkung, Nierenfunktionsstörungen mit NSAR möglich
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ACE-Hemmer – Allopurinol
Risikomanagement:
Erstverordnung Allopurinol: Patienteninformation
Absprache mit Ärzten, die Kombination häufiger verordnen
• Information bei Verordnung von anderem Arzt
Effekt: Erhöhte Gefahr immunologischer Nebenwirkungen,
wie Fieber, Anaphylaxie und Steven-Johnson-Syndrom
(relative Kontraindikation)
Mechanismus: nicht bekannt,
Effekt innerhalb von Stunden bis mehren Wochen
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Interaktionspotential Betablocker
Vor allem pharmakodynamische Interaktionen
Additive negativ inotrope und chronotrope Effekte:
z.B. Calciumkanalantagonisten, Digitalisglykoside
Verschiedene Mechanismen bei NSAR, Insulin, oralen Antidiabetika, α2-Rezeptoragonisten und β-Sympathomimetika
Pharmakokinetische Interaktionen Metoprolol, Propranolol: höhere
Plasmaspiegel mit CYP2D6 Inhibitoren (z.B. Fluoxetin)
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Betablocker
Interaktionspartner
A
Interaktionspartner
B
Klassifikation
ABDA-Datenbank
Betabocker Verapamil / AnalogeÜberwachung /
Anpassung nötig
Betablockerβ-Sympathomi-
metika, (Theophyllin)
Überwachung /
Anpassung nötig
Betablocker, (nicht)
kardioselektive
Insuline, (orale
Antidiabetika)
Überwachung /
Anpassung nötig
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β-Sympathomimetika – Betablocker
Effekt
Abschwächung der bronchodilatatorischen, tokolytischen
und kardialen Wirkungen von β-Sympathomimetika
Mechanismus
V.a. nicht-selektive Betablocker
antagonisieren die Wirkung von
β-Sympathomimetika
an β2-Rezeptoren
25
β-Sympathomimetika – Betablocker
Häufig nicht „nur“ eine Interaktion:
Behandlung bei Patienten mit bronchialer Hyperreagibilität
(z.B. bei Asthma bronchiale) kontraindiziert!
Mechanismus
Blockade von 2-Rezeptoren verminderte sympathisch
kontrollierte Bronchodilatation
Bronchoobstruktion bei Asthmapatienten
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Betablocker und Asthma/COPD
Relatives Risiko für Krankenhauseinweisungen bei
3.062 Patienten mit ß1-selektiven, 690 mit nicht selektiven
ß-Blockern vs. 7.840 Kontrollen:
Asthma ( COPD):
Höheres Risiko für Notaufnahmen und Krankenhaus-
einweisungen bei (nicht) kardioselektiven Betablockern
Nur COPD:
Kein höheres Risiko
Brooks T. et al. Pharmacother. 2007;27:684-90.
27
Risikomanagement
Kardioselektive Betablocker
COPD: 1. Wahl Bisoprolol, Metoprolol, 2. Wahl Nebivolol1
Asthma: nur, wenn kardiales Risiko größer als pulmonales
Risiko: Herzinsuffizienz, KHK (insbesondere nach
Myokardinfarkt)2
Voraussetzungen: kontrolliertes Asthma plus rasch
wirkendes β2-Sympathomimetikum
Nicht kardioselektive Betablocker
Nicht bei Asthma bronchiale (und COPD)
Carvedilol bei COPD + engmaschigem Monitoring
möglich3
1 NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, Version 1.0, 12/20092Salpeter SR et al. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1): CD002993 Kotlyar E. J Heart Lung Transplant. 2002 Dec;21(12):1290-5
28
Betablocker und Antidiabetika
Hypoglykämie
< 50 mg/dlSympathikus
Adrenalin,
NoradrenalinGlykogenolyse
Gluconeogenese
Unruhe, Tremor,
Herzklopfen
AcetylcholinSchwitzen,
Hunger
Insulin,
insulinotrope
Antidiabetika
Nicht selektive
Betablocker
Selektive
Betablocker
β2
β1
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Risikomanagement
Wenn möglich keine nicht kardioselektiven
Betablocker1
Einsatz von kardioselektiven Betablockern
Nicht 1. Wahl bei Hypertonie und Diabetes
1. Wahl bei Herzinsuffizienz, KHK2
Beratung zu Symptomen und Maßnahmen bei einer
Hypoglykämie
1Diagnostik und Therapie der Hypertonie bei Diabetes mellitus,
DDG (Gültigkeit ausgelaufen)2Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, Hochdruckliga
30
Kasuistik
77-jähriger Patient mit Hypertonie & beginnender Linksherzinsuffizienz:
seit mehreren Jahren Lisinopril 5 mg, Metoprolol 95 mg (ZOK-Galenik),
Hydrochlorothiazid 25 mg
Aufgrund chronischer Osteoarthritis: Diclofenac 2 × 75 mg täglich
1 Woche später:
Bei Ermüdbarkeit, Unwohlsein und 38 °C Einweisung in die Klinik:
Serumkreatinin 310 µmol/l (Referenzwert: 49 – 97 µmol/l)
Serumkalium: 3,8 mmol/l (Referenzwert: 3,6 – 4,8 mmol/l)
anamnestisch keine Nierenerkrankung bekannt
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Kasuistik
