Reizdarmsyndrom (IBS) - Pathophysiologie und neue

Behandlungs-Ansätze

Andrew Macpherson

Inselspital, Bern

Unklarheiten bezüglich IBS-Aetiologie

In den lezten Jahren nahm das Verständnis der Pathophysiologie des IBS-D stetig zu

Mechanisms of IBS

Verstärkte

Wahrnehmung

Intestinale Reize

Trigger-Faktoren:

1. Veränderte

Neurotransmitter

2. Dysbiose des

intestinalen microbioms

3. Mucosale Immun-

Aktivität

4. Vermehrte

parazelluläre

Permeabilität

5. Dysfunktion von

Transporter-Proteinen

6. Malabsorption für

kurzkettige Fettsäuren

7. Medikamente

ZNS

Hypervigilanz

Rektale

Entleerungsstörungen

Motilitätsstörungen

Folge obiger Reize Natürlich vorhandene

Mikroorganismen: 1014

>

Eukaryonte Zellen: 1013

Psychosoziale Factoren

Genetische Prädisposition

Definition des IBS – Dauer >6 Monate

• Wiederholte Bauchschmerzen während mindestens 3 Tagen pro Monat in den letzen 3 Monaten

Veränderung von Form oder Erscheinung des Stuhls

Besserung durch Stuhlgang

Veränderte Frequenz der Darmmotilität

Mindestens 2 von 3

Characteristickia

• Betroffen sind 5-11% der Einwohner der entwickelten Länder

• 30-90% der Betroffenen gehen nicht zum Arzt

• Prävalenz hat ihre Spitze in der 3. und 4. Dekade

• Frauen sind häufiger betroffen (bei den 20-30 jährigen ist das Verhälltnis Frauen:Männer 2:1)

• Schübe über 2-3 Tagen, gefolgt von asymptomatischen Perioden

Andere häufige Symptome, welche nicht Teil der Rom III-Kriterien sind und

keine Alarmsymptome darstellen • Blähungen

• Pressen beim Stuhlgang

• Imperativer Stuhlgang

• Inkomplette Stuhlentleerung

• Schleimabgang

• Schmerzen, nicht den Bauch betreffend

• Dyspepsie

Alarm-Zeichen

• Alter >50 Jahre

• Männliches Geschlecht

• Gewichtsverlust

• Blut am WC-Papier oder im Stuhl

• Aufwachen durch Schmerz oder Durchfall

• Familienanamnese mit Kolonkarzinom oder Polypen

• Antibiotika-Therapie vor Symptombeginn

Auszuschliessende Diagnosen

AUSGEPRÄGTE ETNZÜNDUNG, MOTILITÄTS-STÖRUNG, SYSTEMKRANKHEITEN

Alarmzeichen aus der Anamnese

Diabetes, Gelenksbeschwerden, Gewichtsverlust, Nahrungsmittel oder Medikamente (insbesondere Antibiotika) als Auslöser

Abklärungen

Elektrolyte, Blutbild, C-reactives Protein, Anti-transglutaminase-AK (Ausschluss Zoeliakie), Stuhl-Calprotectin, C. diff-Toxin, Kolonosopie mit Biopsien.

Differentialdiagnosen beachten

ANHALTENDER SCHMERZ

Kann organisch bedingt sein

Normalerweise sind ‘funktionelle Bauchschmer-zen’ häufig mit zu Grunde liegenden psychologischen Veränderungen assoziiert

Untergruppen des IBS

• IBS-C

Harter Stuhl in mehr als 25%

Flüssiger Stuhl mehr als 25%

• IBS-D

Untergruppen des IBS (Alternatoren)

• IBS-C

Harter Stuhl in mehr als 25% 60% von IBS Patienten

Flüssiger Stuhl mehr als 25% 30% von IBS Patienten

• IBS-D

• ALTERNATOREN

Irritable bowel syndrome – colonic transit

IBS-D IBS-C

Normale Kolon- Transit-Zeit

65% 65%

Schnelle Kolon- Transit-Zeit

28% 0%

Langsame Kolon- Transit-Zeit

7% 34%

Fortlaufende Kontraktionen mit hoher Amplitude

Postprandial erhöht

Postprandial vermindert

Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:772-781. Sadik R, Stotzer PO, Simrén M, Abrahamsson H Neurogastroenterol Motil. 2008;20:197-205.

