primär systemische therapie (pst) des operablen mammakazinoms c. jackisch
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Primär Systemische Therapie Primär Systemische Therapie (PST) (PST) des operablen des operablen
MammakazinomsMammakazinoms
C. JackischC. Jackisch
OperationOperation ChemotherapieChemotherapie
OperationOperationChemotherapieChemotherapie
C. JackischUFK Marburg
Primäres Mammakarzinom- Paradigmenwechsel
Systemische TherapieDekade postop.(adj.) präop. (neoadj.)
1970 N+ T41980 N-, Rez.- T3
1990 N-, Rez+ *T1-22000 N+, Rez + * T1
Die frühe Elimination der Mikrometastasen vor Resistenzentwicklung ist das Ziel
C. Jackisch
• Visualisierung des Therapieeffektes• Erhöhung der Rate brusterhaltender
Operationen• Erhöhung der Rate pathohistologischer
Komplett-Remissionen • Evaluation prädiktiver Faktoren für die
Medikamentenauswahl, als in vivo Chemosensitivitätstestung (in Studien !)
Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDie ZIELEDie ZIELE
C. Jackisch
Nach 50 Jahren adjuvanter Chemotherapie des
Mammakarzinoms gibt es keinen etablierten prädiktiven Faktor für
den selektiven Einsatz einer Chemotherapie !
Primäre ChemotherapiePrimäre ChemotherapieDas ZIEL – pathologische Komplettremission Das ZIEL – pathologische Komplettremission
(pCR)(pCR)JahrJahr
19801980
19901990
19991999
20012001
20032003
20042004
RegimeRegime
CMFCMF
ECEC
ADOCADOC
ACACDOCDOC
TACTAC
Taxol + Herceptin*Taxol + Herceptin*
pCR (%)pCR (%)
33
66
1111
2222
2323
6060*Buzdar ASCO 2004 C. Jackisch
Indikation zur primären Indikation zur primären ChemotherapieChemotherapie
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
Absolute Indikationen:Absolute Indikationen:
primär inoperables Karzinomprimär inoperables Karzinom 1c1c AA ++++
inflammatorisches Karzinominflammatorisches Karzinom 1b1b BB ++++
Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:Optionale Indikationen alternativ zur adjuvanten Therapie:
Mastektomie aus onkologischer/Mastektomie aus onkologischer/kosmetischer Sicht notwendig,kosmetischer Sicht notwendig,aber Wunsch nach Brusterhaltungaber Wunsch nach Brusterhaltung 2b2b CC ++++
Rezeptor-negatives KarzinomRezeptor-negatives Karzinom 2b2b CC ++ ++
Kontraindikation zur Kontraindikation zur primären systemischen Therapie primären systemischen Therapie
mit dem Ziel der BETmit dem Ziel der BET
OxfordOxford AGOAGOLOE / GRLOE / GR
multizentrisches Karzinommultizentrisches Karzinom VV DD ++++
ausgedehnte Mikrokalkarealeausgedehnte Mikrokalkareale VV DD ++++
Radiotherapie nicht durchführbarRadiotherapie nicht durchführbar VV DD ++++
Vorteile der Vorteile der primär systemischen Therapieprimär systemischen Therapie
Oxford AGOLOE / GR
Überlebensraten sind vergleichbar denen Überlebensraten sind vergleichbar denen nach adjuvanter Therapie nach adjuvanter Therapie 1b1b A A
pCR korreliert mit ÜberlebensparameternpCR korreliert mit Überlebensparametern 1b A1b A
erhöht die Operabilitäts-Rate bei erhöht die Operabilitäts-Rate bei primär inoperablen Tumorenprimär inoperablen Tumoren 1b A1b A ++++
Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne Erhöht die BET-Rate bei primär im Sinne einer BET inoperablen Tumoreneiner BET inoperablen Tumoren 1b A ++1b A ++
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DIE BRUSTDIE BRUST
THERAPIE DES MAMMAKARZINOMSTHERAPIE DES MAMMAKARZINOMSPrimäre Chemotherapie Primäre Chemotherapie "Neoadjuvante Therapie""Neoadjuvante Therapie"
OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom
OperationOperation 4 x AC4 x AC
OperationOperation4 x AC4 x AC
+ Tam 20 mg> 50 LJ
RR
NSABP B-18NSABP B-18
ASCO 1997 # 449ASCO 1997 # 449
(10/88-04/93)(10/88-04/93) n = 1523 Pat.n = 1523 Pat.CR + PR:CR + PR: 79%79%DFI + OAS:DFI + OAS: kein Unterschied kein Unterschied
nach 5 Jahrennach 5 JahrenRelapse:Relapse: n = 35 n = 35
OperablesOperablesMammakarzinomMammakarzinom
RR
NSABP B-27NSABP B-27
4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre4 x AC + Tamoxifen 20 mg 5 Jahre
OperationOperation 4 x Taxotere4 x Taxotere®®
OperationOperation
OperationOperation
4 x Taxotere 4 x Taxotere ®®
C. Jackisch
NSABP B-18: Overall SurvivalNSABP B-18: Overall SurvivalNine Year UpdateNine Year Update
405060708090
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Years from study entry
% S
urvi
ving
Postop Preop
NSABP B-18: Overall Survival NSABP B-18: Overall Survival According to According to Primary Tumor ResponsePrimary Tumor Response
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9Years from study entry
% S
urvi
ving
pCR pINV cPR cNR
p = 0.0008C. Jackisch
NSABP B-27 SchemaNSABP B-27 Schema
Operable Breast Cancer
Randomization
AC x 4 Tam x 5 Yrs
I II III
Surgery Docetaxel x 4
Surgery
Surgery
Docetaxel x 4
AC x 4 Tam x 5 Yrs
AC x 4 Tam x 5 Yrs
C. Jackisch
Bear et al, JCO 2003
NSABP B-274x AC 60/ 600 q3w 4x Docetaxel 100 q3w
0,0%
5,0%
10,0%
15,0%
20,0%
25,0%
30,0%
nur DCIS
Gruppe 1(AC OP)(n=762)
9,2
3,7
12,9%
Gruppe 2(AC D OP)
(n=752)
18,9
7,2
26,1%
Gruppe 3(AC OP D)
(n=772)
10,1
4,4
14,5%
pCR
p < 0,001
NSABP B-27Overall Survival
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
% S
urvi
ving
Years after Surgery
TRT N DeathsGroup I 801 150Group II 803 143 HR=0.94 p=0.57Group IIIGroup III 799799 163163 HR=1.07HR=1.07 p=0.53p=0.53
3-31-04
NSABP B-27: Overall SurvivalpCR vs. non-pCR Patients
40
50
60
70
80
90
100
0 1 2 3 4 5
% S
urvi
ving
Years after Surgery
TRT N DeathsNon pCR 1899 396pCR 409 31 HR=0.33 p<0.0001
3-31-04C. Jackisch
NSABP B-27: Disease- Free SurvivalTreatment and Pathologic Response
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5
% D
isea
se-F
ree
Years after Surgery
TRT N EventsGroup I – No pCR 668 236Group II – No pCR 567 182Group III – No pCR 664 220Group IGroup I – pCR pCR 9898 1818Group IIGroup II – pCR pCR 200200 4040Group IIIGroup III – pCR pCR 111111 1313
3-31-04
p = 0.42
p = 0.21
P < 0.00000001
C. Jackisch
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
BETBET
Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Geparduo Studie (N=607pts; retrospektive Analyse)Analyse)