77-jähriger Patient mit Hypertonie & beginnender Linksherzinsuffizienz:
seit mehreren Jahren Lisinopril 5 mg, Metoprolol 95 mg (ZOK-Galenik),
Hydrochlorothiazid 25 mg
Aufgrund chronischer Osteoarthritis: Diclofenac 2 × 75 mg täglich
1 Woche später:
Bei Ermüdbarkeit, Unwohlsein und 38 °C Einweisung in die Klinik:
Serumkreatinin 310 µmol/l (Referenzwert: 49 – 97 µmol/l)
Serumkalium: 3,8 mmol/l (Referenzwert: 3,6 – 4,8 mmol/l)
anamnestisch keine Nierenerkrankung bekannt
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Antihypertensiva und NSAR
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Zwei Interaktionsmechanismen
Effekt auf den Bluthochdruck
Verringerung der antihypertensiven Wirkung
Effekt auf die Nierenfunktion (ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten, Diuretika)
Verschlechterung der Nierenfunktion
33 Palmer B. N Engl J Med 2004;351:585-592
Glomeruläre Filtration
Prostaglandine und Angiotensin II
ProstaglandineAngiotensin II
Normal =
GFR n
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Risikofaktoren
Aufrechterhaltung der Nierenfunktion: durch Angiotensin II und/oder Prostaglandine
Herzinsuffizienz mit deutlich eingeschränkter Auswurfleistung des Herzens
Nierenfunktionsstörung
Volumenmangel (z. B. durch hohe Diuretikadosenoder Exsikkose)
Hitze, Durchfall und Erbrechen
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Risikofaktoren
Aufrechterhaltung der Nierenfunktion: durch Angiotensin II und/oder Prostaglandine
Herzinsuffizienz mit deutlich eingeschränkter Auswurfleistung des Herzens
Nierenfunktionsstörung
Volumenmangel (z. B. durch hohe Diuretikadosenoder Exsikkose)
Hitze, Durchfall und Erbrechen
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Risikomanagement
Schwere Nierenfunktionsstörung, schwere Herzinsuffizienz: NSAR kontraindiziert
Leicht bis mäßig eingeschränkte Nierenfunktion oder Hypovolämie1: Überwachung von Nierenfunktion /Blutdruck bei Einnahme von
NSAR und Diuretika sowie Flüssigkeitshaushalt ±
Möglichst keine NSAR in der Selbstmedikation
Herzinsuffiziente Patienten (mit o. ohne Niereninsuffizienz)
Möglichst keine NSAR ohne Kenntnis des behandelnden Arztes
Einnahme von ACE-Hemmern oder AT1-Antagonisten und
kaliumsparenden Diuretika:
möglichst keine NSAR in der (Selbst)Medikation2
1Horn J., Hansten P., Pharmacy Times, 20062NVL Herzinsuffizienz chronischen Herzinsuffizienz, Version 1.0, 12/2009
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Effekt auf den Blutdruck
Mittlerer arterieller Blutdruckanstieg von 5 - 6 mmHg
Risikofaktoren: Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, höheres
Lebensalter sowie erhöhte Kochsalzempfindlichkeit
Mechanismus nicht vollständig geklärt
Gefäßwiderstand, Natriumretention
ACE-Hemmer/AT-Antagonisten > Diuretika >
Betablocker > Calciumkanalblocker*
NSAR (inkl. Coxibe): Unterschiede, keine statistische Signifikanz*
*Elliot W.J. J Clin Hypert. 2006;10:731-37
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Risikomanagement
Kurzfristige Einnahme (2 Wochen), gelegentliche
Einnahme, ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung:
keine Maßnahmen notwendig
Bei längerer gemeinsamer Einnahme:
2 – 3 Wochen: Blutdruckmessung morgens und
abends, jeweils vor der Mahlzeit und vor der Einnahme
von blutdrucksenkenden Medikamenten
Danach 1 x pro Woche morgens und abends
Standardarbeitsanweisungen
www.abda.de
unter Gesundheit & Gesellschaft/
Qualitätssicherung/Leitlinien und
Arbeitsmittel
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Interaktionspotential Verapamil & Co
Pharmakokinetische Interaktionen:
Metabolisierung über CYP3A4: Interaktionen mit CYP3A4 Induktoren z.B. Phenytoin
Verapamil und Diltiazem CYP3A4-Inhibitoren: Interaktionen u.a. mit Statinen, Carbamazepin
Verapamil (Diltiazem und Gallopamil?): Inhibition von P-Glykoprotein
Interaktion u.a. mit Digoxin, Aliskiren
Pharmakodynamische Interaktionen: Additive kardiodepressive Effekte
z.B. mit Betablockern
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Verapamil und Analoge
Interaktionspartner
A
Interaktionspartner
B
Klassifikation
ABDA-Datenbank
Verapamil und
Analoge
Betablocker
Überwachung
bzw. Anpassung
nötig
Statine
Digoxin und -
Derivate
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Betablocker – Verapamil/Diltiazem
