prinzipien der insulintherapie bei diabetes mellitus torsten donaubauer - 31. märz 2010
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Prinzipien der Insulintherapie bei Diabetes mellitus
Torsten Donaubauer - www.kardiodiab.de31. März 2010
Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes
Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200
Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes
Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200
Pathophysiologie des Typ 2 Diabetes
Nach: Pfützner A., Forst T, Diab. Stoffw. 14 (2004) 193-200
0 3 6 9 12 15
Peop
le w
ith e
vent
(%)
Years from randomization
Intensive
25% risk reductionP<0.01
Intensive
Conventional
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853
0
10
20
30
Folgeschäden: mikrovaskulär nach UKPDS
0
10
20
30
0 3 6 9 12 15Years from randomization
Intensive
Conventional
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853
Folgeschäden: Herzinfarkte nach UKPDS
16% riskreductionP=0.052
Peop
le w
ith e
vent
(%)
Folgeschäden: kardiovaskulär nach DCCT-EDIC (Typ 1 Diabetes)
Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643-2653
At risk (n)Conventional 714 688 618 92Intensive 705 683 629 113
Any Cardiovascular Outcome12
10
8
6
4
2
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Years since entry
Cum
ulati
ve in
cide
nce
(%)
42% riskreductionP=0.02
Conventional
Intensive
Diabetes mellitus und KHK
• Straffe HbA1c-Einstellung bringt nur in den ersten 12 Jahren was. Danach schadet sie.
Subgruppen-analyse aus VADT-Studie
Empfehlungen der DDG 2008Leitlinie zur medikamentösen-antihyperglykämischen Therapie des Typ-2-Diabetikers
• Absenkung des HbA1c-Ziels auf 6,5% vorteilhaft unter Vermeidung von:
– Hypoglykämien (insbesondere schwere)
– Wenig untersuchten OAD-Mehrfachkombinationen
– OAD-Mehrfachkombinationen (> 2) bei zusätzlicher Gabe von Insulin
• Vermeidung von Nebenwirkungen hat Priorität– Hypoglykämien
– Wesentliche Gewichtszunahme
• Medikamentöses Vorgehen– Präferenzieller Einsatz von Metformin als Mittel der 1. Wahl
– Einsatz von Insulin, falls HbA1c bei max. 2fach-OAD ≥ 6,5%
– Einsatz von Insulin, falls HbA1c mit Metformin ≥ 7,5%
Mod. nach Matthaei S et al. Diabetologie und Stoffwechsel 2009, 4: 32-64
Empfehlungen von ADA und AHA 2009Standards der medizinischen Versorgung
• HbA1c-Ziel für die meisten Typ-2-Diabetiker bleibt < 7%
– Evidenzgrad 1a aus kontrollierten klinischen Studien für mikrovaskuläre Ereignisse
– Evidenzgrad 2b aus Langzeit-Kohortenstudien (DCCT, UKPDS) zur Reduktion des kardio-vaskulären Risikos
• Niedrigere HbA1c-Ziele als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker
– Erreichbar ohne signifikante Hypoglykämien
– Kurze Diabetesdauer, hohe Lebenserwartung und keine auffälligen kardio-vaskulären Erkrankungen (Evidenzgrad 2b)
• Weniger strenges HbA1c-Ziel als das allgemeine Ziel < 7% für einige Typ-2-Diabetiker
– Aufgetretene Hypoglykämien, geringere Lebenserwartung
– Fortgeschrittene mikro- und makrovaskuläre Erkrankungen
– Multiple Komorbiditäten und Schwierigkeiten bei der Zielwert-Erhaltung
