qualität und diagnostische aussagekraft von
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Universitätsklinikum Ulm
Zentrum für Innere Medizin
Klinik für Innere Medizin II
Prof. Dr. V. Hombach
Robert-Koch-Str. 8
890831 Ulm
Qualität und diagnostische Aussagekraft von
bronchoskopisch gewonnenen Kryobiopsien versus
Zangenbiopsien bei Patienten mit pulmonalen
Erkrankungen
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der
Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
Cornelia Kropf
2
Amtierender Dekan : Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin
1. Berichterstatter : Prof. Dr. Vincenz Hombach
2. Berichterstatter : Prof. Dr. Wolfgang Kratzer
Tag der Promotion: 13.07.2007
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INHALTSVERZEICHNIS: Seite
Verzeichnis der Abkürzungen 4
I EINFÜHRUNG 5
1. Epidemiologische Relevanz pulmonaler Erkrankungen 5
2. Diagnostik pulmonaler Erkrankungen 5
3. Limitationen bisheriger Techniken 13
4. Alternative diagnostische Verfahren 15
5. Fragestellung 15
II MATERIAL UND METHODEN 16
1. Auswahl der Patienten 16
2. Bronchoskopie und Probengewinnung 16
3. Weiterverarbeitung der histologischen Proben 21
4. Morphometrische Analyse 22
5. Histopathologische Begutachtung 23
6. Bestimmung der artefaktfreien Präparatfläche 24
7. CT- graphische Analyse der biopsierten Lungenherde 24
8. Statistische Auswertung 25
III Ergebnisse: 26
1 Patientenkollektiv und Indikation 26
2 Techniken und Lokalisationen der Biopsieentnahme 27
3 Diagnostische Wertigkeit 29
4 Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche der Biopsien 35
5 CT- graphische Analyse 50
IV Diskussion 52
V Zusammenfassung 65
VI Literaturverzeichnis 66
4
Verzeichnis der Abkürzungen:
BAL Broncho-alveoläre Lavage BCA Bronchialkarzinom BOOP Bronchiolitis Organizing Pneumonia C° COPD
Celsius Chronic obstructive pulmonary disease (chronisch-obstruktive Lungenerkrankung)
CT Computertomographie DLPE Diffuse Lungenparenchymerkrankungen DNA Desoxyribonucleid acid (Desoxyribonukleinsäure) EGF Endothelial (derived) Growth Factor FNAC Feinnadel- Aspirationszytologie HBr Hauptbronchus HRCT High Resolution CT, hochauflösende Computertomographie HX Histiozytose X Kryo LAM
Kryobiopsie Lymphangioleiomyomatose
LK Lymphknoten Max Min ML
Maximum Minimum Mittellappen
MTA medizinisch- technische Assistentin N n NSCLC
Newton Anzahl (Patienten) Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
OL Oberlappen PC Personal Computer PE Probeexzision SAP SD
Computergestütze Patientendatenbank Standardabweichung
SLE SCLC
Systemischer Lupus erythematodes Kleinzelliges Bronchialkarzinom
TBB Transbronchiale (Lungen) Biopsie UIP Usual Interstitial Pneumonia UL Unterlappen USA United States of America vs. VATS
versus Video-assistierte Thorakoskopie
VEGF Vascular endothelial Derived Growth Factor WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)
5
I Einführung:
1.1 Epidemiologische Relevanz pulmonaler Erkrankungen
Zu Beginn des neuen Jahrtausends sind Lungenerkrankungen weltweit eine der häufigsten
Todesursachen und eine weitere Zunahme der Mortalität wird noch erwartet. Von den 50,5
Millionen weltweit verzeichneten Todesfällen im Jahre 1990 gingen nach Berechnungen
der WHO allein 9,4 Millionen (nahezu 19 Prozent) auf das Konto von
Lungenerkrankungen. Bis zum Jahre 2020 wird ein weltweiter Anstieg der Todesfälle
durch Lungenerkrankungen erwartet. Es wird laut WHO mit insgesamt 11,9 Millionen
Todesfällen gerechnet, welche auf COPD, Pneumonien, Bronchialkarzinome oder
Tuberkulose zurückzuführen sein werden. Insgesamt betragen die momentan in Europa
durch Lungenerkrankungen entstehenden Kosten nahezu 10 Milliarden Euro. [21,22].
1.2 Diagnostik pulmonaler Erkrankungen
Das Spektrum pulmonaler Krankheitsbilder ist weit gefächert und beinhaltet akute und
chronische infektiöse Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege (z.B. die Chronisch-
Obstruktiven Lungenerkrankungen [COPD, Asthma]) und Erkrankungen des pulmonalen
Gefäßsystems. Bei den infektiösen pulmonalen Erkrankungen und den
Atemwegserkrankungen stützt sich die Diagnostik vor allem auf Klinik, Keimnachweis,
allergologische Untersuchung, Lungenfunktionsuntersuchung sowie radiologische
Bildgebung. Bei unklaren pulmonalen Raumforderungen sowie bei Verdacht auf eine
interstitielle Lungenerkrankung ist jedoch eine histologische Analyse des entsprechenden
Gewebes unverzichtbar. Da es sich bei dieser Dissertationsarbeit um einen Vergleich
zweier verschiedener bronchoskopischer Biopsietechniken handelt, wird in der weiteren
Abhandlung vor allem auf diejenigen pulmonalen Erkrankungen eingegangen, welche
typischerweise durch eine bronchoskopische Gewebeentnahme gesichert werden.
1.2.1 bronchoskopische Diagnosesicherung
Eine bronchoskopische Diagnosesicherung ist zum einen bei Schleimhautveränderungen in
den zentralen Atemwegen, also zum Beispiel bei Entzündungen, Infektionen oder
Malignomen möglich. Zum anderen ist eine feingewebliche Diagnose mittels
6
bronchoskopischer Materialgewinnung bei Erkrankungen, welche mit einem peripheren
Rundherd in der bildgebenden Diagnostik einhergehen, unabdingbar. Eine letzte große
Gruppe im Rahmen dieser Betrachtung bilden die interstitiellen Lungenerkrankungen, also
z.B. die Sarkoidose oder die idiopathischen interstitiellen Lungenfibrosen.
1.2.2 Möglichkeiten intrapulmonaler Materialgewinnung
Es stehen zunächst allgemein im Rahmen einer Bronchoskopie verschiedene Techniken
der Materialgewinnung zur Verfügung. Neben der Bürstenzytologie, der Bronchialspülung
und der Broncho-alveolären Lavage (BAL) kann Gewebe mit der Biopsiezange gewonnen
werden. Je nach Lokalisation der vermuteten Pathologie kann das Gewebe in den zentralen
Atemwegen oder peripher, d.h. als Herdsondierung oder als transbronchiale Biopsie
entnommen werden. Bei vergrößerten infracarinalen Lymphknoten kann darüber hinaus
eine Feinnadel-Aspiration-Zytologie (FNAC) gewonnen werden.
Falls eine Materialgewinnung auf diesem Wege nicht zur Diagnosesicherung führt, besteht
darüber hinaus die Möglichkeit einer chirurgischen Gewebeentnahme. Mögliche Verfahren
sind hierbei eine Probeexzision im Rahmen einer VATS (Video-assistierten
Thorakoskopie), eine atypische Resektion, ggf. auch eine Lob- oder Pneumektomie im
Rahmen eines offenen chirurgischen Eingriffes, sowie die Mediastinoskopie. [1].
1.2.3 Diagnostik bei Veränderungen in den zentralen Atemwegen
Veränderungen in den zentralen Atemwegen fallen im Rahmen einer bronchoskopischen
Untersuchung am ehesten durch Schleimhautveränderungen auf. Unter makroskopischer
Kontrolle ist dann eine Biopsieentnahme, Bürstenzytologie oder Zytologie mittels
Spülung möglich. Differentialdiagnostisch ist hier insbesondere bei exophytischem
Tumorwachstum an ein Malignom, v.a. an ein Bronchialkarzinom zu denken. Aber auch
eine karnifizierende Pneumonie, z.B. nach Fremdkörperaspiration, oder andere
entzündliche Veränderungen sind der histopathologischen Diagnose zugänglich. Aufgrund
der zunehmenden epidemiologischen Relevanz des Bronchialkarzinomes soll auf die
Diagnostik dieser Tumorentität im Anschluß im Rahmen der Betrachtung pulmonaler
Rundherde genauer eingegangen werden.
7
1.2.4 Diagnostik pulmonaler Raumforderungen und pulmonaler Rundherde
Unter einem pulmonalen Rundherd versteht man eine vom Lungengewebe umgebene
zirkumskripte, mehr oder weniger runde Verschattung. Er wird häufig als Zufallsbefund
bei einer aus anderen Gründen angefertigten Röntgenthoraxuntersuchung entdeckt.
Erfahrungen in großen Feldstudien zeigen, dass in etwa 20-50 % der Fälle mit einem
malignen Tumor gerechnet werden muss. [16]. Daher wird eine abwartende Rolle mit CT-
radiologischer Kontrolle nur in Ausnahmefällen, z.B. bei Vorliegen bestimmter
charakteristischer CT-morphologischer Kriterien oder bei seit langem bekannter
unveränderter Raumforderung empfohlen. Generell ist jedoch eine histologische
Abklärung der Raumforderung wünschenswert. [30]. Daneben ist bei symptomatischen
Patienten oder Patienten mit andersartiger pulmonaler Raumforderung unklarer Dignität
eine weiterführende Diagnostik notwendig.
Die Relevanz einer histopathologischen Diagnose liegt zum einen in der Identifikation
benigner pulmonaler Raumforderungen, z.B. Chondrome, Fibrome, Lipome, Papillome
und Adenome. Zum anderen ist auch bei Vorliegen einer malignen Läsion die
Differenzierung zwischen kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom sowie
von Metastasen anderer Tumoren notwendig, da sich entscheidende Unterschiede in
Therapie und Prognose der Erkrankung ergeben.
Bei der Diagnose pulmonaler Metastasen anderer Tumore ist die histopathologische
Diagnose zur Primariussuche bzw. zur Zuordnung einer Metastase zum Primarius bei
multipler Tumoranamnese unverzichtbar.
Charakteristik der verschiedenen diagnostischen Modalitäten beim
Bronchialkarzinom
Innerhalb der Gruppe von Erkrankungen mit pulmonaler Raumforderung hat vor allem das
Bronchialkarzinom an Bedeutung und Inzidenz zugenommen und ist gegenwärtig
häufigste Todesursache bei Malignomen in Großbritannien, den USA und in der BRD. [1].
In Deutschland stehen die bösartigen Neubildung der Bronchien und der Lunge an dritter
Stelle der Todesursachen [38]. Insbesondere bei Frauen nimmt das Bronchialkarzinom zu.
In den USA entfallen momentan bereits 40% der Fälle auf weibliche Patienten. Das
Bronchialkarzinom hat in den USA den Brustkrebs in Bezug auf die Mortalität bei
8
Malignomen überholt. [1]. Die Zahl der Inzidenz pro 100.000 Einwohner in Deutschland
lag beispielsweise im Saarland 1998-2000 für Männer bei 110 und für Frauen bei 34. [19].
Eine kürzlich veröffentlichte Meta-Analyse von Schreiber et al [36] vergleicht
verschiedene Modalitäten der Materialgewinnung bzgl. ihrer Sensitivität bei Patienten mit
Verdacht auf Bronchialkarzinom. Bei der Sputumzytologie zeigte sich eine gepoolte
Sensititivät von 66% bei einer Spezifität von 99%, wobei die Sensitivität bei peripheren
Läsionen nur 49% betrug. Bei der Diagnostik von pulmonalen Raumforderungen muss
grundsätzlich zwischen Läsionen der zentralen Atemwegen, welche bronchoskopisch
erkennbar sind, und peripheren Rundherden unterschieden werden. Bei den zentralen
Läsionen lag die höchste Sensitivität bei der endobronchialen Biopsie (77%), gefolgt von
der Bürstenzytologie (59%) und der Bronchialspülung (48%). Eine Kombination aller
Techniken zeigte eine Sensitivität von 88%.
Bei peripheren Rundherden lag die höchste Sensitivität bei der Bürstenzytologie mit 52%,
gefolgt von der transbronchialen Biopsie (46%) und der Broncho-alveolären Lavage bzw.
Bronchialspülung (43%). Durch Kombination aller Techniken konnte eine Sensitivität von
69% bei peripheren Läsionen erzielt werden. In Abhängigkeit von der Größe des
peripheren Rundherdes lag die Sensitivität bei 33% bei Herden < 2cm und bei 69% bei
Herden > 2cm.
1.2.5 Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen
Eine weitere wichtige Gruppe pulmonaler Erkrankungen, bei denen die Diagnose
bronchoskopisch gesichert werden kann, sind die interstitiellen Lungenerkrankungen.
Eine zwischen den Jahren 1988 und 1990 in den USA durchgeführte epidemiologische
Studie beschäftigt sich mit der Häufigkeit interstitieller Lungenerkrankungen. Dieser
Studie nach beträgt die Prävalenz interstitieller Lungenerkrankungen in der
Gesamtpopulation 67,5 (Frauen) bzw. 80,9 (Männer)/100.000 und die Inzidenz 31,5
(Männer) bzw. 26,1 (Frauen)/100.000. [12].
Diese Gruppe von heterogenen pulmonalen Erkrankungen ist vor allem durch eine
Schädigung des Lungenparenchyms durch verschiedene entzündliche Prozesse und
fibrotischen Veränderungen zwischen dem Lungenparenchym und der Basalmembran
gekennzeichnet. [1]. Insgesamt zählen mehr als 200 verschieden Erkrankungen zu dieser
9
Gruppe. Ein Konsensus der American Thoracic Society und der European Thoracic
Society empfiehlt eine Einteilung in 4 große Gruppen [1] :
1.) die interstitiellen Lungenerkrankungen mit bekannter Ursache (z.B.
Medikamenten-induziert, im Rahmen von Erkrankungen aus dem Rheumatoiden
Formenkreis oder Infektionen)
2.) die idiopathischen interstitiellen Pneumonien
3.) die granulomatösen interstitiellen Lungenerkrankungen, z.B. die Sarkoidose
4.) seltene interstitielle Lungenerkrankungen mit festgelegten histopathologischen
Kriterien, z.B. die Lymphangioleiomyomatose oder die Langerhans-Zell
Histiozytose.
Diffuse Lungenparenchymerkrankungen (DLPE)
DLPE mit bekannter Ursache, z.B.
medikamentenassoziiert
Idiopathische Interstitielle Pneumonien
Granulomatöse DLPE, z.B. Sarkoidose
Andere Formen der DLPE, z.B. LAM, HX
Nicht-UIP Idiopathische Interstitielle Pneumonien
Idiopathische Lungenfibrose (Usual Interstitial Pneumonia
UIP)
Desquamative Interstitielle Pneumonie
Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller
Lungenerkrankung
Nicht-spezifische Interstitielle Pneumonie
Lymphozytäre Interstitielle Pneumonie
Akute Interstitielle Pneumonie
Cryptogen-Organisierende Pneumonie (Bronchiolitis obliterans organisierende
Pneumonie, BOOP)
LAM LymphangioleiomyomatoseHX Histiozytose X
Abb. Nr.1: Diffuse Lungenparenchymerkrankungen; übersetzt aus J. Martinez, Kevin Flaherty,
American College of Chest Physicians PCCU Vol 18, lesson 3, S. 3 - American Thoracic Society
June 2001
10
Die weit gefächerte Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankungen stellt für den Kliniker
nach wie vor eine diagnostische Herausforderung dar und die Empfehlungen zur
Vorgehensweise bei der Diagnosesicherung und Therapie sind nicht eindeutig [6]. In den
letzten Jahren sind beachtliche Fortschritte in der Klassifikation, der Diagnostik und dem
Verständnis der Pathogenese gemacht worden. Ein wichtiger Schritt war beispielsweise die
Abgrenzung der Idiopathischen Lungenfibrose (Usual interstitial Pneumonia) von den
übrigen idiopathischen interstitiellen Lungenerkrankung aufgrund der unterschiedlichen
Prognose dieser Krankheitsbilder. [18]. Nach ausführlicher Anamneseerhebung, klinischer
Untersuchung und Routinelabor sollte sich eine thorakale Bildgebung anschließen. Bei ca.