Auslösende Faktoren für Motilitätsstörungen des Kolons

• IBS-C

• IBS-D

• ALTERNATOREN

Defäkations-Störungen

Entzündungen des GI-Traktes

Medikamente, Zoeliakie, bakterielle Überwucherung, CHO- and Gallensäure-Malabsorption

Differentialdiagnosen beachten #2

Defäkations-Störungen

Spastisch - Puborectal-

Syndrome (Levator spasmus)

- Anismus (Fehler-hafte Sphinkter-Relaxation)

Schlaff

- Descensus des Beckenbodens

Alarmsymptome

- Frauen (Speziell nach vaginalen Geburten)

- Gefühl der unvollständigen Darmentleerung

- Blähungen

- Linksseitige Bauchschmerzen, bessernd nach Defäkation

Abklärungen

- Kolontransitzeit-Messung Sitz-Marker-Studie

- Anorektale Manometrie

- Ballon Expulsions-Test

Anorektale Entleerungsstörungen

Descensus des Beckenbodens

Beckenboden-Descensus Normal <4cm Abnormal >4cm (78% der Patienten)

Pathologischer anorektaler Winkel Normal Δ>15o

Abnormal Δ<15o (57% der Patienten)

Anamnese: Frauen 96%, Hysterektomie oder Zysto-zelen-Repair 74%, Pressen beim Stuhlgang 97%, Inkomplette Darmentleerung 92%

Digital Ausräumung 38% Inkontinenz 15%

Drücke Normal

• IBS-C

• IBS-D

• ALTERNATOREN

Entleerungs-störungen

Entzündungen des GI-Traktes

Medikamente, Zoeliakie,k bakterielle Überwucherung, CHO- und Gallensäure-Malabsorption

Auslöser für Motilitätsstörungen des Kolons

Kohlenhydrate als als Auslöser für

Motilitätsstörungen CHO

Durch Enzyme verdaut und absorbiert

Metabolisiert durch Bacterien – führt zu Reizstoffen wie ‘short chain fatty acids’ (SCFAs), biogene Amine, Stickoxid (NO), etc.

Dünndarm

Kolon

Weshalb plagen unterschiedliche

Nahrungsmittel unterschiedliche Patienten

Wong J M W , and Jenkins D J A J. Nutr.

2007;137:2539S-2546S

Eine Gluten-freie Diät enthällt wenig Ballast-

stoff-haltige Nahrungsmittel – Daher fühlen

sich viele Patienten besser unter dieser Diät

Kohlenhydrate die das Kolon erreichen pro 80g

Kohlenhydrt-Anteil im Nahrungsmittel

Bacterial overgrowth –

higher % available CHO

CHO

Enzymatically digested and absorbed

Metabolised by bacteria including irritant products such as short chain fatty acids SCFAs, biogenic amines, nitric oxide, etc.

Small intestine

Colon

Rifaximin zeigte eine Wirkung in IBS-D-Patienten (30% vs. 20% placebo) N=1260, NEJM 2012;364:22-32

Gestörtes Gallensäure-Gleichgewicht ist bei vien IBS-D-Patienten vorhanden

Meta-analysis Wedlake et al., Alimentary Pharmacol. Therapeut. 2009;30:707-717.

