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Thema: Pneumonie
Thema: Bronchialkarzinom
Referent: Prof. Dr. J. Lohmeyer
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Pneumonie – eine Volkskrankheit mit hohem „Medical Need“ • > 700.000 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP)/Jahr in BRD • > 240.000 Krankenhausaufnahmen/Jahr wegen CAP („Volkskrankheit“) • > 100.000 weitere Pneumonien/Jahr in Form von HAP, HCAP, VAP • > 2 Mio. Kinder unter 5 Jahren sterben weltweit an CAP/Jahr
(mehr als durch AIDS, Malaria und Masern zusammen) • Pandemisches Potential (Influenza-, Coronaviren)
15. Patientenforum Lunge, 4. Juni 2016, Gießen
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100 Patienten mit Lobärpneumonie – Placebo-kontrolliert Letalität ohne Antibiotika 27 % Letalität mit Antibiotika 8 % Beitrag des Immunsystems ca. 70 % Beitrag von Antibiotika ca. 20 % Versagen von Beidem ca. 10 %
Evans & Gaisford. Treatment of pneumonia with 2-(p-amino-benzene-sulphonamido) pyridine. Lancet 1938, 2:14-18.
Bedeutung von Antibiotika und körpereigener Abwehr bei Lobärpneumonie (Pneumokokkenpneumonie)
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Pneumonie: Sterblichkeit seit 70 Jahren unverändert
4
Tote
/100
,000
Einführung Antibiotika
Center for Disease Control, US Dept. Health & Human Services
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Was ist so besonders bei Infektion und Inflammation am Organ Lunge?
<1 µm • 80m2 Oberfläche – 11.000 Liter Luft/Tag
• Notwendigkeit des Gasaustausches trotz Pathogen-Wirt-Auseinandersetzung
• Notwendigkeit effizienter Pathogen-Elimination durch angeborene Immunität
• Vorliegen Kompartiment-spezifischer Immunregulation
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10-15 % der stationär aufgenommenen Patienten mit Pneumonie
sterben trotz angemessener Antibiotikatherapie
In 12.5 % der Fälle tritt eine Sepsis als Folge der Pneumonie auf
CAP/sCAP/ARDS
Aufnahmetag Tag 3
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ARDS • 12,5 % aller Patienten > 24h auf
ICU • Sterblichkeit 30 – 70 % • Sepsis / Pneumonie als
Hauptursache Sepsis (SepNet) • 23% aller Patienten auf ICU • Sterblichkeit 55 % • Pneumonie ist Hauptursache
Keine pharmakologische Therapie
Ware & Matthay; NEJM 2002
ARDS und Pneumogene Sepsis
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Multiresistente Gram-neg. Bakterien
Lancet Inf Dis 2013
Carbapenem-resist. P. aeruginosa
www.ecdc.europa.eu, 2012
Tower.com
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• Häufigste lebensbedrohliche, im Krankenhaus erworbene Infektion
• Gram-negative Erreger überwiegen
• Kalkulierte Therapie: Betalaktam + Chinolon/ Aminoglykosid
N Engl J Med 360;5
www.ecdc.europa.eu
Nosokomiale Pneumonie
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Entdeckung neuer Antibiotika Klassen
Die Antibiotika Pipeline ist nahezu leer
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Nov. 25th, 2009: 21-jährige Frau mit akutem Lungenversagen
schwere Hypoxämie (arterieller Sauerstoffpartialdruck 40mmHg, SO2 50%) Azidose (pH 7.04, Laktat18 mmol/l) Vorgeschichte mit Husten, Kopfschmerzen, Fieber seit 5 Tagen keine Vorerkrankungen
Sofortiger Beginn einer invasiven Beatmung mit 100% Sauerstoff Blood: l Lymphopenie, leicht erhöhtes CRP (28mg/l) LA: bilaterale Infiltrate
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BAL Zytologie:
ExMa
Ly rAM PMN
16% Makrophagen
54% Lymphozyten 80% T-Lymphos 63%CD8+
30% PMN
Schwere Hämorrhagie
qRT-PCR positiv für pandH1N1
Bronchoalveoläre Lavage
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• Direkt nach Aufnahme intubiert • 3 Wochen invasiv beatmet • ECMO – extracoporale Membranoxygenierung
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WHO, 2011
>200.000 stationäre Einweisungen pro Jahr wegen CAP; 200.000 zusätzliche nosokomial erworbene Pneumoniefälle; 18.000 Todesfälle/Jahr in Deutschland
Pandemisches Potential (Influenza Virus) und neue (“emerging”) Erreger, z. B. SARS
Letalität der schweren Pneumonie ist seit 60 Jahren unverändert - 10-15 % der stationär aufgenommenen Patienten mit Pneumonie sterben trotz angemessener Antibiotikatherapie aufgrund Progression zum akuten Lungenversagen oder Sepsis