Mod. Skyler JS et al. Circulation. 2009; 119: 351-7
Algorithmus der medikamentösen Therapiedes Typ-2-Diabetes nach ADA/EASD-Konsens
Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203
+ Basalinsulin
bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten
Lebensstilmodifikation und Metformin
Intensivierung Insulintherapie (+ Lebensstil + Metformin)
+ Sulfonylharnstoff
bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten
Diagnose
Schritt 1
gut validierte TherapienSchritt 2 weniger gut validierte Therapien
+ Pioglitazon + GLP-1 Agonist
bei HbA1c ≥ 7,0 % nach 3 Monaten
Schritt 3
+ Basalinsulin + Sulfonylharnstoff
+ Pioglitazon
Vorgehen bei Insulintherapie des Typ-2-DM (Konsens der amerikanischen und europäischen Diabetesgesellschaft)
Bei Hypoglykämien oder NBZ < 70 mg/dl
Dosisreduktion 4 E(bzw. 10% bei Gesamt > 60 E)
Dosissteigerung 2 E alle 3 Tage bis NBZ 70-130 mg/dl (3,9-7,2 mmol/l)
Morgendliche oder abendliche Gabe eines langwirksamen Insulins(z.B. Insulin glargin (Lantus®))
oder Bed-time-Gabe eines intermediären Insulins (z.B. NPH-Insulin)Start mit 10 E oder 0,2 Einheiten/kg
HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten
Blutglukose-Überprüfung in Nüchtern-Phasen vor Mittag, Abend und Nacht
NBZ im Zielbereich
NBZ außerhalb Zielbereich
Weiterführung undKontrolle HbA1c alle 3 Monate
Vor Mittag zu hoch:kw. Insulin zum
Frühstück
Vor Abend zu hoch:kw. Insulin zum
Mittag
Vor Nacht zu hoch: kw. Insulin zum
Abend
HbA1c < 7,0 % nach 2-3 Monaten
HbA1c ≥ 7,0 % nach 2-3 Monaten
Mod. Nathan DM et al. Diabetes Care 2009;32: 193-203
Schrittweise Insulinierung (Typ 2)
Progressive Verschlechterung der -ZellfunktionFortschreiten der Erkrankung
Veränderung des Lebensstils
OAD
OAD + Basalinsulin (BOT)
+ bedarfsgerechtes MahlzeiteninsulinBOTplus
OAD + Kurzinsulin (SIT)
CSII
ICT
CSII Continuierliche subkutane Insulin-Infusion („Pumpe“)ICT Intensivierte conventionelle Insulin-Therapie („Basis-Bolus“)BOT plusBOT + zur Hauptmahlzeit Kurzzeit-InsulinCT Conventionelle Insulin-TherapieSIT Supplementäre Insulin-Therapie (=prandiale Insulin-Therapie) BOT Basalinsulin-unterstützte orale Therapie
CT
Insulinsekretion und Insulinzufuhr
Diabetologie in Klinik und Praxis, Mehner, Standl, Usadel, Häring, Thieme-Verlag S. 246, 5. Auflage
BOT: Basalinsulin unterstütze orale Therapie
Insulin glargin ersetzt zum Teil die Basalrate und unterstützt die Betazelle
Dadurch ist endogenes Insulin zu den Mahlzeiten vermehrt vorhanden, unterstützt durch orale Antidiabetika
BOT
7 13 19 22
BOT mit Lantus – Die „2 in 3“-Regel
• Start mit 10 E Insulin glargin• Erhöhung der Insulin glargin-Dosis – „2 in 3“-Regel:
schrittweise mit 2 E alle 3 Tage
und
wiederholenso lange bis NBZ ≤ 100 mg/dl bzw. ≤ 5,6 mmol/l
Ryysy l et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl. 1): A271 Abstr. 749Davies M et al. Diabetes Care 2005;28:1282―8
BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie
• Wenn Nüchtern-BZ zu hoch• langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS)• Beibehalten der oralen Therapie (insbes.