10% der Patienten findet sich im Röntgenthorax ein Normalbefund, insgesamt ist nur bei
ca. 50%-60% der Patienten eine Diagnose aufgrund charakteristischer
röntgenradiologischer Kriterien möglich. [9, 23, 33].
In den Guidelines des American College of Radiology (1999) wird bei diagnostischer
Unklarheit bei bestimmten Untergruppen von Patienten ein hochauflösendes CT (high
resolution CT) empfohlen. Hierbei geht es in erster Linie um die Frage, ob eine UIP
vorliegt. In den Händen von erfahrenen Radiologen kann in Zusammenschau mit der
klinischen Präsentation des Patienten in 50%- 87% eine sichere Diagnose gestellt werden
und somit auf eine histologische Gewebeentnahme verzichtet werden.
[2,3,17,18,20,27,31,37].
Auch bei Erkrankungen aus der Gruppe der Non-UIP, z.B. der Sarkoidose, Langerhans-
Zell-Histiozytose, pulmonale Alveolarproteinose und Lymphangioleiomyomatose können
durch eine entsprechende Bildgebung wertvolle Hinweise gewonnen werden, eine
definitive Diagnosestellung ist jedoch in der Regel erst durch eine Bronchoskopie mit
BAL und TBB oder durch eine offene Lungenbiopsie möglich. [2]. Die histologische
Diagnose zur Klassifizierung der interstitiellen Lungenerkrankungen ist somit
unverzichtbar, um adäquate Aussagen über den Krankheitsverlauf und die Prognose
machen zu können, insbesondere innerhalb der idiopathischen interstitiellen
Pneumonie.[13,32]. Sie ist darüber hinaus wichtig, um ein eventuelles Ansprechen auf eine
Hochdosis-Kortison- Therapie einschätzen zu können, insbesondere da diese Therapie mit
deutlichen Nebenwirkungen einhergehen kann. Die Sarkoidose, Langerhans-Zell-
Histiozytose, Alveolarproteinose, Lymphangioleiomyomatose und BOOP sind einer
histologischen Diagnostik ebenfalls zugänglich und ermöglichen damit eine zielgerichtete
Therapie.
11
Charakteristik der verschiedenen diagnostischen Modalitäten bei interstitiellen
Lungenerkankungen.
Zur diagnostischen Anwendung kommen die transbronchiale Nadelaspiration und die
transbronchiale Biopsie im Rahmen einer Bronchoskopie, sowie die Video-assistierte
Thorakoskopie und die offene Lungenbiopsie. Eine Empfehlung der American Thoracic
Society sieht folgendes Vorgehen vor:
Pat. mit V. a. eine interstitielle Lungenerkrankung
Anamnese, Untersuchung, RöTh, Lufu, Lab
Diagnosesicherung durch Bronchoskopie
wahrscheinlich?
Bronchoskopie diagnostisch ?
STOP
HRCT
nein
jaja
nein
Anamnese und CT mit IPF vereinbar
Anamnese und CT liefern die Diagnose
einer anderen ILV. a. auf andere IL
Atypischer klinischer oder CT-graphischer
Befund der IPF
STOP STOPDiagnosesicherung
durch Bronchoskopie wahrscheinlich?
Bronchoskopie diagnostisch ?
ja ja
nein
VATS
Nein, oder vorangegangene Bronchoskopie
Idiopathische Lungenfibrose (UIP)
Nicht-UIP Idiopathische Interstitielle Pneumonie
Diffuse Lungenparenchym-erkrankung anderer
Genese
STOP
Vorgehensweise bei Patienten mit Verdacht auf eine interstitielle Lungenerkrankung (IL)
RöTh RöntgenthoraxLufu LungenfunktionstestLab RoutinelaborHRCT Hochauflösende ComputertomographieIPF Idiopathische LungenfibroseIL Interstitielle LungenerkrankungVATS Video-assistierte Thorakoskopische ChirurgieUIP Usual interstitial Pneumonia
Abb. Nr.2 : Vorgehensweise bei Patienten mit diffusen Lungenparenchymerkrankungen. ; übersetzt
aus J. Martinez, Kevin Flaherty, American College of Chest Physicians PCCU Vol 18, lesson , S.4
- American Thoracic Society June 2001
12
Transbronchiale Biopsie (TBB)
Mit der transbronchiale Biopsie kann in einem ersten Schritt eine Neoplasie, eine
spezifische Infektion und eine Sarkoidose ausgeschlossen werden. [20]. Entsprechend
einem Consensus Statement der American Thoracic Society ist die transbronchiale Biopsie
allerdings bei der konfirmatorischen Diagnose der UIP nicht hilfreich. Aufgrund der
kleinen Biopsieproben war es bisher nicht sicher möglich, den Anteil der Fibrosierung oder
Entzündung zu beurteilen. [2].
In frühen Studien konnte gezeigt werden, dass in etwa 30-70 % der Fälle eine
Diagnosesicherung mittels der transbronchialen Zangenbiopsie zu erreichen ist. [3,17,27].
Das Problem hierbei ist die Einschätzung der diagnostischen Wertigkeit einer Probe, falls
histopathologisch eine „unspezifische Entzündung“ oder „Fibrose“ vorliegt. Werden
solche Aussagen als diagnostisch gewertet, finden sich entsprechen höhere Prozentzahlen
bei der diagnostischen Wertigkeit. Innerhalb der Literatur finden sich so sehr
unterschiedliche Werte. Eine spezifische Diagnose einer diffusen
Lungenparenchymerkrankung ist in etwa 30% der transbronchialen Biopsien möglich.
[32].
Durch die Kombination von verschiedenen diagnostischen Modalitäten kann eine höhere
Aussagekraft erreicht werden. Im Falle der Sarkoidose kann beispielsweise durch eine
Kombination von Klinik, HRCT, BAL, transbronchialer Biopsie und transbronchialer
Nadelaspiration mit nahezu 100 prozentiger Sicherheit die Diagnose gestellt werden,
wobei die transbronchiale Biopsie nur in etwa 58 % der Fälle eine sichere Diagnose erlaubt
[20]. Generell sollte eine TBB im in Zusammenschau mit dem klinischen sowie
radiologischen Befund gesehen werden [10,13].
Offene Lungenbiopsie und Video- assistierte Thorakoskopie (VATS)
Im Gegensatz zur TBB ist seit Jahren die offene Lungenbiopsie der Goldstandard, welcher
eine Diagnosestellung in bis zu 95 % der Fälle erlaubt. [35]. Von Vorteil sind vor allem
die größeren Gewebeproben, welche wenig Quetschartefakte aufweisen und daher eine
bessere Diagnosestellung ermöglichen. [8]. Ravini konnte 1998 zeigen, dass sich mit der
Entwicklung der video-assistierten Thorakoskopie und minimal- invasiver chirurgischer
Lungenbiopsie diese weniger invasive Methode zunehmend im klinischen Alltag etabliert.
[22].
13
Um eine definitive Diagnose auch innerhalb der Gruppe der interstitiellen Pneumonien
stellen zu können, ist eine histologische Untersuchung unabdingbar. Für die
histopathologische Diagnosestellung ist hierbei die Erfassung des Ausmaßes der
Fibrosierung , das Muster, der Charakter und die Lokalisation notwendig. Bei der BOOP
zum Beispiel findet sich eine Inflammation vor allem in den distalen Atemwegen mit einer
fleckenartigen Verteilung unter Erhaltung der Architektur des Lungengerüstes. Bei der UIP
dagegen kommt es zu einem fibrotischen Umbau der Lungenarchitektur im Sinne einer
honigwabenähnlichen Struktur mit Foci von Fibroblasten am ehesten am Rande des
Narbengewebes. [11]. Eine solche differenzierte Betrachtung ist nur an ausreichend
großen, histologisch gut erhaltenen Proben möglich, wie sie bisher nur durch eine offene
Lungenbiopsie gewonnen werden konnten.
1.3 Limitationen bisheriger Techniken
Wie oben gezeigt, ist die Situation bei der Diagnostik von pulmonalen Rundherden nach
wie vor noch nicht zufriedenstellend. Wiederholte diagnostische Prozeduren sowie die
Kombination verschiedener Techniken sind dabei notwendig. Initial werden weniger
invasive Techniken wie zum Beispiel die Sputumzytologie bevorzugt, meist ist jedoch eine
invasivere Abklärung im Rahmen einer Bronchoskopie notwendig. Hier sollen nun kurz
die Limitationen der bronchoskopisch einsetzbaren Methoden der Materialgewinnung
erläutert werden.
1.3.1 Bürstenzytologie
Bei der Bürstenzytologie besteht die Möglichkeit des Nachweises maligner Zellen im
Präparat. Bei fehlendem Gewebszusammenhang ist jedoch keine histologische Diagnose
und somit keine sichere Gewebezuordnung möglich. Die histologische Diagnose einer
interstitiellen Lungenerkrankung ist nicht möglich.
1.3.2 Endobronchiale Zangenbiopsie
Für die endobronchiale Zangenbiopsie liegen die Limitierungen in der relativ kleinen
Größe der Gewepartikel, welche eine adäquate histopathologische Analyse im
Gewebezusammenhang erschweren, sowie im Auftreten von Quetschartefakten. Die bei
der Gewebeentnahme verletzten Zellen verlieren ihre Struktur. Nach Anfärbung verteilt
sich die ausgetretene DNA und erschwert die Analyse von atypischen Zellen. Eine
14
adäquate histopathologische Aussage, auch z.B. über den Differenzierungsgrad des
Tumors sowie die Invasivität und Ausbreitung im Gewebe (z.B. das Vorliegen einer
Lymphangiosis carcinomatosa) ist nur bei einem entsprechend großen, gut erhaltenem
Präparat möglich, was die Zangenbiopsie häufig nicht zulässt.
1.3.3 Transbronchiale Zangenbiopsie
Bei der transbronchialen Biopsie liefert die Zangenbiopsie ebenfalls keine
zufriedenstellenden Präparate. Aufgrund der feinen, wabenförmigen Struktur des
Alveolargewebes mit den Alveolen als luftgefüllten Zwischenräumen ist eine
Zangenbiopsie unter Erhalt der histologischen Struktur sehr problematisch. Diese ist
jedoch zur histopathologischen Differenzierung unabdingbar. Bei dem oft inhomogenen
Verteilungsmuster der histopathologischen Veränderungen, v.a. bei den diffusen
Lungenparenchymerkrankungen innerhalb der Lunge ist ebenfalls ein größeres Präparat
wünschenswert, welches histopathologische Veränderungen mit größerer
Wahrscheinlichkeit bietet. Gerade bei der Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen,
insbesondere der Interstitiellen Pneumonie ist die geringe Größe der Biopsate der
transbronchialen Zangenbiopsie bisher als größtes Hindernis für eine erfolgreiche
Diagnosesicherung gesehen worden. [2]. Neuere Studien zeigen jedoch, dass sich
charakteristische histologische Besonderheiten zum Beispiel der UIP häufiger in
transbronchialen Biopsien finden als bisher angenommen. [5].
1.3.4 Offene Lungenbiopsie und Video- assistierte Thorakotomie (VATS )
Reichen die in der Bronchoskopie gewonnenen Informationen nicht aus, wird die
Durchführung einer offenen Lungenbiopsie oder video- assistierten Thorakotomie
erwogen. Bei der offenen Lungenbiopsie werden große, histologisch gut auswertbare
Präparate gewonnen, jedoch bedeutet sie für den Patienten einen chirurgischen Eingriff mit
entsprechendem Operationsrisiko. Gerade bei einem Patientenkollektiv mit einer
interstitiellen Lungenerkrankung, insbesondere z.B. bei der akuten interstitiellen
Pneumonie, findet sich häufig eine eingeschränkte Lungenfunktion. Im Rahmen der
offenen Lungenbiopsie wurde je nach Allgemeinzustand des Patienten eine Mortalität von
1,8 - 16 % und eine Morbidität von 10-20 % beobachtet. In den meisten Studien liegt die
Mortalität einer offenen chirurgischen Lungenbiopsie bei < 3%. [8,14, 26, 29, 39-41]. Die
Vorteile der Video- assistierten Thorakotomie liegen zum einen in der Möglichkeit der
visuellen Inspektion der gesamten Lunge sowie in der geringeren Invasivität, welche
15
weniger Schmerzen, weniger postoperative Einschränkungen und einen kürzeren
Krankenhausaufenthalt mit sich bringt. Dementsprechend liegt die Mortalität mit je nach
Studie bei bis zu 1,5 % signifikant niedriger als bei der offenen Lungen Probenentnahme.
[7, 25,29]. Dem gegenüber stehen allerdings erhöhte Kosten. [28].
Insgesamt liefern beide chirurgische Verfahren, die offene und die video-assistierte
Lungenbiopsie, aussagekräftige Präparate, bedeuten für den Patienten aber ein gewisses
Risiko.
1.4 Alternative diagnostische Verfahren – Prinzip der Kryobiopsie
Vor diesem Hintergrund stellt sich die Frage nach diagnostischen Alternativen.
Die bereits seit langem aus der Therapie zentraler Atemwegsstenosen bekannte Technik
der Kryorekanalisation wurde initial zur Nekroseinduktion bei Tumorgewebe angewandt,
welches die zentralen Atemwege verlegt. Dabei wurde durch Applikation von extremer
Kälte mittels einer flexiblen oder starren Sonde eine Nekrose im Tumorgewebe induziert.
[35]. In einer zweiten bronchoskopischen Sitzung wenige Tage später wurde dann mittels
einer Biopsiezange das nekrotische Gewebe abgetragen.
Durch eine Weiterentwicklung der Kryosonde konnte von Hetzel et al. gezeigt werden,
dass nach Anfrierung des Gewebes mit der neuen Sonde (Fa. ERBE) eine zeitgleiche
Extraktion des Tumorgewebes möglich ist. [15]. Bei dieser Technik erhält man große
Biopsien mit histologisch sehr gut erhaltenem Gewebe.
1.5 Fragestellung
Im Rahmen dieser Dissertationsarbeit soll die diagnostische Aussagekraft und Wertigkeit
der Kryobiopsie sowohl bei zentralen Biopsien, Biopsien peripherer Rundherde als auch
bei der transbronchialen Biopsie gezeigt werden. Im Vergleich zur herkömmlichen
Zangenbiopsie soll untersucht werden, ob die Kryobiopsie größere Präparate mit besserer
histopathologischer Aussagekraft liefert und damit der Zangenbiopsie in Hinblick auf die
bronchoskopische Diagnostik pulmonaler Erkrankungen überlegen ist.