Anstieg Antibiotika-resistenter respiratorischer Pathogene Kein Erregernachweis in ca. 70% aller Einsendungen (CAPNETZ, 2009)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Wel
twei
te T
odes
fälle
in
Mio
/Jah
r
Pneumonie – hohe sozioökonomische Relevanz und Notwendigkeit innovativer Therapiekonzepte
Pneumonie – KONTROLLE der INFLAMMATION als Schüssel zum Überleben
Definition neuer, wirts-basierter therapeutischer Zielstrukturen zur Attenuierung des Lungenschadens, zur Verbesserung der Wirtsabwehrfunktion und zur Beschleunigung der Geweberegeneration bei schwerer Pneumonie und Translation dieser Aspekte in die Klinik
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Gewebsschaden Reparatur
Entzündungs-Initiierung/- Terminierung
Pathogenelimination Gewebsschädigung/-
reparatur
Bakterien Viren Pilze
BASC
AEC II / TAC
DC
M2-Mϕ
PMN
Regeneration Anti-Inflammation
Resolution
M1-Mϕ
PAMP/DAMP
PRR
Inflammation
MC
ExMϕ Erreger-Elimination
AEZ Apoptose Rekrutierung
Potentielle Zielstrukturen zur interventionellen Beeinflussung der pulmonalen Immun- und
Entzündungsantwort bei Pneumonie
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Erreger Wirt
Mikrobiom/Metagenom-,
Epigenom-, MiRom-, Transkriptom-Analysen
Bioinformatik,
pathway/network modelling
Hochauflösende
molekulare Bildgebung
13-Parameter Durchflußzytometrie
Kleintierbildgebung
Humane/murine
Proben-/Gewebebank
Komplexitätslevel Zentrale Technologien Ziele
Etablierung von Biomarkern
Definition therapeutischer
Zielstrukturen auf Wirtsseite
Überprüfung neuer
Therapien in präklinischen Modellen
Initiierung von Phase II
Studien
Optimierung von Verlaufsprädiktion,
Diagnostik und Therapie der viralen Pneumonie
Zell- und Erregerspezifische
Signaturen & Signalnetzwerke
Molekulare Interaktion
Zell-Zell-Interaktion
Organfunktion
&
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Epitheliales GM-CSF als zentraler Faktor für Immunabwehr und alveoläre Reparatur
Zirbes et al, unveröffentlicht Unkel et al, J Clin Invest, 2012
Cakarova et al, Am J Respir Crit Care Med, 2009
Alveoläre Schädigung
Intakte Barrierefunktion
Intakte Barrierefunktion
Influenza A Virus
CD103+ DC
Expansion Aktivierung
Migration
Virus- Eliminierung
MLN
antigen-spez. CD8+ T Zellen
GM-CSF
AEC II
Proliferation
epitheliale Barriere-
regeneration K. pneumoniae
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GM-CSF als Therapieoption bei sCAP/ARDS
Aerosoliertes GM-CSF zur Behandlung der schweren Pneumonie/ des Pneumonie-assoziierten ARDS
Individueller Heilversuch n=6 sCAP/VAP
Phase 2a/b Studie
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-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage (d)
GM-CSF GM-CSF
-0.2
-0.1
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
d-1 d3-4 d7-8
CD
80 M
FI (l
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crea
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-1)
-0.4
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
CD
206
MFI
(log
fold
incr
ease
von
d-1
)
d-1 d3-4 d7-8
-0.2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
d-1 d3-4 d7-8
HLA
-DR
MFI
(log
fold
incr
ease
von
d-1
)
GM-CSF inhalation aktiviert alveoläre Makrophagen und induziert einen M1-Phänotyp bei ARDS Patienten
CD80 (M1) CD206 (M2) HLA-DR (=MHCII)
GM-CSF unbehandelt
p=0.068 p=0.011
Herold et al, Am J Respir Crit Care Med, 2014
Einschlußkriterien: • Diagnose eines Pneumonie-assoziierten ARDS • Notwendigkeit nicht-invasiver oder invasiver Beatmung mit FiO2 ≥ 50% über >5 Tage
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paO
2/FiO
2 (Δ
to d
-1)
-20
0
20
40
60
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
GM-CSF unbehandelt
Oxygenierung
Reduktion in Morbiditätsscores (SAPS, p=0.036 and SOFA, p=0.068)
p=0.0035
GM-CSF Inhalation verbesserte signifikant die Oxygenierung und reduzierte die Morbidität
in ARDS Patienten
Herold et al, Am J Respir Crit Care Med, 2014
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Randomisierte, doppel-blinde, multicenter, Phase IIa Studie
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FACS-Core Facility FACS-basierte Isolation