Metformin)
BOT plus: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie + 1x kurzes Analoginsulin
• Wenn bei trotz BOT postprandial zur Hauptmahlzeit zu hoch
• langwirksame Insulinanaloga (z.B. LANTUS) + kurzes Analogon
• Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)
SIT: Supplementäre Insulin-Therapie
• Bei guten NüchernBZ• Postprandial zu hoch.• Insulinbedarf präprandial:
– Früh 1...3IE/BE– Mittags 0,5...1,5IE/BE– Abends 1...2IE/BE
• Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und an BE möglich
• Beibehalten der oralen Therapie (insbes. Metformin)
CT: Konventionelle Therapie
• 2 x tgl. Injektion eines Mischinsulins bestehend aus
• Normal- und Verzögerungs-(NPH)-Insulin
• Fixes Injektionsschema
Vor- und Nachteile der CT
Vorteile• Nur 2 Injektionen pro
Tag• BZ-Selbstmessung nicht
zwingend erforderlich• Nur unwesentliche
Mitarbeit des Patienten erforderlich
• Relativ einfach durch Dritte applizierbar
Nachteile• Unzureichendes
unphysiologisches Insulinprofil am Tag
• Rigide Diät erforderlich• Meist
Zwischenmahlzeiten erforderlich
ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie
• Morgens und abends Gabe eines Verzögerungsinsulin (NPH) oder langen Analoginsulins
• Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Normal- oder kurzem Analoginsulin• = Standardtherapie bei Typ-1 Diabetes• BZ-Selbstmessung notwendig (>4 x tgl.)• Anpassung des Insulins an aktuellen BZ-Wert (Korrektur-Insulin) und
an BE möglich• Langzeit-Insulin (30)...40...(50)% des GesamtTagesInsulins
ICT: Intensivierte konventionelle Insulintherapie
• Ziele – morgens, nüchtern: <6,7– Präprandial: <6,7– Postprandial: <8,0
Physiologisches Profil
Insulinglulisin
Insulin glargin
Uhrzeit (h)7 13 19
Ser
um
insu
linsp
ieg
el
Alle schulbaren Typ-1- und Typ-2-Diabetiker Typ-1-Diabetiker mit absolutem Insulindefizit Erhöhte morgendliche Nüchtern-Blutzuckerwerte (u.U. DAWN-Phänomen)Flexible Lebensführung, unregelmäßiger TagesablaufDiabetische Folgeerkrankungen (evtl. passager-stationär)Präkonzeptionell, Schwangerschaft, Stillzeit bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes
Indikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT)
Kontraindikationen der intensivierten Insulintherapie (ICT)
Patienten mit reduzierten intellektuellen FähigkeitenUnzuverlässige PatientenPatienten mit mangelnder MotivationPatienten ohne Bereitschaft zur Blutzucker-Selbstkontrolle und DokumentationPsychisch labile Patienten (Borderline-Psychosen, Eßstörungen)Patienten mit SuizidgefahrAlkohol- und drogenabhängige Patienten
Durchführung der ICT
• Trennung des basalen und prandialen Insulinbedarfs
• Basaler Insulinbedarf:
– Erreichung eines normnahen Nüchtern-Blutzuckers (80-120 mg/dl bzw. 4,4-6,7 mmol/l)
– Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion
– Hemmung der kontrainsulinären Hormone – Entlastung der ß-Zelle
– Ersetzen des Basalbedarfs über 24 h
• Prandialer Insulinbedarf: – Abfangen der Blutzucker-Spitzen bei Nahrungsaufnahme
– Korrektur eines erhöhten pp-Blutzuckerwertes
Differenzierung des Tagesinsulinbedarfs in den basalen und prandialen Anteil
Tagesinsulinbedarf
Basalinsulin Bolusinsulin
50% Erwachsene 0,7 E /kg KG 50%
45% Jugendliche 0,8 E /kg KG 55%
35% Kinder 1,0 E /kg KG 65%
KG = Körpergewicht