16
II MATERIAL UND METHODEN
2.1 Auswahl der Patienten
Es handelt sich hierbei um eine retrospektive Auswertung von 310 Gewebeproben, welche
im Rahmen einer Bronchoskopie zwischen Januar 2002 und März 2005 am
Universitätsklinikum Ulm von insgesamt 155 Patienten mit Verdacht auf eine
Lungenerkrankung gewonnen wurden. Im Rahmen dieser retrospektiven Betrachtung
wurden anhand der routinemäßigen Dokumentation in der Bronchoskopie diejenigen
Patienten identifiziert, bei welchen an gleicher anatomischer Lokalisation im
Bronchialsystem sowohl eine Zangen- als auch eine Kryobiopsie gewonnen wurde. Durch
Abgleich der im SAP vorliegenden Bronchoskopie- und Pathologiebefunde wurde die
getroffene Auswahl verifiziert. Im Anschluß erfolgte dann ein Einschluß des Patienten in
die Studie.
2.2 Bronchoskopie und Probenentnahme
2.2.1 Vorbereitung
Die Patienten wurden im Rahmen der klinischen Routine mindestens 24 Stunden vor der
Bronchoskopie informiert und aufgeklärt. Die Indikation zur Bronchoskopie wurde jeweils
vom verantwortlichen Kliniker gestellt. Vor dem Eingriff erfolgte zumindest eine
Kontrolle des Blutbildes sowie der Gerinnungsparameter, bei der Mehrzahl der Fälle lag
jedoch ein ausführliches Labor inklusive Nieren- und Leberwerte vor. Ebenso war von
jedem Patienten eine Bildgebung in Form eines CT-Thorax oder Röntgen -Thorax
vorhanden. Nach Anamneseerhebung und körperlicher Untersuchung erfolgte bei
Auffälligkeiten eine Lungenfunktionsuntersuchung einschließlich kapillärer O2- Messung,
sowie eine Echokardiographie nach Einschätzung des behandelnden Arztes. Erfolgte der
Eingriff ambulant, wurde der Patient nüchtern und mit Begleitperson einbestellt. Ebenso
waren stationäre Patienten am Eingriffstag nüchtern , gerinnungshemmende Medikamente
wurden im Vorfeld abgesetzt.
17
2.2.2 Ablauf der Bronchoskopie
Sämtliche Bronchoskopien wurden in flexibler Technik beim nüchternen, aufgeklärten
Patienten von den pneumologisch ausgebildeten Ärzten des Universitätsklinikums Ulm,
Innere II, Pneumologie durchgeführt. Nach Anlegen eines intravenösen Zuganges wurde
mittels einer Spraykanüle eine lokale Anästhesie des Rachenraumes mit 10% Lidocain-
Lösung durchgeführt.
Nach Einleitung der Kurznarkose mit 5 mg Midazolam und je nach Gewicht bis max. 100
mg Propofol® wurden die Patienten unter bronchoskopischer Kontrolle mit einem
flexiblen Tubus endobronchial intubiert. (Bronchoflex 7,5 mm). Während des Eingriffes
wurde die Spontanatmung unter Sauerstoffzufuhr über den Tubus aufrechterhalten. Die
Tiefe der Sedierung wurde gemäß des klinischen Bildes des Patienten unter der Gabe von
Propofol®- Boli mit je 20 – 60 mg aufrechterhalten. Insgesamt wurden während des
Eingriffes 400-1200 mg Propofol® verabreicht. Als Monitoring dienten die konstante
Pulsoxymetrie sowie intermittierende Blutdruckmessungen über eine Armmanschette. Alle
Bronchoskopien wurden mit einem flexiblen Videobronchoskop (Fa. OLYMPUS)
durchgeführt (OLYMPUS BFT 160, BFP160, BF oder XT). Eine leistungsfähige Saugung
(OP-Saugung, MEDELA Dominant 50) war vorhanden, es bestand darüber hinaus
jederzeit die Möglichkeit, im Bedarfsfall auf eine starre Bronchoskopietechnik
umzusteigen.
Zu Beginn des Eingriffes erfolgte routinemäßig eine ausführlich Inspektion des
Bronchialsystems sowie eine Überprüfung auf Auffälligkeiten. Danach erfolgte die
Probenentnahme in den verschiedenen Zielgebieten mit der Kryosonde oder Zange.
Bei zentralen Biopsieentnahmen wurden die entsprechenden Stellen an Hand von
Schleimhautauffälligkeiten gewählt. Bei Biopsien von Rundherden wurde versucht,
möglichst genau in die im CT oder Röntgenthorax auffällige Lokalisation zu gelangen und
die Biopsien dort zu entnehmen.
18
2.2.3 Ablauf der Probenentnahme
2.2.3.1 Prinzip der Kryobiopsie
Der Technik der Kryorekanalisation oder Kryobiopsie liegt das Joule-Thompson- Prinzip
zu Grunde. Hierbei wird durch einen plötzlichen Druckverlust eines Gases und die damit
verbundene Volumenausdehnung Kälte erzeugt, welche zu einem Anfrieren von Gewebe
führt und damit die Möglichkeit der Extraktion bietet.
In der 78 cm langen und 2,3 mm breiten Kryosonde ( Fa. ERBE) befindet sich direkt
unterhalb der Sondenspitze eine Gaskammer, welche an einen externen Tank
angeschlossen ist. Durch einen Fußschalter kann ein Ventil betätigt werden, welches zur
Volumenausdehnung des Gases und damit zur Kühlung der Sondenspitze führt. Bei der
Benutzung von Lachgas wird direkt an der Spitze der Sonde eine Austrittstemperatur von -
89,5 Grad Celsius erzeugt, 1mm von der Probe im Gewebe beträgt die Temperatur noch
-20 C (Abbildung Nr.3). [24].
Abb. Nr.3: Funktionsprinzip der Kryosonde
N20 = Lachgas CO2= Kohlenstoffdioxid C° = Grad Celsius
Durch eine Weiterentwicklung der Kryosonde konnte von Hetzel et al gezeigt werden, dass
durch Anfrierung des Gewebes mit der neuen Sonde (Fa. ERBE) eine zeitgleiche
Extraktion der Biopsie möglich ist. Durch eine stabile Fixation der Gaskammer in der
Spitze der Sonde wurde eine höhere Zugstabilität (50N) erreicht.[15]. Eine Erhöhung der
Gefrierleistung wurde daneben durch eine Oberflächenvergrößerung gewährleistet. Eine
hydrophile Legierung ermöglicht eine leichtere Handhabung der Kryosonde im
Arbeitsgang des Bronchoskopes. Die hier verwendeten Sonden (Erbkryo, ERBE
19
Medizintechnik GMBH, Tübingen, Deutschland) liefern durch die Benutzung von Lachgas
eine Austrittstemperatur von -89.5 C an der Probenspitze. Es handelt sich dabei um ein
geschlossenes, sterilisierbares und wieder verwendbares System.
2.2.3.2 Biopsieentnahme
Zangenbiopsien
Abb. Nr.4: Biopsiezangen
Die Zangenbiopsie erfolgte nach Standard mit flexiblen Zangen (Olympus, PE, KROKO
oder PE mit Dorn). (Abbildung Nr.4 )
Kryobiopsie
Abb. Nr.5: Kryosonde
Abb. Nr.6: Kryosonde mit angefrorenem Wasser
Im Falle der Kryobiopsie wurde die Kryosonde in Kontakt mit dem zu biopsierenden
Gewebe gebracht. Über einen Fußschalter wurde der Gefrierprozess in der Sonde in Gang
gebracht (Abbildung Nr.5 und Nr.6). Dabei wurde die im Gewebe fortschreitende Eisfront
beobachtet und nach etwa 3 Sekunden die Kryosonde mit dem angefrorenen Gewebe
extrahiert.
20
In einem Wasserbad mit Zimmertemperatur wurde im Anschluß die gewonnene Biopsie
von der Kryosonde gelöst. Sämtliche entnommenen Proben wurden in Formalin eingelegt
und sofort zur histopathologischen Untersuchung weitergeleitet.
2.2.4 Zentrale Biopsieentnahmen
Zentrale Biopsien
Sofern sich in den zentralen Atemwegen exophytisches Tumorwachstum oder
Schleimhautauffälligkeiten zeigten, wurden dort Biopsien unter Sicht entnommen.
2.2.5 Periphere Biopsieentnahmen
Herdsondierung
Zeigten sich im Vorfeld pulmonale Infiltrate in der bildgebenden Diagnostik, wurde eine
Herdsondierung angestrebt. Bei der Technik der Herdsondierung wurde der Herd zunächst
unter Durchleuchtung dargestellt und im Anschluß jeweils mit der Kryo- oder
Zangenbiopsie nach oben beschriebener Technik Proben entnommen.
Transbronchiale Biopsie
Zunächst wurde unter Durchleuchtung ein geeigneter Bronchus sondiert. Nach dem
Zurückziehen erfolgte die Biopsie nach oben beschriebener Technik in sicherem Abstand
zur Thoraxwand und Pleura, um das Risiko eines Pneumothoraxes so gering wie möglich
zu halten.
Sämtliche entnommene Proben wurden auch bei dieser Biopsietechnik sofort in Formalin
eingelegt und zur histopathologischen Untersuchung weitergeleitet.
21
2.2.6 Nachbeobachtung der Patienten nach der Bronchoskopie
Nach der Biopsiegewinnung erfolgte eine Beobachtung der eventuellen Blutungsstelle
bzw. eine Absaugung bis zum Stillstand der Blutung. Falls notwendig, erfolgte eine
zusätzliche Blutstillung durch die lokale Applikation von Eiswasser oder verdünnter
Suprarenin- Lösung.
Im weiteren Verlauf erfolgte eine Nachbeobachtung der Patienten über mindestens 4
Stunden, sowie, falls klinisch indiziert, die Durchführung eines Röntgenthorax in
Exspiration zum Ausschluß eines Pneumothorax.
2.3 Weiterverarbeitung der histologischen Proben
Die Identifikation der einzelnen Positionen erfolgte anhand der Bronchoskopiebefunde
sowie der Begleitscheine für die pathologischen Untersuchungen. Hierbei wurde auch die
Reihenfolge der Biopsietechniken erhoben und dokumentiert.
2.3.1 Fixierung, Einbettung und Zuschnitt
Sofort nach der Gewebegewinnung wurden die Präparate mit Formalin überschichtet und
schnellstmöglich an das Pathologische Institut unserer Universitätsklinik weitergeleitet.
Dort wurden die Präparate in einer Einbettkassette in einer aufsteigenden Alkoholkette
entwässert, mit Xylol überschichtet und standardgemäß in Paraffin eingebettet . In einem
Rotationsmikrotom wurde der Paraffinblock in 2- 4 µm dicke Schnitte zerlegt, welche auf
einen Objektträger aufgebracht wurden. Nach dem Schneiden und Trockenen im
Brutschrank wurden die Schnitte in Xylol entparaffiniert, durch die absteigende
Alkoholreihe wieder in ein wässriges Milieu überführt und schließlich nach Standard mit
Hämatoxilin-Eosin gefärbt.
Zur Konservierung der Schnitte erfolgte eine Überschichtung mit einem
Einschlussmedium auf den Objektträgern. Gemäß der klinischen Routine erfolgte bereits
eine Vorauswahl der Schnitte durch die im pathologischen Institut tätigen MTAs, welche
die Schnitte mit dem größten Durchmesser auswählten und an die ärztlichen Kollegen
weiterleiteten.
22
2.3.2 Histopathologische Analyse
Alle Präparate wurden im Rahmen der klinischen Routine von ausgebildeten Pathologen
unseres Hauses mikroskopisch beurteilt und befundet.
2.4 Morphometrische Analyse
Nach der Aufarbeitung der Biopsate befanden sich 6 Schnitte auf den zu untersuchenden
Objektträgern. Die Proben wurden unter dem Axio-Vision (Fa. Zeiss) Mikroskop
untersucht und die am besten erhaltene Probe mit dem größten Durchmesser zur
Auswertung ausgewählt. Bei kleinen Proben reichte meist ein Bildfeld zur Erfassung der
Präparatgröße, bei größeren Proben wurden mäanderförmig Aufnahmen des gesamten
Präparates gemacht.
Die Größenmessung erfolgte im Anschluss durch eine Umfangsbestimmung mittels Cursor
am PC (AxioVision AC Rel) (Abbildung Nr.7). Bei mehreren Bildern wurden jeweils die
entsprechenden Ausschnitte gewählt und am Computer zu einem Gesamtumfang
zusammengesetzt.
Mittels der Begleitsoftware von Axiovision wurden die Quadratpixelflächen der einzelnen
Proben festgestellt.
Abb. Nr.7: Beispielpräparat (Kryo) mit Quadratpixelbestimmung: 342962,5 Pixel entsprechen
10,55 mm². (Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision )
23
Mittels eines Referenzobjektträgers, welcher im Mikroskop zur Vermessung diente, wurde
die Umrechung von jeweils 255 Pixeln auf 1mm bzw. 65025 Quadratpixel auf 1mm²
ermittelt.
Gelegentlich fanden sich jedoch mehrere kleine Biopsiestücke auf dem Objektträger,
welche insbesondere bei kleinen Biopsien oder auch durch den Transport der Präparate
zustande gekommen waren. In diesen Fällen wurde dann eine Gesamtfläche der
Biopsiestücke ermittelt. Im Anschluß wurde diese Zahl durch die Anzahl der
entnommenen Biopsien geteilt, um den Mittelwert der einzelnen Präparatfläche zu
erhalten. Dies war besonders bei kleinen, zerfetzten Biopsien notwendig, bei welchen sich
die einzelnen Biopsate nicht mehr erkennen ließen.
2.5 Histopathologische Begutachtung
Im Rahmen der klinischen Routine erfolgte die Untersuchung und Befundung sämtlicher
Präparate durch den zuständigen Pathologen. Die Information über die gestellt Diagnose
wurde durch die im SAP zur Verfügung stehenden Befunde gewonnen. Hierbei wurde
auch klar differenziert, welche Probenentnahme diagnostisch war.
Zur weiteren Spezifizierung der histopathologischen Qualität wurden im Anschluß alle
Proben mikroskopisch unter dem Gesichtpunkt der Bestimmung der artefaktfreien
Präparatfläche untersucht. Nach Einarbeitung durch die Pathologen wurden die einzelnen
Präparate erneut beurteilt und die artefaktfreie Präparatfläche jeweils 25%, 50%, 75% und
100% zugeordnet (Abbildung Nr.8). Als Artefakt wurden dabei vor allem Blutungen,
Quetschungen mit aus den Zellen ausgetretener DNA und Zelldebris gewertet. Nekrotische
Zellen wurden ebenfalls als Artefakt gewertet. Waren jedoch Makrophagen zu sehen,
wurden diese Bereiche als tumorbedingte Nekrose miteinbezogen.
24
Abb. Nr.8: Beispielpräparat mit 50% Artefakten durch Blutung und Quetschartefakte
(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision )
2.6 Bestimmung der artefaktfreien Präparatfläche
Die bei der morphometrischen Analyse ermittelte Präparatfläche wurde im weiteren
Verlauf durch den Anteil der histopathologisch beurteilbaren Präparatfläche geteilt. Somit
wurde die dem Pathologen letztendlich zur Verfügung stehende auswertbare, artefaktfreie
Präparatfläche ermittelt, welche in Quartilen (25%, 50%, 75%, 100%) angegeben wurde.