Gallensäuren werden durch den Patienten UND seine kommensalen Bacterien metabolisiert

Synthesis in liver

Abhängig vom bakteriellen Metabolismus

Irritant Irritant

Gallensäuren – Probleme sogar bei normaler Anatomie

Rolle der erhöhten Gallensäure-Synthese in IBS-D-Patienten

Walters, J et al., Clinical Gastroent. Hepatol. 7, 1189-1194

IBS-D Untergruppe MIT Gallensäure-Malabsorption im 57SeHCAT-Test

IBS-D Untergruppe OHNE Gallensäure-Malabsorption im 57SeHCAT-Test

Ver

meh

rte

hep

atis

che

Sy

nth

ese

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n G

alle

nsä

ure

n

Serumspiegel der Gallensäureninhibitoren

Postinfektiöses IBS entspricht einer ‘low grade’ Enteropathie

• Immunaktivierung im Blut

• Mastzell-Aktivierung in der Mukosa

• T-Zell subset bias und Infiltration in die Mukosa

• Genetische Analysen zeigten eine Immun- Prädisposition (TLR9 und die Gene, welche für Cadherin 1 (CDH1) and Interleukin 6 codieren –McMaster Walkerton-Studie)

Ohman L Simren M Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:163-73 Villani et al., Gastroenterology 2010; 138, 1502-1513

5-Hydroxytryptamin als Pro-Motilitäts- Transmitter im Darm

Gershon & Tack, Gastroenterol. 132, 397-414

+++ 5-HT1P

Epithelzellen

ACh CGRP

5-HT 5-HT1P

5-HT4

5-HT 5-HT

Neuronen des Plexus myentericus

ACh

Submuköse afferente Neuronen

Enteroendokrine Zells

+++ Motilität (+++ Schmerz)

Allgemeine Auswirkungen von 5-Hydroxy-tryptamin auf Motilität und Sekretion

Gershon & Tack, Gastroenterol. 132, 397-414

+++ 5-HT1P

Reize: Medikamente SCFAs Gallensäuren

ACh CGRP

5-HT 5-HT1P

5-HT4

5-HT 5-HT

ACh

Epithelzellen Neuronen des Plexus myentericus

Submuköse afferente Neuronen

Enteroendokrine Zells

+++ Motilität

5-Hydroxytryptamin Abnormalitäten in IBS-Patienten nach Mahlzeiten

Management – konventionelle Behandlungen

• Psychosoziale Abklärung und Unterstützung

• Diäts-Anpassungen (wenig Evidenz für Ausschluss-Diäten – Ballaststoffe machen die Symptome oftmals schlimmer)

• Spasmolytika (Mebeverin [Duspatalin®], Hyoscin/Butylscopolamine [Buscopan®])

• Antidepressiva (Tricyclika, SSRIs)

• Antidiarrhoeika (Loperamide [Imodium®])

• Stuhlregulation (Macrogole [Transipeg®] besser als Lactulose [Duphalac®])

Management – post-infektiöse Enteropathie

• Spricht normalerweise auf lokale anti-inflammatorische Therapien an (z.B Budesonid [Budenofalk®])

• ACHTUNG – möglicherweise liegt eine nun demaskierte chronisch entzündliche Darmkrankheit vor

Neue IBS-C drugs

PKG

GTP

cGMP

Cl-

Cl- Cl-

HCO3-

Prucaloprid (Resolor®) = 5HT4 agonist

Lubprostone (Amitiza®) = CIC2 activation

Linaclotide (Constella®) = CTFR-Aktivierung (wie bakterielles ST-Toxin)

Sekr

etio

n

+ W

asse

r

New drugs for IBS-C Medikamenten-Klasse

Selective 5HT4 Agonisten

Sekretionsfördernde Mittel

Prucalopride Lubiprostone Linaclotide

Resultate bei IBS-C

Untersucht bei schwerer Obstipation 30% vs. 12% in Placebo (12 weeks, n=620)

32-35% Ansprechen über 6 Monate (open label study)

35% bzw. 33% Ansprechen vs. 14% bzw 21% Placebo (n=805 or 803)

Arrhythmogene Aktivität (Nebeneffekt)

Minimal (QT interval vor-sorglich messen)

No No

Andere Neben-wirkungen

Diarrhoe, Kopfschmerzen

Diarrhoe, Übelkeit

Diarrhoe

Referenzen NEJM 2008, 358, 2344-2354

Aliment. Pharm. Ther. 2012, 35, 587-599

Am. J. Gastro 2012 107, 1702-1712 and 1714-1724