Effekt
Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz, AV-Block
Mechanismus
Additive kardiodepressive Wirkung durch verstärkte Hemmung der Kontraktionskraft des Herzens und der atrioventrikulären Überleitung
Hemmung der hepatischen Metabolismus von Metoprololund Propranolol
Auch Betablocker-haltige Augentropfen problematisch
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Risikomanagement
Betablocker-Gabe: kein Verapamil/Diltiazem aufgrund
Risiko lebensbedrohlicher bradykarder Rhythmusstörungen*
Wenn unumgänglich: langsame Auftitrierung nur im Krankenhaus
und unter engmaschiger Überwachung
Betablocker plus Dihydropyridin-Calciumantagonisten*
z.B. wenn durch Betablocker bei Angina pectoris keine
ausreichende Symptomreduktion
Verapamil-Gabe und Offenwinkelglaukom:
Statt Betablocker Carboanhydrase-Hemmer (z. B. Dorzolamid) oder
α2-Rezeptoragonisten (Brimonidin, Clonidin)
*Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie, Hochdruckliga 2009
*NVL KHK, Version 1.8, 04/2008
43
Interaktionspotential Statine
Pharmakokinetische Interaktionen im Vordergrund
Inhibition (bzw. Induktion) vor allem von CYP3A4, aber
auch P-Glykoprotein
Aufgrund unterschiedlicher pharmakokinetischer Eigenschaften
unterschiedliches Interaktionspotential
Interaktionen durch Hemmung von CYP3A4
Verapamil, Diltiazem
Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin)
Azolantimykotika (Itraconazol und Ketoconazol)
44
Metabolisierung Statine
Absorp-
tion %
Bioverfüg-
barkeit %Metaboli-
sierung
CYP
3A4 2C9 2C8 2C19
Simvastatin* 60 - 80 < 5 XXX XX X
Lovastatin* 30 5 XXX XX X (?)
Atorvastatin 30 12 XX XX (X)
Fluvastatin 98 30 XXX X
Pravastatin 35 18 X (X)
Rosuvastatin 50 20 X (X) XX (X)
Neuvonen P.J. et al. Clin. Pharmacol. Ther. 80 (2006) 565 - 581
* Prodrugs
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Verapamil und Statine
Diltiazem und Verapamil: Inhibition von CYP3A4
Metabolisierung von Lovastatin, Simvastatin und Atorvastatin
Datenlage
Pharmakokinetische Untersuchungen
UAW-Meldungen
Große klinische Langzeitstudien wie z.B. der
4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)-Studie:
keine Evidenz für erhöhtes Risiko von Myopathien bei
Kombination von Simvastatin und Calciumkanalblockern
Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin:
Interaktion wahrscheinlich nicht relevant
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Risikomanagement
Einsatz von Pravastatin, Fluvastatin oder Rosuvastatin sinnvoll (Erstverordnung!)
Gleichzeitige Gabe von Verapamil oder Diltiazem mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatingrundsätzlich möglich
Wenn Kombination dann: Simvastatin nicht > 20 mg pro Tag
Lovastatin nicht > 40 mg pro Tag
47
Thrombozytenaggregationshemmer
Interaktions-
partner A
Interaktions-
partner B
Klassifikation
ABDA-Datenbank
Niedrigdosierte ASS Ibuprofen
Überwachung bzw.
Anpassung nötig
Thrombozyten-
aggregations-
hemmer (TAH)
NSAR
Clopidogrel* PPI
*Stellungnahme der AMK und der DPhG, PZ 17, 2009
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ASS zur TAH + und Ibuprofen
Gerdemann A., Griese N. Interaktions-Check in der Apotheke, Govi-Verlag 2010
Nicht acetylierte COX-1 Acetylierte COX-1 Acetylierung durch
Ibuprofen blockiert
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Und andere Analgetika ?
Hohlfeld T. et al., Abstract VKliPha-Kongress, Oktober 2009
Hemmung der Thrombozytenaggregation
• Ibuprofen, Metamizol, Propyphenazon, Piroxicam> 50 %
• Naproxen> 25 %
• Diclofenac, Ketoprofen, Paracetamol, Indometacin, FlurbiprofenNicht
50
Risikomanagement
Thrombozytenaggregationshemmung und Risiko für
gastrointestinale Blutungen berücksichtigen
Ibuprofen (unretardiert) 30 min nach und ≥ 8 Stunden vor
nicht magensaftresistentem ASS einnehmen (Compliance!?)
Bei gelegentlicher Einnahme (Selbstmedikation) von
Ibuprofen (& anderen): wahrscheinlich kein Interaktionsrisiko
Selbstmedikation: 1. Wahl Paracetamol, 2. Wahl Diclofenac
Längere gemeinsame Einnahme:
Alternativen: Diclofenac, Paracetamol, opioide Analgetika?
51
Wichtige Punkte
Kombination vieler interagierender Arzneistoffe
bei entsprechenden Maßnahmen möglich
Vorsicht bei älteren Patienten, renaler oder
hepatischer Insuffizienz
Nicht interagierende Kombinationen v. a. bei der
Selbstmedikation bevorzugen