2.7 CT graphische Analyse der biopsierten Lungenherde
Um eine differenzierte Betrachtung der biopsierten Lungenherde zu ermöglichen, wurden
die computertomographischen Bilder, soweit vorliegend, erneut evaluiert. Dabei wurde
jeweils der Durchmesser des biopsierten Herdes vermessen sowie der kürzeste Abstand zur
Pleura festgelegt (Abbildung Nr.9).
Abb. Nr.9: CT- graphische Ausmessung des Rundherdes sowie Bestimmung des Abstandes zur
Pleura.
25
2.8 Statistische Auswertung
Zur statistischen Auswertung und Erstellung der Diagramme wurden die
Computerprogramme Microsoft Excel 2002 und Statistica 7 verwendet.
Es wurden Median- und Mittelwerte, Standardabweichungen, minimale und maximale
Werte für die deskriptive Statistik bestimmt. Desweiteren wurden zur Erstellung der
Boxplot-Diagramme das 25% und 75 % Quartil ermittelt.
Die erhobenen Daten wurden mit Hilfe des Kolmogorov-Smirnov Testes sowie mittels der
erstellten graphischen Darstellungen auf eine Normalverteilung untersucht. Bei der
Mehrzahl der Parameter zeigte sich keine Normalverteilung. Darüber hinaus lagen in den
betrachteten Untergruppen häufig kleine Fallzahlen vor. In der weiteren Betrachtung
wurde daher zur Prüfung der statistischen Signifikanz zwischen der Kryobiopsie und der
Zangenbiopsie der Wilcoxon-Test für abhängige Variable angewandt. Das
Signifikanzniveau wurde für p < 0,05 gewählt.
Bei der Betrachtung der artefaktfreien Präparatfläche wurden den verschiedenen Biopsien
Werte von 25%-, 50%-, 75%- und 100% -Artefaktfreiheit zugeteilt. Da es sich hierbei
nicht um ein stetiges Merkmal handelt, wird bei der Betrachtung dieser Variablen der
Median gewählt. Der errechnete Mittelwert sowie die Standardabweichung werden der
Vollständigkeit halber mit angegeben.
Bei der Kryobiopsie zeigte sich für die zentralen Proben ein einmaliger extremer
Maximalwert von 703 mm² Präparatfläche. Zur besseren Darstellung der erzielten
Ergebnisse wurde dieser Wert als Ausreißer gewertet und in die verschiedenen
Flächenberechnungen nicht miteinbezogen. Bei der Evaluation der diagnostischen
Wertigkeit wurden jedoch alle 155 Biopsate berücksichtigt.
26
III Ergebnisse:
3.1 Patientenkollektiv und Indikation
Tab. Nr.1: Alter und Geschlechtsverteilung der 150 Patienten
n = Anzahl SD = Standardabweichung
3.1.1 Beschreibung des Patientenkollektives
Es wurden im Zeitraum von September 2002 bis Mai 2005 insgesamt 150 Patienten
identifiziert, bei welchen während einer Bronchoskopie an der gleichen anatomischen
Lokalisation im Bronchialbaum sowohl eine Zangen- als auch eine Kryobiopsie
entnommen worden war. Es wurde 155 mal jeweils mit der Zange und der Kryosonde
biopsiert. Insgesamt wurden so 310 Biopsate gewonnen. Bei den Patienten handelte es sich
dabei um 47 Frauen und 103 Männer im Alter von 25 bis 83 Jahren ( Mittelwert 63,70
Jahre ± 11,92 Jahre) (Tabelle Nr.1). Die Proben wurden dabei von 6 erfahrenen
Untersuchern der pneumologischen Arbeitsgruppe entnommen.
3.1.2 Indikationen der Bronchoskopien
Die Betrachtung der Indikation zur Bronchoskopie erfolgte anhand der vorliegenden
Bronchoskopiebefunde, welche auch die Informationen über den Grund der Vorstellung
zur Bronchoskopie enthielten. Bei den 150 Patienten bestand bei 122 Patienten (81,3 %)
vor der Bronchoskopie ein Verdacht auf ein Malignom. (Tabelle Nr.2) Der Verdacht
beruhte zum einen auf der geschilderten Symptomatik, zum anderen auf der erfolgten
Bildgebung. 42 dieser Patienten wiesen einen peripheren Rundherd unklarer Genese auf,
welcher malignomverdächtig war. Bei 5 Patienten aus dieser Gruppe war bereits ein
Bronchialkarzinom bekannt, durch die Bronchoskopie sollte ein eventuelles Tumorrezidiv
diagnostiziert werden.
n = 150 Mittelwert ± SD
Alter (Jahre) 63,7 ± 11.9
Geschlecht 47 Frauen
103 Männer
27
Bei 11 Patienten (7,3%) wurde eine interstitielle Lungenerkrankung vermutet, bei 8 (5,3%)
eine Sarkoidose. 6 Patienten ( 4,0%) wiesen ein unklares Infiltrat auf. 2 Patienten (1,3%)
wurden wegen des Verdachts einer Bronchiolitis Obliterans Organisierende Pneumonie
(BOOP) zugewiesen. Unklare Dyspnoe wurde bei einem Patienten (0,6%) als Grund für
die Untersuchung angeführt.
Tab. Nr.2: Indikation zur Bronchoskopie
n = Anzahl V.a. = Verdacht auf
3.2 Techniken und Lokalisationen der Biopsieentnahme
3.2.1 Techniken der Biopsieentnahme
Von den 155 Biopsien wurden 91 (58,7%) aus den zentralen Atemwegen und 64 (41,3%)
aus der Lungenperipherie entnommen. Bei den peripheren Biopsien entfielen 22 (14,2%)
auf eine transbronchiale interstitielle Biopsie (TBB) und 42 (27,1%) auf eine
Herdsondierung (Abbildung Nr.10).
Indikation zur Bronchoskopie
n %
122 81,30 V.a. Malignom
davon 42 Rundherd unklarer Genese
davon 5 V.a. Tumorrezidiv
11 7,3 V.a. Interstitielle Lungenerkrankung
8 5,3 V.a. Sarkoidose
6 4,0 Infiltrat unklarer Genese
2 1,3 V.a. Boop
1 0,6 Dyspnoe unklarer Genese
150 100
28
Abb. Nr.10: Verteilung der Biopsien
3.2.2 Lokalisation innerhalb des Bronchialbaumes
Insgesamt wurden je 76 Biopsien aus der rechten und linken Lunge entnommen, die
verbleibenden 3 Biopsien entstammten der Trachea. Auf der rechten Seite handelt es sich
um 2 Biopsien aus dem Hauptbronchus (Hbr), 3 aus dem Zwischenbronchus, 37 aus dem
Oberlappen (OL), 5 aus dem Mittellappen (ML) und 29 aus dem Unterlappen (UL) .
Linksseitig finden sich 9 Biopsien aus dem Hauptbronchus, 45 Biopsien aus dem Ober-
und 22 aus dem Unterlappen (Abbildung Nr.11).
Abb. Nr.11: Verteilung der Biopsien im Bronchialsystem
HBr = Hauptbronchus ZBr = Zwischenbronchus OL = Oberlappen
UL = Unterlappen ML = Mittellappen
29
3.2.3 Komplikationen der Bronchoskopien
Bei den insgesamt 155 Bronchoskopien traten keine vital bedrohlichen Komplikationen
auf. Im Rahmen dieser retrospektiven Betrachtung stützt sich die Dokumentation in erster
Linie auf den routinemäßig erstellten Bronchoskopiebefund. Darin finden sich
Informationen über Blutungen mit der Blutungsstärke sowie die erforderlichen
therapeutischen Maßnahmen. Über nach der Bronchoskopie aufgetretene Komplikationen
wie zum Beispiel ein Pneumothorax liegen jedoch keine detaillierte Informationen vor.
Bei dem beobachteten Kollektiv kam es nicht zu einer lebensbedrohlichen Blutung oder
einer anderen lebensbedrohlichen Komplikation. Es war keine Verlegung auf die
Intensivstation notwendig. Die aufgetretenen, maximal mittelgradigen
Blutungskomplikationen konnten durch Saugung sowie Applikation von Eiswasser,
teilweise auch von Suprarenin, gestillt werden. Einmalig erfolgte eine Blutstillung durch
den Einsatz des Argon-Plasma-Koagulators.
Eine therapiebedürftige arterielle Hypotonie trat in einem Fall auf, sie konnte durch
Volumengabe erfolgreich behandelt werden.
Im Falle der 65 Patienten, bei welchen periphere Biopsien entnommen wurden (42
Herdbiopsien und 23 transbronchiale Biopsien) lag bei 63 Patienten ein
postinterventionelles Röntgenbild zur retrospektiven Auswertung vor. In 8 Fällen (12,6%)
zeigte sich retrospektiv ein Pneumothorax, in 3 Fällen (4,7%) war die Anlage einer
Saugdrainage erforderlich.
3.3 Diagnostische Wertigkeit
Die diagnostische Wertigkeit der verschiedenen Biopsietechniken wurde anhand der
vorliegenden pathologischen Befunde ermittelt. Bei initial negativen Befunden wurden die
notwendigen Informationen aus den Folgebriefe des jeweiligen Patienten gewonnen. So
wurde zum Beispiel bei Verdacht auf Bronchialkarzinom bei negativem
Bronchoskopiebefund der Operationsbericht sowie die histopathologische Untersuchung
des Operationspräparates zur Diagnosesicherung hinzugezogen.
30
Bei weiterhin unklaren Befunden erfolgte eine erneute Durchschau des histologischen
Präparates gemeinsam mit dem Pathologen. Eine Übersicht über die diagnostische
Wertigkeit findet sich in Tabelle Nr. 3.
Tab. Nr.3: Übersicht über die diagnostische Wertigkeit – Gesamtübersicht
Biopsieart: Gesamt Zentral Peripher Herd TBB
[n] % [n] % [n] % [n] % [n] %
Anzahl :
155
91
64
42
22
Kryo
Diagnostisch 114 73,6 74 81,3 40 62,5 24 57,2 16 72,7
Nicht-diagnostisch 41 26,5 17 18,7 24 37,5 18 42,9 6 27,3
davon Zange pos. 3 7,3 1 5,9 2 8,3 2 11,1 0 0
Zange
Diagnostisch 82 52,9 62 68,1 20 31,3 15 35,7 5 22,7
Nicht-diagnostisch 73 47,1 29 31,9 44 68,8 27 64,3 17 77,2
davon Kryo pos. 35 47,9 13 44,8 22 50 11 40,7 11 64,7
Kryo+Zange
Diagnostisch 117 75,5 75 82,4 42 65,6 26 61,9 16 72,7
Nicht-diagnostisch 38 24,5 16 17,6 22 34,4 16 38,1 6 27,2
pos. = positiv, d.h. diagnostisch n = Anzahl
31
3.3.1 Gesamtkollektiv
Tab. Nr.4: diagnostische Wertigkeit – Gesamtkollektiv
Gesamtkollektiv n=155
Kryo
Zange
Zange+ Kryo
[n] % [n] % [n] %
diagnostisch 114 73,6 82 52,9 117 75,5
Nicht-diagnostisch 41 26,4 73 47,1 38 24,5
Davon andere Technik
(Kryo/Zange) diagnostisch 3 7,3 35 47,9
n = Anzahl
Von den insgesamt 155 Proben war mit Hilfe der Kryobiopsie in 114 Fällen eine
Diagnosestellung möglich, was 73,6 % entspricht (Tabelle Nr.4). Mittels der
Zangenbiopsie war bei 82 Proben, also bei 52,9 %, eine Diagnosesicherung möglich. Bei
den 41 Biopsien, bei welchen sich mit Hilfe der Kryobiopsie keine Diagnose stellen ließ,
führte die Zangenbiopsie in 3 Fälle zur Diagnose. Umgekehrt konnte bei den 73 negativen
Zangenbiopsien die Kryosonde in 35 Fällen eine Diagnose liefern. Somit waren die
Zangenbiopsien in 7,3% der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 47,9%
der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte die
diagnostische Wertigkeit auf 75,5 % gesteigert werden.
3.3.2 Zentrale Biopsien
Tab. Nr.5: diagnostische Wertigkeit – zentrale Biopsien
Zentrale Biopsien n=91
Kryo
Zange
Zange+ Kryo
[n] % [n] % [n] %
diagnostisch 74 81,3 62 68,1 75 82,4
Nicht-diagnostisch 17 18,7 29 31,9 16 17,6
davon andere Technik
(Kryo/Zange) diagnostisch 1 5,9 13 44,8
n = Anzahl
32
Bei den 91 zentralen Biopsien konnte mit der Kryosonde in 74 Fällen, also bei 81,3 % eine
Diagnose gestellt werden (Tabelle Nr.5). Durch die Zangenbiopsie wurde in 62 Fällen, bei
68,1 % die Diagnose gesichert. Bei den 17 negativen Kryobiopsien wurde in einem Fall die
Diagnose durch die Zangenbiopsie gewonnen. In 13 der 29 negativen Zangenbiopsien
führte die Kryosonde zur Diagnosesicherung. Somit war bei den zentralen Biopsien die
Zange in 5,9 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 44,8 % der
negativen Zangenbiopsien. Bei den zentralen Biopsien konnte die diagnostische Wertigkeit
durch Kombination beider Techniken auf insgesamt 82,4% gesteigert werden. Eine
Übersicht über die erhobenen Diagnosen der zentralen Biopsien liefert Tabelle Nr.6.
Tab. Nr.6: erhobene Diagnosen - zentrale Proben
n = Anzahl
3.3.3 Periphere Biopsien
Tab. Nr. 7: diagnostische Wertigkeit – periphere Biopsien
Periphere Biopsien n= 64
Kryo
Zange
Zange+ Kryo
[n] % [n] % [n] %
diagnostisch 40 62,5 20 31,3 42 65,6
nicht-diagnostisch 24 37,5 44 68,7 22 34,4
davon andere Technik
(Kryo/Zange) diagnostisch 2 4,8 22 50
n = Anzahl
Diagnostische Proben (Kryo und Zangenbiopsie)
Zentral : n = 75 ( 91 Proben insgesamt)
N Diagnose
54 Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom
18 Kleinzelliges Bronchialkarzinom
2 Malignom anderer Genese (Ösophaguskarzinom)
1
Granulom bei benigner Trachealstenose
33
Insgesamt wurden 64 periphere Biopsien entnommen, bei welchen die Kryosonde in 40
Fällen (62,5%) zu einer Diagnose führte (Tabelle Nr.7). Durch die Zangenbiopsie konnte
in 20 Fällen (31,3%) eine Diagnose gestellt werden. Bei den 24 negativen Kryobiopsien
wurde in 2 Fällen die Diagnose durch die Zangenbiopsie gesichert. In 22 der 44 negativen
Zangenbiopsien führte die Kryosonde zur Diagnosesicherung. Bei den peripheren Biopsien
war somit die Zange in 4,8 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in
50,0 % der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte in
65,6 % der Fälle eine Diagnose gestellt werden.