Nächtliche Schwankungen des basalen Insulinbedarfs
Insulinbedarf
Blutspiegel kontrainsulinärer
Hormone
0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 Uhr
STHAdrenalin
NoradrenalinKortisol
22.00 6.00 14.00 22.00
Basaler Insulinbedarf = Biorhythmus der Insulinempfindlichkeit
Korrektur des Basalinsulins
Beurteilung der abendlichen/spätabendlichen Basaldosis:Der Blutzuckerwert frühmorgens (7 Uhr) sollte dem vom Vorabend (22 Uhr) entsprechen (Cave: Somogy-Effekt: Hyperglycämie nach nächtlicher Hypoglycämie, DAWN-Phänomen: früh besonders hohe Werte)
Regeln:Änderung nicht mehr als 10 %Blutzucker über 240 mg/dl bzw. 13,3 mmol/l: kohlenhydratfrei essenBei nächtlichen Hypoglykämien sofortige Änderung der Insulindosis bzw. Umstellung des Insulins wenn Werte um 22-23 Uhr
90-120 mg/dl bzw. 5,0-6,7 mmol/l : 1 BE zusätzlich 60- 90 mg/dl bzw. 3,3-5,0 mmol/l : 2 BE zusätzlich
Bestimmung des Mahlzeiten-Bolus
Der Mahlzeiten-Bolus richtet sich in erster Linie nach:Art und Menge an Kohlenhydraten (BE oder KHE)Individuellem Verhältnis von Insulin pro BE (oder KHE)Zusammensetzung der Nahrung (größere Mengen Eiweiß oder Fett können die Resorption und den Insulinbedarf verändern)Tageszeit
Richtwerte:morgens mittags abends
1,5 bis 3,0 E / BE 0,5 bis 1,5 E / BE 1,0 bis 2,0 E / BE
BE = Broteinheit / BerechnungseinheitKHE = Kohlenhydrateinheit
Situative Korrektur des Mahlzeiten-Bolus
Die Höhe des Korrekturbolus ist abhängig von: Aktuellen BlutzuckerwertenAutoregulation: bis 200 mg/dl bzw. 11 mmol/l 1E Insulin senkt in oberen Bereichen stärker
Glukotoxizität: bis zu 3fach erhöhte Insulinmengen nötig
Individueller Insulinempfindlichkeit
Insulin-Tagesbedarf
Geplanter Blutzucker-SenkungDifferenz zwischen aktuellem Blutzuckerwert und Ziel
Korrekturziel: Tagsüber 150 mg/dl bzw. 8,3 mmol/l
Nachts (ab 21 Uhr) 200 mg/dl bzw. 11,1 mmol/l
Kurzes Mahlzeiten-Insulin = Mahlzeiten-Bolus + Korrekturbolus
Findung des Mahlzeiten-Bolus bei prandialer Insulingabe
Den prandialen Insulinbedarf (Startdosis) bestimmenBMI unter 30 = 0,16 E x kg Körpergewicht
BMI größer 30 = 0,2 E x kg Körpergewicht
Die ermittelte Start-Dosis im Verhältnis 2:1:1 (morgens:mittags:abends) aufteilen
Dosisanpassung (Titration) alle 3-7 Tage um 1-2 E so lange der präprandiale Blutzuckerwert der Mahlzeit nach Insulingabe noch > 100 mg/dl bzw. > 5,6 mmol/l
Insuline
2,5h
4 h
11 h
16...30 h
Kurz, Analog
Normal
Normal, retardiert (NPH-Insulin)
Analog, retardiert
nach 15 Min
Wirkbeginn:
nach 30 Min
nach 90 Min
nach 180 Min
Kurzes Normal vs Analoginsulin
•Analoga einfacher handelbar•Weniger Gewichtszunahme
Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis
• Normalinsulin
Hexamer
Dimer
Monomer
Resorption von Insulinpolymeren aus der Subkutis
• Kurzes Analoginsulin
Hexamer
Dimer
Monomer
xx
Präzipitation von Insulinglargin
Hexamer
Dimer
Monomer
Präzipitat
CSII: Kontinuierliche subkutane Insulin-Infusion
• Insulinpumpe (Normalinsulin/Insulinanaloga) mit zeitgesteuerten Basalraten
• Mahlzeiten-adaptierte Gabe von Insulin aus Pumpe (Boli)
• Optimale Therapie für Typ-1 Diabetiker mit guten ICT-Kenntnissen
• BZ-Selbstmessung zwingend notwendig (>4 x tgl.)• Profitabel besonders zur Hyporeduzierung und
Behandlung des DAWN-Phänomens
Hypoglykämien
• Bei Bewußtlosigkeit keine orale Therapie: 40 ml 40% Glukose i.v.