BET-Rate (%) in Abhängigkeit von BET-Rate (%) in Abhängigkeit von Behandlung, Zentrum und AnsprechenBehandlung, Zentrum und Ansprechen
PSTPST ADocADoc AC-DocAC-Doc70.6 %70.6 % 78.9 %78.9 %
Pts./Zentrum Pts./Zentrum N<10N<10 NN>>101062.3 %62.3 % 77.8 %77.8 %
ClinicalClinical CRCR PRPR SDSD PDPDResponseResponse 83.1%83.1% 71.8%71.8% 63.3%63.3% 38.5%38.5%
C. Jackisch
BET/ NSABP B-27
Bear et al, JCO 2003
StudienabbruchAlter < 49
BET
Klinisch N+
Tumor ØAnzahl
17,3%21,2%3%56,4%56,3%56,5%
62%64%62%
30,8%30,3%30,1%
4,5cm4,5cm4,7cm802805804
ACOPTACTOPACOP
C. Jackisch
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DIE AXILLADIE AXILLA
N+N+ 57 % bei OP57 % bei OPN+N+ 41 % nach PST41 % nach PST
Fisher B. et al. JCO, 1997
NSABP B-18NSABP B-18
Pathohistologisches Ansprechen Axilla
C. Jackisch
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
DERDERPATHOLOGEPATHOLOGE
Die NSABP Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der
BrustDCIS erlaubtAxillastatus ohne Relevanz
Der Teufel steckt im Detail….Definition der pCR
Wichtig: bei Vergleichen zwischen Studien auf pathohistologische Aufarbeitung achten !!!
Stringentere Definition der pCR:Kein invasiver Tumor in der BrustKein DCIS als ResttumorAxillastatus frei von Tumor
M A M M A K A R Z I N O M M A M M A K A R Z I N O M Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460Kuerer HM et al J Clin Oncol 17(1999)460
Disease-free SurvivalSurvival
C. Jackisch
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
UNSEREUNSEREDATENDATEN
Brusterhaltende Operationen
80%80%
60%60%
40%40%
20%20%
00
Fisher et al. Fisher et al. J Clin Oncol 1998J Clin Oncol 1998
AC postopAC postop(751 Pat(751 Pat))
AC präopAC präop((743 Pat743 Pat))
NSABP B-18P<0.01
ACAC-Doc-Doc((442 Pat.442 Pat.))
ADocADoc((443 Pat443 Pat))
GEPARDUOP<0.01
von Minckwitz, et al. von Minckwitz, et al. Proc. ASCO 2002Proc. ASCO 2002
ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))
EET T CMFCMF((112 Pat112 Pat))
AGO-TrialP=0,02
Untch et al. Untch et al. ASCO 2002ASCO 2002
Pathologisch komplette Remissionen**
BRUST + AXILLA
14.1% 7.1%
1515%%
110%0%
55%%
00ACAC-T-T
((442442 pts) pts)ddATddAT
((443443 pts) pts)
2020%%P < 0.01*
* Fisher‘s Exact Test for Superiority
= 7.0 (90% CI: 3.6 – 10.5)
**Nach zentralem Review der Histologieberichte
15.0% 9,0%
P = 0.039
ET ET CMFCMF((112 Pat112 Pat))
EET T CMFCMF((110 Pat110 Pat))
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
AKTUELLEAKTUELLESTUDIENSTUDIEN
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
WIEWIEGING´S WEITERGING´S WEITER
Overall pCR Rates Overall pCR Rates Breast and AxillaBreast and Axilla
00
55
1010
1515
2020
2525
3030
pCRpCR
q 3 wks weekly
n = 127n = 127
15%15%
n = 131n = 131
28%28%p=.01p=.01
Green MC et al. ASCO 2002; #135Green MC et al. ASCO 2002; #135
P weekly x 12P weekly x 12P q3wks x 3P q3wks x 3
FAC q3 wks x 4FAC q3 wks x 4
SurgerySurgery
Operable Breast CancerOperable Breast CancerN=258; T 1-3, N 0-1,M0N=258; T 1-3, N 0-1,M0
Tam if ER/PR positiveTam if ER/PR positive