3.3.4 Herdbiopsien
Herdbiopsien – gesamt
Tab. Nr. 8: diagnostische Wertigkeit - Herdbiopsien
Herdbiopsien n=42
Kryo
Zange
Zange+ Kryo
[n] % [n] % [n] %
diagnostisch 24 57,2 15 35,7 26 61,9
nicht-diagnostisch 18 42,8 27 64,3 16 38,2
davon andere Technik
(Kryo/Zange) diagnostisch 2 11,1 11 40,7
n = Anzahl
Bei 24 der 42 Proben der Herdbiopsien konnte mit Hilfe der Kryosonde eine Diagnose
gestellt werden (57,2%) (Tabelle Nr.8). Mit der Zangenbiopsie gelang in 15 von 42 Fällen
die Diagnosesicherung (35,7%). Bei den 18 negativen Kryobiopsien wurde in 2 Fällen die
Diagnose durch die Zangenbiopsie gesichert. Mit Hilfe der Kryobiopsien gelangte man in
11 der 27 negativen Zangenbiopsien zu einer Diagnosestellung. Bei den Herdbiopsien war
somit die Zange in 11,1 % der negativen Kryobiopsien diagnostisch, die Kryosonde in 40,7
% der negativen Zangenbiopsien. Durch Kombination beider Techniken konnte die
diagnostische Wertigkeit auf 61,9 % gesteigert werden. Eine Übersicht über die gestellten
Diagnosen der Herdbiopsien liefert Tabelle 9.
34
Tab. Nr.9: erhobene Diagnosen – Herdbiopsien
NSCLC = Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom SCLC = Kleinzelliges Bronchialkarzinom
BOOP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie n = Anzahl
3.3.5 Transbronchiale Biopsien
Tab. Nr.11: diagnostische Wertigkeit – transbronchiale Biopsien
transbronchiale Biopsien n=22
Kryo
Zange
Zange+ Kryo
[n] % [n] % [n] %
diagnostisch 16 72,7 5 22,7 16 72,7
nicht-diagnostisch 6 27,3 17 77,3 6 27,3
davon andere Technik
(Kryo/Zange) diagnostisch 0 0 11 64,7
n = Anzahl
Von den insgesamt 22 peripheren Biopsieproben war mit Hilfe der Kryobiopsie in 16
Fällen eine Diagnosestellung möglich, was 72,7 % entspricht (Tabelle Nr. 11). Mittels der
Zangenbiopsie war bei 5 Proben, also bei 22,7 %, eine Diagnosesicherung möglich. Bei
den 6 Biopsien, bei welchen sich mit Hilfe der Kryobiopsie keine Diagnose stellen ließ,
war auch mit Hilfe der Zangenbiopsie keine Diagnosestellung möglich. Umgekehrt konnte
Diagnostische Proben (Kryo- und Zangenbiopsie)
Herdbiopsie : n = 26 (von 42 Proben insgesamt)
N Diagnose
15 NSCLC
3 BOOP
3 Chronische Entzündung
2 SCLC
1 Malignom (Metastase eines bekannten Nierenzellkarzinoms)
1 Sarkoidose
1
Hämorrhagisches Lungenödem
35
bei 11 der 17 negativen Zangenbiopsien mit der Kryosonde eine Diagnose gesichert
werden.
Somit war die Kryosonde in 64,7 % der negativen Zangenbiopsien diagnostisch.
Durch Kombination beider Techniken konnte die diagnostische Wertigkeit in diesem Fall
nicht weiter gesteigert werden, die diagnostische Wertigkeit entspricht der der Kryosonde
mit 72,7 %. Eine Übersicht über die gestellten Diagnosen der transbronchialen Biopsien
liefert Tabelle Nr. 12.
Tab. Nr.12: erhobene Diagnosen – transbronchiale Biopsien
TBB = transbronchiale Biopsie UIP = Usual Interstitial Pneumonia
BOOP = Bronchiolitis obliterans organisierende Pneumonie n = Anzahl
3.4 Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche
3.4.1 Probenanzahl –
Anzahl der Biopsieversuche an der jeweils gleichen Stelle
Es wurden im Median jeweils 2 Proben durch Zangen und Kryobiopsie gewonnen. In
jedem Fall wurde zumindest eine Kryo bzw. Zangenbiopsie entnommen, mit der Zange
maximal 7, der Kryosonde maximal 5 von derselben Stelle im Bronchialsystem. Im Mittel
wurde mit der Zange 2,07 Mal, mit der Kryosonde 1,99 Mal an jeweils der gleichen Stelle
biopsiert.
Diagnostische Proben (Kryo und Zangenbiopsie)
TBB: n = 16 (von 22 Proben insgesamt)
N Diagnose
5 Sarkoidose
4 BOOP
2 UIP
3 chronische Bronchitis
1 Eosinophile Bronchitis
1 Fibrosierende Alveolitis
36
3.4.2. Gesamtkollektiv
Tab. Nr.13: Probenanzahl, Größe und artefaktfreie Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne
Extremwert
N
Mittelwert
± SD
Median (25%;75%)
Min
Max
Kryo
Anzahl der Biopsien 154 1,99 ± 0,65 2 (2;2) 1 5
Fläche [mm²] 154 23,38 ± 16,75 19,44 (12,51 ; 29,68) 0,90 131,02
Fläche/Probe [mm²] 154 12,25 ± 8,56 9,89 (6,88 ; 15,31) 0,45 65,51
% artefaktfrei % 154 91,23 ± 15,51 100 (75 ; 100) 25 100
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 154 11,45 ± 8,55 9,57 (6,38 ; 13,61) 0,11 65,61
Zange
Anzahl der Biopsien 154 2,07 ± 0,70 2 (2;2) 1 7
Fläche [mm²] 154 8,07 ± 6,12 9,03 (3,08 ; 9,75) 0,28 65,68
Fläche/Probe [mm²] 154 4,02 ± 4,39 3,06 (1,51 ; 4,90) 0,14 32,84
% artefaktfrei % 154 64,29 ± 27,09 75 (50 ; 75) 25 100
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 154 2,76 ± 3,23 1,79 (0,75 ; 3,70) 0,03 25,00
SD = Standardabweichung Min = Minimum
Max = Maximum n = Anzahl
Betrachtet man das Gesamtkollektiv der gewonnen Proben, so lag die
Präparatgesamtfläche bei der Kryobiopsie im Median bei 19,44 mm², was einer Fläche von
9,89 mm² pro Probe ergibt (Tabelle Nr.13). Im Mittel war die vorliegende Präparatfläche
in etwa 91% artefaktfrei. Somit erhält man die dem Pathologe zur Verfügung stehende
artefaktfreie Präparatfläche, welche für die Kryosonde im Median bei 9,57 mm² liegt.
37
Für die Zangenbiopsie erhält man eine Präparatgesamtfläche von im Median 9,03 mm²,
was einer Fläche von 3,06 mm² pro Probe entspricht. Im Mittel zeigt sich die
Präparatfläche bei der Zangenbiopsie in etwa 64 % artefaktfrei, was zu einer artefaktfreien
Präparatfläche von im Median 1,79 mm² pro Probe führt (Tabelle Nr. 13).
Das kleinste Präparat bei der Kryobiopsie wurde mit 0,45 mm²/Probe gemessen, das größte
mit 65,5 mm²/Probe. Bei der Zangenbiopsie lag das kleinste Präparat bei 0,27 mm²/Probe
das größte bei 65 mm²/Probe (Tabelle Nr.13).
gesamte Präparatfläche - Gesamtkollektiv
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange-10
0
10
20
30
40
50
60
70
Prä
para
tfläc
he [m
m²]
p< 0,000001
Abb. Nr.14: gesamte Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
Abb. Nr.12: Beispiel Makroskopie – Kryobiopsie
(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision)
Abb. Nr.13: Beispiel Makroskopie – Zangenbiopsie
(Originalpräparat, fotografiert mit Axio Vision)
38
Präparatfläche pro Probe - Gesamtkollektiv
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
70
Prä
pa
ratfl
äch
e [m
m²] p< 0,000001
Abb. Nr.15: Präparatfläche pro Probe – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
39
artefaktfreie Präparatfläche - Gesamtkollektiv
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
70
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
p< 0,000001
Abb. Nr.16: Artefaktfreie Präparatfläche – Gesamtkollektiv ohne Extremwert (n=154)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
3.4.3 Zentrale Biopsien
Tab. Nr.14: Datenübersicht - Zentrale Biopsien ohne Extremwert
N
Mittelwert
± SD
Median
(25
;
75)
Min
Max
Kryo
Fläche [mm²] 89 22,35 ± 15,89 19,11 ( 12,00 ; 27,37 ) 0,90 92,51
Fläche/Probe [mm²] 89 10,81 ± 7,25 9,04 ( 6,01 ; 12,44 ) 0,45 35,41
% artefaktfrei % 89 91,11 ± 15,14 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 25,00 100,00
artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 89 10,09 ± 7,29 8,46 ( 5,35 ; 11,48 ) 0,11 35,42
40
Zange
Fläche [mm²] 89 9,27 ± 9,90 7,08 ( 3,57 ; 11,26 ) 0,57 65,68
Fläche/Probe [mm²] 89 4,47 ± 4,83 3,49 ( 1,78 ; 5,26 ) 0,28 32,84
% artefaktfrei % 89 67,22 ± 27,19 75,00 ( 50,00 ; 100 ) 25,00 100,00
artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 89 2,94 ± 2,84 2,11 ( 1,02 ; 3,90 ) 0,17 16,42
SD = Standardabweichung Min = Minimum
Max = Maximum n = Anzahl
Bei den insgesamt 89 zentralen Biopsien ohne Berücksichtigung des Extremwertes lag der
Median der gesamten Präparatfläche bei der Kryobiopsie bei 19,11(12,00 ; 27,37) mm², bei
der Zangenbiopsie bei 7,08(3,57 ; 11,26) mm² (Tabelle Nr.14).
Die Präparatfläche pro Probe lag bei den zentralen Biopsien bei der Kryosonde im Median
bei 9,05(6,00 ; 12,44) mm². Bei der Zangenbiopsie wurden jeweils 3,49 (1,78; 5,26) mm²
gemessen. Das kleinste Präparat pro Probe bei den zentralen Biopsien lag bei der Kryosonde
bei 0,45 mm², bei der Zangenbiopsie bei 0,28 mm². Die Maximalwerte lagen für die
Kryosonde bei 35,42 mm², für die Zangenbiopsie bei 32,84 mm². Nach Einrechnung der
prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich somit eine totale artefaktfreie
Präparatfläche von im Median 8,46 (5,35 ; 11,48) mm² für die Kryosonde und von 2,11
(1,02 ; 3,90) mm² für die Zangenbiopsie (Tabelle Nr.14).
41
gesamte Präparatfläche - zentrale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange-10
0
10
20
30
40
50
60
Prä
para
tfläc
he [m
m²]
p< 0,000001
Abb. Nr. 17: gesamte Präparatfläche – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
Präparatfläche pro Probe - zentrale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
Prä
para
tfläc
he [m
m²]
p< 0,000001
Abb. Nr.18: Präparatfläche pro Probe – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
42
Abb. Nr.19: artefaktfreie Präparatfläche – Zentrale Biopsien ohne Extremwert (n=89)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
3.4.4 periphere Biopsien
Tab. Nr.15: Datenübersicht – Periphere Biopsien
n Mittelwert ± SD Median (25 ; 75) Min Max
Kryo
Fläche [mm²] 64 24,83 ± 17,93 19,75 ( 13,99 ; 31,36 ) 4,42 131,02
Fläche/Probe [mm²] 64 14,28 ± 9,81 11,64 ( 8,84 ; 16,52 ) 4,42 65,51
% artefaktfrei % 64 91,41 ±16,19 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 25,00 100,00
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 64 13,35 ± 9,81 10,76 ( 7,69 ; 16,52 ) 1,39 65,51
Zange
Fläche [mm²] 64 6,39 ± 7,40 4,52 ( 2,13 ; 7,40 ) 0,28 42,11
Fläche/Probe [mm²] 64 3,39 ± 3,61 2,15 ( 1,08 ; 4,00 ) 0,14 21,06
% artefaktfrei % 64 60,16 ± 26,62 62,50 ( 25,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 64 2,12 ±2,39 1,18 ( 0,55 ; 3,04 ) 0,03 10,53
SD = Standardabweichung Min = Minimum Max = Maximum n = Anzahl
artefaktfreie Präparatfläche - zentrale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange 0
10
20
30
40
50
60
p< 0,000001
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
43
Bei den insgesamt 64 peripheren Biopsien lag der Median der gesamten Präparatfläche bei
der Kryobiopsie bei 19,75 (13,99 ; 31,36) mm², bei der Zangenbiopsie bei 4,52 (2,12 ;
7,40) mm² (Tabelle Nr.15).
Für die Präparatfläche pro Probe bei den peripheren Biopsien ergab sich ein Medianwert
von 11,64 (8,84 ; 16,52) mm² für die Kryobiopsie sowie von 2,15 (1,08 ; 4,00) mm² für die
Zangenbiopsie (Tabelle Nr.15).
Das kleinste Präparat pro Probe bei den peripheren Kryobiopsien lag bei 4,42 mm², bei den
peripheren Zangenbiopsien bei 0,14 mm². Maximal ergab sich bei der Kryosonde eine
Präparatfläche von 65,51 mm², bei der Zangenbiopsie von 21,06 mm².
Nach Einberechnung der prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich somit bei
den peripheren Biopsien eine totale artefaktfreie Präparatfläche von im Median 10,76 ( 7,69
; 16,52) mm² für die Kryosonde und 1,18 (0,55 ; 3,04) mm² für die Zangenbiopsie (Tabelle
Nr.15).
Abb. Nr.20: gesamte Präparatfläche – periphere Biopsien (n=64)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
gesamte Präparatfläche - periphere Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange -10
0
10
20
30
40
50
60
70 p< 0,000001
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
44
Abb. Nr.21: Präparatfläche pro Probe – periphere Biopsien (n=64)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
Abb. Nr.22: artefaktfreie Präparatfläche – periphere Biopsien (n=64)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
Präparatfläche pro Probe - periphere Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange 0
10
20
30
40
50
60
70
p< 0,000001
artefaktfreie Präparatfläche - periphere Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
70
p< 0,000001
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
45
Bei den peripheren Biopsien entfielen 22 (34,4%) auf eine transbronchiale Biopsie und 42
(65,6 %) auf eine Herdsondierung.
3.4.5 transbronchiale Biopsien
Tab. Nr.16: Datenübersicht – Periphere Biopsien
n Mittelwert ± SD Median (25 ; 75) Min Max
Kryo
Fläche [mm²] 22 26,11 ± 25,20 19,89 ( 11,86 ; 27,88 ) 9,04 131,02
Fläche/Probe [mm²] 22 15,44 ± 13,20 11,32 ( 9,27 ; 15,75 ) 5,66 65,51
% artefaktfrei % 22 88,64 ± 16,77 100,00 ( 75,00 ; 100 ) 50,00 100,00
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 22 13,85 ± 12,84 9,95 ( 8,65 ; 15,75 ) 3,43 65,51
Zange
Zange- Fläche [mm²] 22 5,04 ± 2,73 4,53 ( 2,46 ; 7,39 ) 1,33 10,81
Fläche/Probe [mm²] 22 3,02 ± 2,31 2,58 ( 1,33 ; 3,99 ) 0,61 10,81
% artefaktfrei % 22 60,23 ±26,34 50,00 ( 50,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00
artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 22 1,97 ±1,92 1,32 ( 0,67 ; 3,01 ) 0,15 8,10
SD = Standardabweichung Min = Minimum
Max = Maximum n = Anzahl
Insgesamt wurden 31 transbronchiale Biopsien entnommen. Der Median der
Präparatfläche der gewonnen Zangenbiopsien lag hier bei 4,53 (2,46 ; 7,39) mm², der der
Kryobiopsie bei 19,89 (11,86 ; 27,88) mm². Die Zangenbiopsie lieferte einen Median von
2,58 (1,53 ; 3,99)mm² pro Probe. Bei der Kryosonde lag der Median der pro Probe
gewonnenen Präparatfläche bei 19,89 (11,86 ; 27,88) mm². Nach Einberechnung der
prozentualen artefaktfreien Präparatfläche ergibt sich im Median eine totale artefaktfreie
Präparatfläche von 1,32 (0,67 ; 3,01) mm² für die Zangenbiopsie und von 4,53 (2,46 ; 7,39)
mm² für die Kryobiopsie (Tabelle Nr.16).