• Notfall-Glucagon-Kit bewirkt rasche Glykogenolyse in der Leber. Nach Applikation und Erwachen des Patienten orale Glukose-Gabe. Keine wiederholten Applikationen von Glucagon wegen Erschöpfung der Leber-Glykogen-Reserven. Schulung der Angehörigen notwendig.
Insulin perioperativ
• OP so früh wie möglich am Tag• Insulin iv. (Perfusor)• Infusion 5...10g Glucose iv. pro Stunde• BZ-Kontrollen aller 1...2h (Ziele: 7...11mmol/l)• Kalium mit kontrollieren.
Insulin und Gewicht
Insulin Therapy Does Not Itself Induce Weight Gain in Patients With type 2 Diabetes. Etienne Larger, MD, Pierre Rufat, MD, Danièle Dubois-Laforgue, MD, Séverine Ledoux, MD. Diabetes Care October 2001 vol. 24 no. 10 1849-1850
Ketoazidose, hyperosmolares Koma
• 5...12l Flüssigkeit ersetzen in ca. 1 Tag• Normalinsulin 0,1 IE/kg/h iv. • BZ-Ziel: -3mmol/l pro Stunde• Kalium ersetzen
Ausgewählte Patienten
Mann: 37J
• 25.06.2007: Patient fühlte sich die letzten 4 Wochen sehr schlapp, müde, abgeschlagen und habe auch sehr viel Wasser getrunken. 10kg Gewichtsabnahme in den letzten 4 Wochen.
• HBA1C=12,7 %, TGs=279 mg/dl, Autoantikörper negativ, GRÖSSE=174; KGEW=95,1; BZ=16.2, BMI=31,41, RRsys=155; RRdia=100, Urinstatus: LEUKZ=0; NIT=neg.; PH-U=5; EIWEI=0; GLU=1000; KET=+++; UBG=norm. MIKALB=22.
Mann: 37J
• Schulungsprogramm, Lantus 6, Apidra 6-4-4; Pat geht’s deutlich besser.
• 21.08.2007: Hypo-Neigung -> Lantus 2, Apidra 4-0-4
• 21.09.2007: HBA1C=6.4 %, TGs=96 mg/dl• 11.09.2007: Insulin pausiert• 16.01.2008: HBA1C=5.7 %, TGs=47 mg/dl
Mann: 37JInitial Insulin wegen Ketonurie Später eventuell nicht mehr nötig (Insulinresistenz durchbrochen)
Mann 84J• Diabetes mellitus 2 seit Ende der 80er Jahre, OAD bis 12/2004,
danach BOT mit Glimepirid1 1-0-0 + früh Levemir 8 IE.
NO
VORA
PID
4 IE
BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.
Mann 84J• BOT plus
Glimepirid 1 + Levemir 0-0-8 + Novorapid 0-0-4.
NO
VORA
PID
4 IE
BZ-Werte wurden immer postprandial gemessen.
Mann 54J
• DM 2 seit 1998, OAD: Met+Pio. BOL ab 2005. BOL plus ab 2006. • 1/2008: Gewicht 100kg (+ 8kg im Zusammenhang mit
Insulinbeginn)
EXEN
ATID
E
Mann 54J
• Jetzt: Met + Pio + Exenatide 2x10µg
• - 9kg Gewicht in 9 Monaten• Keine Hypogefahr mehr! Neue Hosen notwendig!
Zusammenfassung
• OAD´s + GlP1-Agonisten, die keine Hypos machen, ausreizen.
• Insulin vorsichtig dosieren. Mögliche Hypos + Gewichtszunahme beachten.
• Therapie in Abhängigkeit von Miterkrankungen und Diabetesdauer.
• CT und auch Hypo machende OAD´s = Kompromisslösung/Notlösung.
• CSE-Hemmer und Blutdruck nicht vergessen.