C. Jackisch
pCR Rate nach RezeptorstatuspCR Rate nach Rezeptorstatus
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
PositivePositive
P225 + F500E75C500 + Herceptin
7070
NegativeNegative
Buzdar A. et al ASCO 2004, abstr 520
27.5%N=11
61.5%N=13
25.0%N=8
70.0%N=10
P225 + F500E75C500
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
OPERATIVESOPERATIVESVORGEHENVORGEHEN
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608
Primäre systemische Chemotherapie (PST)Primäre systemische Chemotherapie (PST)Dokumentation des TumorsitzDokumentation des Tumorsitz
BrusterhaltungBrusterhaltungRate der ReexzisionenRate der Reexzisionen
15.8% 18.5%
330%0%
220%0%
110%0%
00ACAC-Doc-Doc((442442 pts) pts)
ADocADoc((443443 pts) pts)G e r m a n
A d j u v a n tBreast CancerG r o u p
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
LOKALELOKALEKONTROLLEKONTROLLE
Quality control in the locoregionaltreatment of breast cancer
EUSOMAQualitätskriterium – Lokalrezidivrate
Bei BET: max. 15 % n. 10 Jahren
Bei ME: max. 10 % n. 10 Jahren
European Journal of Cancer; 37, 447-453, (2001)
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
NEXTNEXTSTEPSSTEPS
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
pCR und HER2pCR und HER2
PST: Herceptin® plus Chemotherapie als Phase II
Resultate
C = cisplatin; D = docetaxel; EC = epirubicin/cyclophosphamide; G = gemcitabine; H = Herceptin®; P = paclitaxel; V = vinorelbine
Trial
Regimen
Patients (n)
ORR (%)
cCR (%)
pCR (%)
Coudert 2004 H qw x 12, D q3w 30 97 73 47
Limentani 2003 H qw x 12, D q2w, V q2w 17 88 65 42
Sanchez-Rovira 2004 H qw x 12 EC q2w, P q2w, G q2w 39 100 49 33
Moluçon 2003 H qw x 18, D q3w 18 95 67 28
Schiffhauer 2003 H qw x 12, D q3w 16 NR NR 25
Hurley 2002 H qw x 12, D q3w, C q3w 34 NR NR 21
Harris 2003 H qw x 12, V qw 42 88 38 19
Burstein 2003 H qw x 12, P q3w 40 75 30 18
Bines 2003 H qw x 14, D qw 33 70 24 12
Van Pelt 2003 H qw x 12, D q3w 22 77 41 NR
>250 70–100 24–73 12–47
C. Jackisch
Herceptin® plus Chemotherapie als PST:
Phase II Safety Daten• Reversible asymptomatische Absenkungen der LVEF wurden bei
einigen Patientinnen beobachtet
• Es wurden keine neuen oder unerwarteten Toxizitäten beobachtet.
• Fazit: Selektion & Monitoring
C. Jackisch
MD Anderson trial in HER2-positive BC: trial design
H qw x 12 + P q3w x 4
Appropriate endocrine therapy for patients with ER+ disease
Stage II–IIIA breast cancer;HER2 positive
P q3w x 4
FEC q3w x 4 H qw x 12 + FEC q3w x 4
Local therapy
Randomisation
FEC = fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamideH = Herceptin®; P = paclitaxel Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
Randomised trial in HER2-positive operable BC: pCR
rates
26.3%n=19
pCR
(%)
P + FEC aloneH + (P FEC)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
0102030405060708090
25.0%n=16
95% CI(41–87%)
p=0.02
(n=34)DSMB reviewed data
66.7%n=18
95% CI(43–84%)p=0.016
(n=42)Final results
65.2%n=23
27.2%n=11
61.5%n=13
25.0%n=8
70.0%n=10
Randomised trial in HER2-positive BC:
pCR by ER status
pCR
(%)
P + FEC aloneH + (P FEC)
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ER positive ER negative
FAZIT
• Die Hinzunahme von Herceptin® zu (P FEC) erhöht signifikant die pCR– pCR von 26.3% bis 65.2% (95% CI:43–84%)
• Die Therapie wurde insgesamt gut toleriert; keine symptomatische Kardiotoxizität
Weitere Phase III Studien müssen diese Resultate bestätigen
Buzdar A, et al. Proc ASCO 2004;23:7 (Abstract 520)
Primäre ChemotherapiePrimäre Chemotherapie
pCR und ihrepCR und ihrePrädiktorenPrädiktoren
Prädiktion der histologischen Komplettremission
Autor ASCO Pat. Faktoren
Steger, W. #154 117 Her2 (+), ER (-), PR, p53
Burcombe RJ #1896 96 Her2, ER, PR, Ki67
Krainick UE #3112 34 ER (-), PR,p53,bcl2,Her2, Ki67
Pusztai L #1708 28 BAG1, Bcl2(+)
Prädiktion des AnsprechensPrädiktion des Ansprechens
ParameterParameter ORR after TACx2ORR after TACx2pCR at surgerypCR at surgery%% %%
Grade Grade 1–21–2 68.268.2 12.6 12.6 33 81.881.8 28.428.4
ER/PRER/PR pos.pos. 68.068.0 10.110.1neg.neg. 82.982.9 36.636.6
Her-2Her-2 neg.neg. 71.371.3 16.916.9pos.pos. 78.478.4 18.918.9
C. Jackisch
Rezeptorstatus als Prädiktor Rezeptorstatus als Prädiktor für das Ansprechen für das Ansprechen
StudieStudie n n % Rec - % pCR% Rec - % pCR Rez - Rez - Rez +Rez +
Gepardo 250Gepardo 250 43.9 43.9 15.415.4 1.1 1.1 Geparduo 913 26.3Geparduo 913 26.3 22.822.8 6.2 6.2Gepartrio 286 31.9Gepartrio 286 31.9 36.636.6 10.110.1
C. Jackisch
Prognostische SubgruppenPrognostische Subgruppen
% pCR% pCR
Rec negative + sonograph. Resp.Rec negative + sonograph. Resp.47,347,3 Rec negative (total)Rec negative (total) 36,836,8 Rec positive Risikofaktoren*Rec positive Risikofaktoren* 8,68,6 Rec positive + ohne Risikofaktoren*Rec positive + ohne Risikofaktoren* 2,62,6* age >35J, cNO, T<5cm, G1-2
Von Minckwitz et al, Ann Oncol 2005C. Jackisch
Kaufmann M. et al. J Clin Oncol 2003;21:2600-2608
DIAGNOSISBefore PSTBefore PST
P S TDuring PSTDuring PST
SURGERYAfter PSTAfter PST
A S S E S S M E N TA S S E S S M E N TIHC, FISH, DNA array, proteonomicsIHC, FISH, DNA array, proteonomics
Core Core biopsybiopsy
Core Core biopsybiopsy
Surgical Surgical specimenspecimen
Predictive Predictive biomarkers biomarkers
Response Response Biomarkers*Biomarkers*
research onlyresearch only
Resistance Resistance biomarkers biomarkers
Follow up
VerificationVerification
• Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ Die effektivsten Substanzen (+Dosis/Dauer) steigern Ansprech-/ ÜberlebensratenÜberlebensraten
• Dosisdichte Therapie RR Dosisdichte Therapie RR (Green ASCO 2002) (Green ASCO 2002) Trastuzumab + CHTTrastuzumab + CHTFAC+PaclitaxelFAC+Paclitaxel RR (Buzdar ASCO 2004) RR (Buzdar ASCO 2004)
• Optimale operative Therapie ist noch nicht definiertOptimale operative Therapie ist noch nicht definiert
• Prädiktoren für pCR noch nicht definiertPrädiktoren für pCR noch nicht definiert
• Empfehlungen AGO Mamma 2005Empfehlungen AGO Mamma 2005 www.ago-online.orgwww.ago-online.org
SchlussfolgerungenSchlussfolgerungen