46
Abb. Nr.23: gesamte Präparatfläche – transbronchiale Biopsien (n=22)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
Präparatfläche pro Probe - transbronchiale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
Prä
para
tfläc
he [m
m²] p< 0,00005
Abb. Nr.24: Präparatfläche pro Probe – transbronchiale Biopsien (n=22)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
gesamte Präparatfläche - transbronchiale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
Prä
pa
ratf
läch
e [
mm
²]
p< 0,00005
47
artefaktfreie Präparatfläche - transbronchiale Biopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
Prä
pa
ratf
läch
e [
mm
²]
p< 0,00005
Abb. Nr.25: artefaktfreie Präparatfläche – transbronchiale Biopsien (n=22)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
3.4.6 Herdbiopsien
Tab. Nr.17: Datenübersicht – Herdbiopsien
n Mittelwert Median (25 ; 75) Min Max
Kryo
Fläche [mm²] 42 24,16 ±12,94 19,62 ( 15,18 ; 31,70 ) 4,42 61,24
Fläche/Probe [mm²] 42 13,68 ± 7,59 12,36 ( 8,04 ; 16,91 ) 4,42 39,99
% artefaktfrei % 42 92,86 ±15,89 100,00 ( 100 ; 100 ) 25,00 100,00
artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 42 13,09 ±7,95 11,37 ( 7,59 ; 16,91 ) 1,39 39,99
Zange
Fläche [mm²] 42 7,09 ± 8,88 4,52 ( 1,97 ; 7,75 ) 0,28 42,11
Fläche/Probe [mm²] 42 3,58 ± 4,15 1,86 ( 0,99 ; 4,28 ) 0,14 21,06
% artefaktfrei % 42 60,12 ± 27,08 75,00 ( 25,00 ; 75,00 ) 25,00 100,00
Artefaktfreie
Präparatfläche [mm²] 42 2,20 ± 2,62 0,99 ( 0,49 ; 3,08 ) 0,03 10,53
SD = Standardabweichung Min = Minimum Max = Maximum n = Anzahl
48
Es wurden insgesamt 42 Herdbiopsien entnommen. Bei der Kryosonde lag die gesamte
Präparatfläche im Median bei 19,62 (15,18 ; 31,70) mm², bei der Zangenbiopsie bei 4,52
(1,97 ; 7,75) mm². Die pro Probe gewonnene Fläche betrug bei der Kryobiopsie 12,36
(8,04 ; 16,91) mm², bei der Zangenbiopsie 1,86 (0,99 ; 4,28) mm². Insgesamt ergibt sich
bei den Herdbiopsien eine artefaktfreie Präparatfläche von 11,37 (7,59 ; 16,91) mm² bei
der Kryosonde, und von 0,99 (0,49 ; 3,08) mm² bei der Zangenbiopsie (Tabelle Nr.17).
gesamte Präparatfläche - Herdbiopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange-10
0
10
20
30
40
50
60
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
p< 0,000001
Abb. Nr.26: gesamte Präparatfläche – Herdbiopsien (n=42)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
49
Präparatfläche pro Probe - Herdbiopsien
Median 25%-75% Non-Outlier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
Prä
para
tflä
che
[mm
²]
p< 0,000001
Abb. Nr.27: Präparatfläche pro Probe – Herdbiopsien (n=42)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
artefaktfreie Präparatfläche - Herdbiopsien
Median 25%-75% Non-Outl ier Range
Kryo Zange
0
10
20
30
40
50
60
Prä
pa
ratf
läch
e [
mm
²]
p< 0,000001
Abb. Nr.28: artefaktfreie Präparatfläche – Herdbiopsien (n=42)
p = Signifikanzniveau < 0,05 signifikant.
50
3.5 CT graphische Analyse (Rundherde)
Im Rahmen der CT-graphischen Auswertung wurden sowohl der maximale Durchmesser
der peripheren Rundherde als auch der minimale tangentiale Abstand zur Pleura
gemessen. Bei den insgesamt 42 Herdbiopsien fanden sich in 22 Fällen vorliegende CT-
Bilder im PACS-System des Universitätsklinikums Ulm. In den anderen Fällen ist von
einer externen Bildgebung auszugehen, welcher der Patient zur Untersuchung mitgebracht
hat. Bei dieser retrospektiven Betrachtung ist leider keine Rekonstruktion der
Herddurchmesser und des Pleuraabstandes bei diesen Patienten mehr möglich. Eine
Übersicht über den Durchmesser der Herde und den Abstand der Herde zur Pleura liefert
Tabelle Nr.18.
Tab. Nr.18: Herddurchmesser und Abstand der Herde zur Pleura
n
Mittelwert ± SD
Median
(25
;
75)
Min
Max
Herddurchmesser
[mm²] 22 2,92 ± 1,18 2,92 ( 1,88 ; 3,91 ) 1,18 5,15
Abstand zur Pleura
[mm²] 22 0,70 ± 1,45 0,70 ( 0,00 ; 2,75 ) 0,00 4,21
SD = Standardabweichung Min = Minimum
Max = Maximum n = Anzahl
3.5.1 Diagnostische Wertigkeit
Insgesamt konnte mit Hilfe beider Biopsietechniken in 13 der 22 Fälle eine Diagnose
gestellt werden, was 59,1 % entspricht. Mit der Kryosonde allein konnte in 11 Fällen
(50%), mit der Zangenbiopsie in 6 Fällen (27,2 %) eine Diagnose gestellt werden.
3.5.2 Diagnostische Wertigkeit in Abhängigkeit der Größe des Rundherdes
Im Folgenden wurde das Gesamtkollektiv genauer betrachtet und die Rundherde nach ihrer
Größe weiter unterteilt. Eine Meta-Analyse von Schreiber et al. hatte gezeigt, dass sich die
Sensitivität der Zangenbiopsie in Abhängigkeit von der Größe des peripheren Rundherdes
änderte [36]. Bei Herden < 2 cm lag sie bei 33%, bei Herden > 2 cm bei 69%.
Dementsprechend wurden die 22 Biopsate in 2 Gruppen unterteilt, in Rundherde mit dem
Durchmesser ≤ 2cm und > 2cm.
51
Rundherde ≤ 2cm
Tab. Nr.19: diagnostische Wertigkeit periphere Rundherde ≤ 2cm Durchmesser
Herdbiopsien Herd ≤ 2cm n= 8 Kryo Zange Zange+ Kryo [n] % [n] % [n] % diagnostisch 2 25,0 2 25,0 2 25,0 nicht-diagnostisch 6 75,0 6 75,0 6 75,0 davon andere Technik (Kryo/Zange) diagnostisch 0 0 0 0
n = Anzahl
8 der 22 Fälle zeigten im CT Rundherde, die im Durchmesser kleiner oder gleich 2 cm
groß waren. Im Falle der Kryobiopsie konnte in 2 der 8 Fälle eine Diagnose gestellt
werden (25 %). Ebenso war die Zangenbiopsie in 2 Fällen erfolgreich (25 %). Durch
Kombination beider Techniken ließ sich das Ergebnis nicht verbessern, so dass weiterhin
in 2 Fälle eine Diagnose gestellt werden konnte (25 %) (Tabelle Nr.19).
Rundherde > 2cm
Tab.Nr.20: diagnostische Wertigkeit periphere Rundherde > 2cm Durchmesser
Herdbiopsien Herd >2cm n= 14 Kryo Zange Zange+ Kryo [n] % [n] % [n] % diagnostisch 10 71,4 4 28,6 11 78,6 nicht-diagnostisch 4 28,6 10 71,4 3 21,4 davon andere Technik (Kryo/Zange) diagnostisch 1 7,1 7 50
n = Anzahl
Bei den 14 Fälle größerer Rundherde in der Bildgebung konnte die Kryosonde in 10 Fällen
eine Diagnose liefern (71,1 %). Die Zangenbiopsie war in 4 Fällen erfolgreich (28,5 %).
Durch Kombination beider Techniken konnte in insgesamt 11 Fällen die Diagnose
gesichert werden (78,6 %) (Tabelle Nr.20).
52
IV Diskussion
5.1 Limitationen
Zunächst muss klar gesagt werden, dass es bei der hier vorliegenden Arbeit um eine
retrospektive Studie mit dadurch eingeschränkter Aussagekraft handelt.
Die einzige Voraussetzung für den Einschluß in die Studie war die an gleicher
anatomischer Lokalisation im Bronchialsystem bronchoskopisch erfolgte
Biopsieentnahme, sowohl mit der Kryosonde, als auch mit der Zange. Während eines
Zeitraumes von mehr als 2 ½ Jahren wurden so 150 Patienten ermittelt, was bei einer
jährlichen Anzahl von fast 900 Bronchoskopien relativ wenig erscheint. Die Gründe für die
Auswahl der Patienten, bei denen beide Biopsieformen zum Einsatz kamen sind nicht
bekannt, sicherlich unterliegt dieses Kollektiv jedoch einer gewissen Selektion. Da es sich
nicht um eine prospektive, randomisierte Studie handelt, sind die Ergebnisse mit Vorsicht
zu interpretieren. Kriterien der evidenz-basierten Medizin treffen sicherlich nicht zu, der
Einfluss des Bias ist nicht sicher erkennbar.
Da es bei der vorliegenden Studie nur um den Vergleich der diagnostischen Wertigkeit der
beiden Techniken geht, fehlen Aussagen über z.B. Dauer der Biopsieentnahme mit beiden
Techniken, Kosten, oder genaue Risiken und Komplikationen. Die Dokumentation von
Komplikationen wie zum Beispiel von Blutungen ist nicht einheitlich und lässt sich nur
schwer nachvollziehen. Insbesondere liegen keine Informationen vor, welche der beiden
Biopsietechniken gegebenenfalls zu einer Blutung führte.
Es ist nicht dokumentiert, welche Biopsietechnik als erste zum Einsatz kam. Somit lässt
sich auch nicht eruieren, ob die zeitliche Abfolge der Probenentnahme mit der Kryosonde
bzw. Zange unterschiedliche Ergebnisse liefert.
Teilweise ist die Anzahl der Zangenbiopsien mit nur zweimaliger Probenentnahme relativ
gering und unüblich. Dies erfolgte wahrscheinlich vor dem Hintergrund einer direkten,
zahlenmäßigen Vergleichbarkeit der Biopsieversuche mit beiden Techniken mit dem
Wissen um die ebenfalls erfolgende Kryobiopsie. Ansonsten sind im klinischen Alltag
mindestens 4 gute Zangenbiopsien üblich. Die diagnostische Trefferquote hängt dabei
signifikant von der Anzahl der Probeentnahmen ab.
53
5.2 Diagnostische Wertigkeit
Nach Auswertung der 155 Biopsien konnte gezeigt werden, dass die Kryobiopsie bei dem
hier vorliegenden Kollektiv signifikant häufiger zu einer histologischen Diagnosesicherung
geführt hat. Insgesamt konnte in 114 Fällen (73,6 %) eine Diagnose mit Hilfe der
Kryosonde gestellt werden, mit der Zangenbiopsie nur in 82 Fällen (52,9 %).
Um die Diagnose einer pathologischen Veränderung stellen zu können, muss als erstes
Gewebe aus der Region gewonnen werden, in welcher man die pathologischen
Veränderungen am ehesten vermutet. Mit Hilfe der vorliegenden Bildgebung, insbesondere
Röntgen- Thorax und Thorax CT, lassen sich diese Areale bereits vor der Bronchoskopie
identifizieren, während des Eingriffes erfolgt dann ein Aufsuchen der richtigen
Lokalisation im Bronchialbaum. Aufgrund der Eigenschaften beider Biopsieverfahren
sollte sich diesbezüglich kein Unterschied ergeben, da sowohl die Kryosonde als auch die
Zange unter Sicht und unter Durchleuchtung zu identifizieren und an die gewünschte Stelle
zu navigieren sind. Die Limitationen, die sich hier ergeben, treffen für beide Instrumente
gleichermaßen zu, da beide nicht selbst angulierbar und nur durch Vor- und
Rückverschieben sowie durch Angulation des Bronchoskopes steuerbar sind.
5.3 Präparatgröße
Bei der Arbeit des Pathologen im Anschluß kommt es dann maßgeblich auf die Qualität
der vorliegenden Gewebeprobe an. Zum einen sollte das Präparat so groß wie möglich
sein, zum anderen sollte das Gewebe möglichst im gleichen Zustand wie an seinem
Ursprungsort vorliegen.
Die Größe des Präparates ist bei der histopathologischen Auswertung zum Erkennen von
gewebstypischen Strukturen sowie beim Auffinden atypischer Zellen oder Tumorzellen
elementar wichtig. Je größer ein Präparat ist, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, für
eine spezifische Diagnose histopathologisch kennzeichnende Elemente zu finden.
Beispiele hierfür sind zum Beispiel die nicht-verkäsenden Granulome bei der Sarkoidose
oder die Hornperlen beim Plattenepithelkarzinom. Größere Präparate ermöglichen darüber
hinaus eine Beurteilung der Ausbreitung der pathologischen Veränderungen. So kann zum
Beispiel das Vorhandensein einer Lymphangiosis carcinomatosa, d.h. das Auftreten von
54
Tumorzellen in den Lymphbahnen weitere Aufschlüsse über die Prognose des Patienten
geben, daraus ergeben sich zum Teil auch andere Therapieverfahren.
Es wurde für die Kryobiopsie im Median eine Präparatfläche pro Probe von 9,89 mm²
ermittelt, für die Zangenbiopsie von 3,06 mm². Damit zeigt sich, dass die Kryobiopsien
mehr als dreimal so groß sind wie die entsprechenden Zangenbiopsien. Dieser Unterschied
basiert sicherlich mit auf der andersartigen Biopsietechnik. Bei der Zange ist die
Biopsiegröße durch die Größe der Backen der Zange begrenzt. Das richtige Aufsetzen der
Zange auf dem Gewebe sowie das großvolumige Greifen spielt eine entscheidende Rolle
während der Biopsiegewinnung. Soll zum Beispiel tangential eine Schleimhautbiopsie
genommen werden, rutscht die Zange leicht ab, da sie sich nicht im rechten Winkel
angulieren lässt. Somit kann nur seitlich biopsiert werden und die volle Größe der Zange
kann nicht komplett ausgenutzt werden. Bei der Kryosonde wird die Größe der
entnommenen Gewebeprobe durch die Gefrierzeit und die im Gewebe fortschreitende
Eisfront bestimmt. Um eine sichere Extraktion der Probe zu gewährleisten, darf jedoch
eine gewisse Größe nicht überschritten werden. Bei Schleimhautbiopsien ist zum Beispiel
nach dem Anfrieren der tieferliegenden Knorpelspangen aufgrund der Festigkeit keine
Extraktion mehr möglich; mit Hinblick auf die Sicherheit ist sie auch nicht erwünscht. Bei
exophytischem Tumorwachstum findet sich endobronchial jedoch fragiles, weiches
Tumorgewebe, welches nicht durch Knorpel stabilisiert wird. Ohne umgebende feste
Strukturen sind bei der Extraktion größere Biopsien möglich. Aber auch bei den
Schleimhautbiopsien bietet die Kryosonde weitere Möglichkeiten. Im Gegensatz zur
Zangenbiopsie kann mit der Kryosonde auch seitlich das Gewebe angefroren und
extrahiert werden. Schleimhautbiopsien sind so an fast allen Stellen der zentralen
Atemwege mit einem größeren Gewebegewinn möglich.
5.4 Artefaktfreie Präparatfläche
Neben der Größe der Gewebeprobe ist zur histopathologischen Diagnosesicherung auch
das Vorliegen ursprünglicher Gewebestrukturen, welche nicht durch die Probenentnahme
verändert wurden, von entscheidender Bedeutung. Je mehr Artefakte sich jedoch durch
den Vorgang der Biopsieentnahme finden, desto schwieriger ist eine Diagnosesicherung.
Blutungen, Quetschartefakte mit ausgetretener DNA sowie Verlust der Gewebestruktur
55
lassen histopathologische Besonderheiten verschwinden und erschweren zum Beispiel bei
atypischen Zellen die Zuordnung zu einer bestimmten Tumorentität.
Bei der Betrachtung aller Proben lag die prozentuale Präparatfläche der Kryosonde im
Median bei 100%, bei der Zangenbiopsie nur bei 75 %. Somit finden sich bei der
Kryosonde neben der größeren Ausgangsfläche der Biopsien auch weniger Artefakte. Der
Unterschied lässt sich dadurch erklären, dass die Probenentnahme bei der Zange durch den
Mechanismus des Zusammendrückens der Zangenbacken zu Quetschartefakten im Gewebe
führt. Das Gewebe wird durch Traktion von den umliegenden Strukturen gelöst wobei sich
die mechanischen Kräfte, entweder durch Zug oder Druck, komplett durch das Präparat
ziehen. Eventuell kann es darüber hinaus zu einer direkten Verletzung der Zellen das
Präparates durch die Form der Backen der Zange kommen. Zum Beispiel bei „Kroko-
Zangen“ mit gezackten Backen ist eine solche Beschädigung des Präparates denkbar,
allerdings ermöglicht eine solche Zange ein sicheres Fassen der Schleimhaut und dadurch
eine größere Biopsie.
Bei der Kryobiopsie kommt es im Gegensatz zur Zangenbiopsie nicht zu einer massiven
mechanischen Krafteinwirkung auf das Gewebe. Der Zusammenhalt des Gewebes wird
dadurch sichergestellt, dass es während der Extraktion durch die Minustemperaturen an der
Sondenspitze in gefrorenem Zustand vorliegt. Erst nach Durchschreiten der Eisfront wird
die Probe gefroren am Stück durch Traktion vom nicht gefrorenen Gewebe getrennt und
unterliegt daher wahrscheinlich selber keiner mechanischen Belastung.
Interessant ist, dass es bei dem schnellen Gefriervorgang nicht zu einer Lyse des Gewebes
und der Zellen kommt. Der Wassergehalt des Lungengewebes liegt bei etwa 60-70%.
Aufgrund diesen hohen Wassergehaltes ist anzunehmen, dass es während des
Gefrierprozesses gemäß der physikalischen Gesetze zu einer Volumenzunahme der Zelle
kommt.
Nach dem Abtauen finden sich jedoch keine vermehrt lysierten Zellen oder
Gewebeverbände, so dass davon auszugehen ist, dass die Volumenvermehrung nicht das
Ausmaß erreicht, welches letztendlich zur Zerstörung der Zellstrukturen führt.
Vor dem Hintergrund der hier beschriebenen Mechanismen wird klar, warum die
Kryosonde eine größere artefaktfreie Präparatfläche liefern kann, die dem Pathologen zur
Diagnosestellung zur Verfügung steht. In Zusammenschau mit den bereits beschriebenen
56
größeren Präparatgrundflächen ergibt sich insgesamt für die Kryosonde im Median eine
absolute artefaktfreie Präparatfläche von 9,57 mm², für die Zangenbiopsie von 1,79 mm².
Die Fläche, die effektiv zur Auswertung vorliegt und zur Befundung beitragen kann ist
somit bei der Kryosonde fast 5 Mal größer als bei der Zangenbiopsie.
5.5 Spezielle Aspekte beim Vergleich der zentralen Biopsien
Betrachtet man die diagnostische Wertigkeit beider Biopsieverfahren bei der Entnahme
von Gewebsproben aus den zentralen Atemwegen, so liefert die Kryosonde in ca. 81 %
eine Diagnose, die Zangenbiopsie in ca. 68 %. Auffallend ist, dass die Kryosonde darüber
hinaus in ca. 47 %, also fast der Hälfte der negativen Zangenbiopsien, eine Diagnose
liefert. Im Falle der negativen Kryobiopsien hingegen ist die Zangenbiopsie nur in ca. 7 %
erfolgreich. Insgesamt ist jedoch der Unterschied in Präparatgröße und diagnostischer
Wertigkeit bei den zentralen Biopsien geringer als bei den Biopsien in der Peripherie.
5.5.1 Präparatgröße – zentrale Biopsien
Die Entnahmen von Schleimhautbiopsien ist bei Proben aus den zentralen Atemwegen
unter direkter Sichtkontrolle möglich. Dementsprechend werden die Biopsien an Stellen
mit Schleimhautauffälligkeiten entnommen, an welchen man das Vorliegen einer
pathologischen Veränderung vermutet. In einem Teil der Fälle lag ein bereits
makroskopisch sichtbares exophytisches Tumorwachstum vor, welches die Diagnose eines
malignen Tumors nahe legte.
Auch bei den zentralen Biopsien weisen die mit der Kryosonde gewonnenen Präparate eine
im Median um mehr als doppelt so große Präparatfläche pro Probe auf. So finden sich 9,04
mm² für die Kryosonde, 3,69 mm² für die Zangenbiopsie. Insgesamt ist der Unterschied
aber geringer als bei den peripheren Biopsien.
Zentrale Zangenbiopsien
Betrachtet man die vorliegenden Ergebnisse der Präparatfläche und der artefaktfreien
Präparatfläche, so fällt auf, dass sich innerhalb der Gruppe der Zangenbiopsien bei den
zentralen Biopsien die größten Präparate für die Zangenbiopsietechnik finden. Ein Grund
57
liegt sicherlich darin, dass die Biopsien bei der Probenentnahme aus den zentralen
Atemwegen unter bronchoskopischer Sicht gewonnen werden. Es ist möglich, durch eine
optimale Positionierung der Zange eine größtmögliche Zangenbiopsie zu entnehmen. Ein
Abgleiten der Zange wird sofort bemerkt und kann korrigiert werden. So kann erklärt
werden, dass sich bei den zentralen Biopsien die größten Zangenbiopsien mit einer
medianen Präparatfläche von 3,49 mm² pro entnommener Probe finden. Ein weiterer
Grund der relativ großen Zangenbiopsien aus den zentralen Atemwegen ist daneben die
Festigkeit der Bronchialschleimhaut, welche im Gegensatz zum Alveolargewebe viel
Zellsubstanz und keine luftgefüllten Zwischenräume enthält.
Zentrale Kryobiopsien
Bei der Kryobiopsie wird die Größe der Probe durch Beobachtung des Fortschreitens der
Eisfront im Gewebe vor der Probenextraktion gezielt bestimmt. Limitiert wird die Größe
der Probe hierbei durch die Dauer der Applikation der Kälte. Je länger die Kälte auf das
umliegende Gewebe einwirken kann, desto größer ist die am Stück gefrorene
Gewebeprobe. Aufgrund der Stabilisierung der zentralen Atemwege durch
Knorpelspangen ist es möglich, ohne Verletzung der umliegenden Strukturen größere
Schleimhautbiopsien zu entnehmen, allerdings nur, wenn die Knorpelspangen selbst nicht
mit angefroren sind. Einschränkungen ergeben sich hier aus Sicherheitsgründen vor allem
bei geplanten Probeentnahmen an der Pars membranacea, da diese nicht durch
Knorpelspangen stabilisiert ist.
Bei exophytischem Tumorwachstum ist die Größe der Kryobiopsie im Prinzip nur durch
den Durchmesser des liegenden Tubus während der Extraktion der Probe limitiert. Die im
Rahmen dieser Betrachtung größte gemessene Probe der Kryobiopsie mit einem
Durchmesser von ca. 3 cm war nur unter vorübergehender Extubation des Patienten zu
bergen. Die so gewonnene Probe wäre aufgrund der Entnahmetechnik sicherlich als
reguläre Kryobiopsie zu werten gewesen. Da sie jedoch deutlich als Extremwert in
Erscheinung tritt, wurde sie bei der statistischen Berechnung wie oben beschrieben nicht
berücksichtigt.
Aufgrund der oben beschriebenen Mechanismen wird verständlich, warum die Kryobiopsie
in den zentralen Atemwegen mit im Median 9,04 mm² pro Probe fast drei Mal so groß sein
kann wie die Zangenbiopsie. Allerdings ist auffällig, dass die zentralen Proben der
Kryobiopsie im Vergleich zu den in der Peripherie entnommenen recht klein sind.
58
Eigentlich sollte auch bei der Technik der Kryosonde bei einer kontrollierten
Biopsieentnahme unter Sicht eine maximale Größe der Biopsien gefordert werden. Wie
oben beschrieben, ist die Größe der Proben durch die Anfrierzeit limitiert und obliegt
damit dem Ermessen des Untersuchers. Der Abbruchzeitpunkt des Anfriervorganges wird
hierbei am ehesten nach sicherheitstechnischen Aspekten gewählt, um das Blutungsrisiko
möglichst gering zu halten. Die im Rahmen dieser Betrachtung ausgewählten Proben aus
den zentralen Atemwegen stammen aus einer frühen Phase des Einsatzes der Kryosonde.
Aufgrund der initial eingeschränkten Erfahrung mit der Kryosonde wurden anfangs
sicherlich mit Hinblick auf das Blutungsrisiko kleinere Biopsien entnommen.
Im Vergleich zur Zangenbiopsie spiegeln die hier vorliegenden relativ kleinen zentralen
Kryobiopsien am ehesten die initial noch nicht komplett ausgereifte Kenntnis der Methode
im Sinne einer Lernkurve wieder, nicht jedoch die generellen Möglichkeiten der
Kryosonde. Ein Vergleich mit heute routinemäßig aus den zentralen Atemwegen
gewonnenen Kryobiopsie-Proben ist daher sicherlich in nachfolgenden Untersuchungen
sinnvoll.
In Hinblick auf die artefaktfreie Präparatfläche und damit auch auf die Qualität der Biopsie
ist die Kryosonde der Zangebiopsie in den zentralen Atemwegen deutlich überlegen. So
zeigte sich im Median 100% der Präparatfläche artefaktfrei, bei der Zangenbiopsie nur
75%, was auf die oben bereits beschriebenen Mechanismen zurückzuführen ist. Im
klinischen Alltag ermöglicht dieser Vorteil zum einen eine häufigere Diagnosesicherung
(81% vs. 68%). Zum anderen lassen sich auch histopathologische Besonderheiten häufiger
beobachten, welche für die Diagnose und Therapie relevant sein könnten. So bedeutet es
sicherlich einen Unterschied, ob einzig der Nachweis von Tumorzellen gelingt, oder ob
auch gleichzeitig der Einbruch der atypischen Zellen in Lymph- und Blutgefäße vorliegt.
5.6 Spezielle Aspekte beim Vergleich der peripheren Biopsien
Bei der Betrachtung der peripheren Biopsien fällt auf, dass der Unterschied zwischen
Kryo- und Zangenbiopsie in Bezug auf die erhobenen Parameter noch deutlicher wird.
Insgesamt führt hier die Kryosonde in doppelt so vielen Fällen wie die Zangenbiopsie zu
einer Diagnosestellung. (40 vs. 20 Patienten; 62,5 % vs. 21,25 %)
59
Herdsondierungen
Bei den Herdsondierungen ist die Kryobiopsie der Zangenbiopsie ebenfalls überlegen. So
konnte mit der Kryosonde in 57,2 % der Fälle eine Diagnose gestellt werden, mit der
Zangenbiopsie in nur 35,2%. Entsprechend zeigt sich auch ein deutlicher Unterschied in
der vorliegenden Präparatfläche: bei der Kryobiopsie finden sich 11,37 mm² artefaktfreie
Präparatfläche, bei der Zangenbiopsie nur 0,99 mm². Somit steht dem Pathologen bei
einem Kryopräparat mehr als 10 mal soviel Fläche zum Erkennen von histopathologischen
Besonderheiten zur Verfügung. Wie bereits zuvor beschrieben, ist die Größe der
Kryobiopsie durch die Anfrierzeit und damit letztendlich durch Einhalten eines
höchstmöglichen Sicherheitsstandards limitiert. Eine tiefergehende Evaluation der Risiken
und nach der Bronchoskopie auftretenden Komplikationen sollte in weiteren
Untersuchungen thematisiert werden.
Es findet sich im Rahmen dieser Betrachtung bei den Herdsondierungen eine relativ hohe
diagnostische Wertigkeit der Kryobiopsie von fast 60 %. In diese Zahl fließen sowohl
richtig-positive als auch richtig- negative Befunde ein. Gerade bei einem pulmonalen
Rundherd muss sehr häufig die Diagnose eines Malignoms mit in die Differentialdiagnose
einbezogen werden. Zeigt sich nun in einer bronchoskopisch gewonnen Biopsie ein
unauffälliger Befund, zum Beispiel in Sinne einer unspezifischen Entzündung, besteht
dennoch die Möglichkeit, dass die Probe nicht sicher aus dem Rundherd gewonnen wurde.
Insbesondere bei ansonsten gesunden, jungen Patienten würde man im weiteren Verlauf
eine operative Therapie anstreben, welche zugleich eine Diagnosesicherung wie auch eine
definitive Therapie darstellt. Im Rahmen dieser Betrachtung wurde in solchen Fällen die
bronchoskopische Biopsie retrospektiv mit dem vorliegenden Operationspräparat
verglichen und evaluiert. Zeigte sich postoperativ ebenso wie bronchoskopisch ein
unauffälliger Befund, wurde die Kryo- bzw. Zangenbiopsie als richtig-negativ gewertet.
Betrachtung in Bezug auf den Durchmesser der Rundherde - CT graphische Analyse
Insgesamt lag bei dem hier betrachteten Kollektiv nur für eine kleine Fallzahl von
Herdsondierungen die CT zur Vermessung vor. Die Unterteilung der Rundherde erfolgte in
Anlehnung an eine Meta-Analyse von Schreiber et al. [36] in Herde mit einem
Durchmesser von mehr bzw. weniger als 2cm.
60
Auch im Rahmen der hier vorliegenden kleinen Fallzahlen konnte gezeigt werden, dass bei
Herden mit einem Durchmesser von > 2cm die diagnostische Wertigkeit beider
Biopsieverfahren höher ist als bei Herden < 2cm. Unabhängig von der Biopsietechnik
liegt bei einem kleinen Rundherd (< 2cm) die diagnostische Wertigkeit in diesem Kollektiv
bei etwa 25 %. Findet sich jedoch ein größerer Durchmesser des Rundherdes, steigt die
diagnostische Wertigkeit beider Techniken an. Dieser Unterschied liegt sicherlich auch in
der Schwierigkeit des Aufsuchens der Lokalisation des Rundherdes im Bronchialsystem.
Bei größeren Herden ist eine Darstellung unter Durchleuchtung während der
Bronchoskopie einfacher als bei kleinen Rundherden. Desweiteren ist die
Wahrscheinlichkeit höher, bei der Durchleuchtung die Zange oder Kryosonde in der
richtigen Ebene auf den Rundherd zuzuführen und die Biopsie wirklich im Rundherd zu
platzieren. Bei einem kleinen Rundherd ist es unwahrscheinlicher, diese Ebene zu finden.
Zange bzw. Kryosonde können leichter in einer anterioren oder posterioren Ebene am
Rundherd vorbeigleiten.
Mit einer diagnostischen Wertigkeit von 71,4% vs. 28,6% ist auch hier die Kryobiopsie der
Zangenbiopsie überlegen, was sicherlich ebenfalls auf eine größere Präparatfläche bei
größerem Biopsievolumen zurückzuführen ist.
Transbronchiale Biopsien
Bei den transbronchialen Biopsien ist der Unterschied zwischen Kryosonde und
Zangenbiopsie am größten. Allerdings konnten wir im Rahmen dieser Betrachtung nur
kleine Fallzahlen analysieren. Bei den 22 Fällen lieferte die Kryosonde in 16 Fällen, also
bei 73 % eine Diagnose, die Zangenbiopsie nur in 5, also bei 23%. Damit war die
Kryobiopsie dreimal so häufig diagnostisch wie die Zangenbiopsie. Dieser Unterschied
spiegelt sich auch hier deutlich in der artefaktfreien Präparatfläche wieder: 9,95 mm² für
die Kryobiopsie, 1,32 mm² für die Zangenbiopsie. Somit steht dem Pathologen bei der
Kryosonde 7 Mal mehr Präparatfläche zur Befundung zur Verfügung. Die
Wahrscheinlichkeit, für eine spezifische Diagnose histopathologisch kennzeichnende
Elemente zu finden ist dementsprechend höher. Gerade bei den interstitiellen
Lungenerkrankungen ist die Identifikation solcher Strukturen entscheidend, z.B. das
Vorliegen von nicht- verkäsenden Granulomen bei der Sarkoidose.
61
Ein Grund für die qualitative Überlegenheit der Kryobiopsie Präparate ist sicherlich wieder
in der Technik der Biopsiegewinnung zu sehen. Im Alveolargewebe finden sich nur
wenige feste Strukturen, stabilisierendes Knorpelgewebe liegt nicht vor. Die Matrix des
Interstitiums wird im Wesentlichen durch Bindegewebe und Alveolarepithelzellen
gebildet, welche die großen luftgefüllten Hohlräume, die Alveolen, umgeben. Bei Zug oder
Druck werden die empfindlichen Strukturen schnell beschädigt. Im Rahmen der
Kryobiopsie können jedoch auch hier größere Gewebeblöcke als ganzes extrahiert werden,
die ihre Struktur behalten haben.
Mit einer größeren und qualitativ wertvolleren Kryobiopsieprobe ergibt sich damit die
Möglichkeit, auch interstitielle Lungenerkrankungen, insbesondere auch Formen der Usual
Interstitial Pneumonias, diagnostizieren zu können. Damit eröffnen sich neue diagnostische
Möglichkeiten für eine Patientenklientel, bei welcher aufgrund einer schlechten
pulmonalen Funktion häufig auf eine weitere invasive Diagnostik verzichtet wird.
Eventuell ist in der Kryobiopsie auch eine Möglichkeit zu sehen, mit guten
histopathologischen Proben neue Erkenntnisse über die genaue Ätiologie der Erkrankung
zu gewinnen. Eventuell werden im Vergleich zur offenen Lungenbiopsie auch relativ
risikoarme Re-Biopsien möglich, welche Informationen über die Änderung des
histopathologischen Erscheinungsbildes nach erfolgter Therapie und damit eventuell
Parameter für Therapieansprechen und Prognose liefern könnten.
5.7 Sicherheitsaspekte
Bei den hier untersuchten bronchoskopisch gewonnenen Biopsieproben konnte ein klarer
diagnostischer Vorteil für die Kryobiopsieprobe gezeigt werden. Zur genaueren
Abschätzung der möglichen Komplikationen, insbesondere bei der transbronchialen
Biopsie müssen sich nun weitere prospektive Untersuchungen mit genauer Erfassung der
Komplikationen anschließen. Wie bereits im Vorfeld erläutert, können im Rahmen dieser
retrospektiven Betrachtung Sicherheitsaspekte und Komplikationen der beiden Methoden
nur mit Einschränkung beurteilt werden.
Obwohl durch die vorliegende Bildgebung sowie Bestimmung der Gerinnungswerte,
welche für eine Biopsieentnahme obligat ist, Sicherheitsvorkehrungen getroffen werden,
kann es im Rahmen von Biopsieentnahmen immer wieder auch zu schwerwiegenden
Blutungen kommen. Insbesondere gut vaskularisiertes Tumorgewebe stellt diesbezüglich
eine Gefahr dar. Generell kommt es bei beiden Biopsieverfahren je nach Gefäßverteilung
62
an der Entnahmestelle zu einer geringen Blutung, welche sich auch teilweise als Artefakt
im Präparat finden kann. Normalerweis sistiert die Blutung spontan durch die plasmatische
sowie die zelluläre Gerinnung. Bei der Verletzung größerer Gefäße, insbesondere von
pathologischen Tumorgefäßen, kann jedoch auch eine längere Saugung, sowie die lokale
Applikation von Eiswasser und Suprareninlösung zur Vasokonstriktion und Blutstillung
notwendig sein. Bei der Kryosonde fällt auf, dass sich im Vergleich zu den relativ großen
Biopsien selten stärkere Blutungen zeigen. Insbesondere auch bei der Entnahme von
exophytischem Tumorgewebe findet sich subjektiv trotz vermehrter Vaskularisierung im
Vergleich zu normalem Lungengewebe keine erhöhte Blutungsneigung. Ein Grund hierfür
könnte sein, dass es aufgrund der im Gewebe herrschenden extremen Kälte zu einer
Präzipitation der Erythrozyten in den Blutgefäßen und somit zu einer Stillung der Blutung
im Sinne einer Kryokoagulation kommt.
Bei der Auswertung der peripheren Biopsien zeigte sich eine relativ hohe
Pneumothoraxrate mit etwa 12 %. Allerdings lässt sich nicht nachvollziehen, ob der
iatrogene Pneumothorax auf die Biopsieentnahme mit der Zange oder der Kryosonde
zurückzuführen ist. Auch hier sind für die Zukunft weitere Untersuchungen zur fordern.
Eine Betrachtung der nicht direkt nach dem Eingriff ersichtlichen Komplikationen ist im
Rahmen dieser Arbeit nicht möglich gewesen. So konnte zum Beispiel nicht genau eruiert
werden, ob sich nach einer transbronchialen Biopsie bei einem Patienten eine
respiratorische Verschlechterung einstellte.
Insgesamt ist der routinemäßige Einsatz der Kryosonde in den zentralen Atemwegen
sicherlich sinnvoll. Insbesondere bei exophytischen Tumoren kann die Kryosonde gute
Präparate liefern. Bei vorliegender Stenosierung der Atemwege kann die Kryosonde
darüber hinaus therapeutisch zur Abtragung der Stenosen eingesetzt werden. Für den
Patienten kann dies weniger Dyspnoe sowie eine rasche Erholung von zum Beispiel einer
drainierten Retentionspneumonie bedeuten. Durch die Stenoseabtragung und Erweiterung
der Atemwege kann es im Anschluß zum Beispiel auch möglich sein, einen
Atemwegsstent zu implantieren, welcher eine längere Beschwerdefreiheit ermöglicht.
Auch bei gutartigen Stenosen der Atemwege kann die Kryosonde diagnostisch und
therapeutisch eingesetzt werden.
Bei Biopsieentnahmen aus den peripheren Atemwegen gibt es bisher wenig Erfahrung.
Gerade die hohe Pneumothoraxrate zeigt jedoch, dass die Methode nicht frei von Risiken
ist. Auf alle Fälle sind vor dem routinemäßigen Einsatz im klinischen Alltag weitere
63
prospektive Studien zu fordern, welche die Risiken und den therapeutischen Nutzen bei
Biopsien in den peripheren Atemwegen genauer evaluieren.
5.8 Ausblick
Im Rahmen der Betrachtung des hier vorliegenden Kollektives konnte gezeigt werden, dass
die Kryobiopsie im Rahmen einer Bronchoskopie im Vergleich zur Zangenbiopsie deutlich
größere und besser erhaltene Präparate liefert. Damit verbessern sich nicht nur die Chancen
einer individuellen Diagnosesicherung, sondern es können auch weitere wissenschaftliche
Fragestellungen effektiver bearbeitet werden.
Weitergehende wissenschaftliche Untersuchungsmöglichkeiten
Wie in dieser Untersuchung gezeigt, ist im Rahmen der Diagnosesicherung einer
pulmonalen Erkrankung mit der Kryosonde eine ergiebigere Gewinnung von
Bronchialgewebe möglich. So steht zum Beispiel beim Bronchialkarzinom auch mit den
routinemäßig für die Diagnostik gewonnen Kryobiopsien genügend Material für weitere
molekulargenetische Untersuchungen zur Verfügung. Die Technik der Kryobiopsie könnte
somit beim Aufbau von Gewebedatenbanken helfen. Damit kann es möglich werden, mehr
Erkenntnisse über die genaue Tumorbiologie der verschiedenen Entitäten des Bronchial-
Karzinoms zu gewinnen. Im klinischen Alltag ist dann eventuell frühzeitig eine Aussage
über ein Therapieansprechen und damit eine Therapieoptimierung möglich.
Über die Diagnostik hinaus gehende Möglichkeiten der Kryosonde
Die Kryosonde ist aber nicht nur bei der Diagnostik von Erkrankungen in den zentralen
Atemwegen überlegen, sie liefert gleichzeitig auch die Möglichkeit einer Intervention bei
exophytischem Tumorwachstum. Wie bereits gezeigt wurde, liegt das Potential der
Kryosonde auch in der Möglichkeit einer sofortigen Rekanalisation von Stenosen oder
Verschlüssen in den zentralen Atemwegen. Hierbei liegt ein eindeutiger Vorteil der
Bergung großer Gewebsstücke in der Beschleunigung des Eingriffes und damit in der
geringeren Narkosezeit sowie in der sofortigen Symptombesserung nach Wiedereröffnung
verschlossener Teile des Bronchialsystems.
64
Weitere prospektive Untersuchungen
Wie bereits oben angedeutet sind vor dem routinemäßigen Einsatz im klinischen Alltag
weitere Untersuchungen zu fordern. Neben der eingehenden Abklärung von
Sicherheitsaspekten und ausführlicher Dokumentation der Komplikationen (Blutungsstärke
und Blutungsdauer, Pneumothoraxrate, postinterventionelle Komplikationen,
intensivmedizinische Interventionen und nicht zuletzt Patientenzufriedenheit) im Rahmen
prospektiver Studien an einem größerer Patientenkollektiv ist zum Beispiel auch ein
Kostenvergleich der beiden Methoden im klinischen Alltag sinnvoll.
Daneben sollte eine genaue Indikation beider Techniken abgeklärt werden, zum Beispiel
durch eine genaue Untersuchung der diagnostischen Wertigkeit bei größeren
Patientensubkollektiven. Weitere Fragestellungen ergeben sich zum Beispiel aus dem
Unterschied der diagnostischen Wertigkeit der beiden Techniken bei exophytischem
Tumorwachstum bzw. nicht exophytischem Tumorwachstum, was aufgrund der
unterschiedlichen Dokumentation im Rahmen dieser Betrachtung nicht bearbeitet werden
konnte.
65
VI Zusammenfassung
EINFÜHRUNG: Bei der Diagnostik der weit gefächerten pulmonalen Krankheitsbildern
spiel die bronchoskopische Gewebegewinnung mit anschließender histopathologischer
Gewebeanalyse eine wichtige Rolle. Der bisher zur Verfügung stehenden konventionellen
Zangenbiopsie steht nun die Kryobiopsie gegenüber. Im Rahmen dieser Dissertation soll
die diagnostische Wertigkeit der beiden Biopsieverfahren bei Patienten mit pulmonalen
Erkrankungen unter Berücksichtigung verschiedener bronchoskopischer Biopsietechniken
untersucht werden.
MATERIAL UND METHODEN: Es wurden retrospektiv 310 bronchoskopisch
gewonnene Gewebeproben von 155 Patienten untersucht, welche zwischen Januar 2002
und März 2005 am Universitätsklinikum jeweils an der gleichen Stelle im Bronchialsystem
sowohl mit der Zange als auch mit der Kryosonde entnommen wurden. Im Anschluß
wurden die Biopsate durch einen Pathologen befundet, und die diagnostische Wertigkeit,
die Präparatgröße und die artefaktfreie Präparatfläche der Zangenbiopsie mit denen der
Kryobiopsie verglichen.
ERGEBNISSE: Durch die Auswertung konnte gezeigt werden, dass die Kryobiopsie bei
allen untersuchten Biopsiemodalitäten signifikant häufiger zu einer Diagnosestellung
führte (73,6 % vs. 52,9%). Dies trifft für alle hier untersuchten Biopsiemodalitäten zu,
sowohl für die zentralen Biopsien (81,3% vs. 68,1%), als auch die peripheren Biopsien
(62,5% vs.31,1%). Die Kryosonde lieferte dabei pro Biopsie deutlich größere Präparate
(12,3 ± 8,6 mm² vs. 4,0 ± 4,4 mm²) mit weniger Artefakten (artefaktfreie Präparatfläche
11,5 ± 8,6 mm² vs. 2,8 ± 3,3 mm²).
DISKUSSION: Zusammenfassen lässt sich sagen, dass die Kryobiopsie bei dem hier
untersuchten Patientenkollektiv deutlich größere und histopathologisch besser erhaltene
Präparate liefert, was maßgeblich zur höheren diagnostischen Wertigkeit der Kryobiopsie
im Vergleich zur herkömmlichen Zangenbiopsie beiträgt.
ZUSAMMENFASSUNG: Durch die Weiterentwicklung der Kryosonde wurden damit
neue Möglichkeiten der endobronchialen Biopsieentnahme erschlossen. Es steht damit für
den klinischen Alltag eine weitere bronchoskopische Option zur endobronchialen
Materialgewinnung zur Verfügung, welche deutlich größere und histopathologisch besser
erhaltene Präparate liefert und somit die Diagnosesicherung bei Patienten mit pulmonalen
Erkrankungen erleichtert.
66
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Danksagung:
Mein Dank gilt zunächst meinen wissenschaftlichen und klinischen
Lehrern für ihre weitreichende und anhaltende Unterstützung, allen
voran Prof. Dr. V. Hombach, Prof. Dr. N. Marx, Dr. S. Krüger und PD
Dr. M. Hetzel. Darüber hinaus danke ich Dr. J. Hetzel und Dr. C. Hasel
für ihre motivierenden Diskussionen und praktischen Anregungen.
Nicht zuletzt gilt mein Dank meiner Familie und A. Bresch für ihre
ermutigende Unterstützung und ihr anhaltendes Verständnis.