•PDGFRα+ SCA-1 + CD45- TER119- •1000 MSC
Expansion 1 x 106 MSC
Pilotstudie
Zell-basierte Therapien im ARDS
MSC
KM-Leukozyten
Isolierte humane Lunge
Kiss et al., Eur Respir J 2010
Krasteva et al, PNAS 2011; Guazzone et al, Int J Androl 2011 Hackstein et al, PLoS ONE accepted 2012
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24
Evaluation of the German Center for Lung Research (DZL), Berlin, October 26th, 2015
12.07.2
Quantius et al, submitted Jankauskaite, Vazquez et al, unpublished
Sftpc Scgb1a1 Dapi
EpC
am
α6
CD45- CD31-
CD24 β4
α6+β+CD24low
stem cell fraction
Stem cell-based 3D lung (re-)generation model
PBS 3T3 BM-MSC
% s
urvi
val
dpi
d8 d11 d15 d21
CCSP SPC
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Therapie der Pneumonie – aktuelle Perspektive und Vision
Verbesserung der ´Host Defense´
Begrenzung des Organschadens
Induktion der Geweberegeneration
Erregerelimination
„Injury“ Phänotyp Reparatur Phänotyp
Funktionelle (Re-)programmierung residenter und rekrutierter alveolärer Zell-populationen in spezifische Phänotypen im
Kontext des Infektionsverlaufs
Host Defense Phänotyp
wnt/FGF10/FGFR2b
IL1RA PKR/IFNß/TRAIL
Etablierung relevanter Mediatoren als neue adjunktive Therapien
GM-CSF
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Lungenkrebs/ Bronchialkarzinom
15. Patientenforum Lunge, 4. Juni 2016, Gießen
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Lungenkrebs in Deutschland
www.rki.de
Lunge (Mann)
Krebsmortalität (2007-2008)
Lunge (Frau)
www.rki.de
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Lungenkrebs in Deutschland
Überlebensrate (2007-2008)
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McMullan DM, Cohen GA. N Engl J Med 2006;354:397-397.
Radiographic Evidence Linking Tobacco Use and Lung Cancer
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• Die zelluläre Genese von Lungenkarzinomen • Die genetischen und epigenetischen Mechanismen der
Pathogenese von Lungenkarzinomen • Die Interaktion von residenten und metastasierenden
Tumorzellen mit gewebsspezifischen Mikromilieus • Resistenz und Progression: Die Veränderung von
Lungenkarzinomen im Krankheitsprozess und bei Behandlung
• Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlung und Prävention
Themen der Lungentumor-Forschung im DZL
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Herbst et al, NEJM 359:13, 2008
Molekulare Zielstrukturen: Epidermal growth factor receptor (EFGR)
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Molekulare Zielstrukturen: Epidermal growth factor receptor (EFGR)
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Herbst et al, NEJM 359:13, 2008
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Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;370:1189-1197.
Response to Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC).
Crizotinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer,
Molekulare Zielstrukturen: Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)
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Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM 2014
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Projektbereih: Tumor-Stroma-Interaktion
Rudolf Virchow (1863): Leukozyten in Tumoren Harald Dvorak (1964): „Ein Tumor ist eine Wunde, die niemals heilt.“ Hanahan & Weinberg (2011): Entzündung als „Hallmark of cancer“
Tumor-Stroma-Interaktion
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Hauschild & Mohr, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):2–5
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Immune Checkpoint Inhibitoren (anti-PD-1; anti-PD-L1)
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Melosky et al., Clin Oncol 34:1676, 2016
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Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.
Overall Survival, Duration of Response, and Progression-free Survival.
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• Tumorprobenbank • Molekulare Analyse • Epigenetik • Tumor - Stroma - Interaktion • Tumorstammzellen • Therapieresistenz • Präklinische Modelle • Klinische Studien
DZL-LC: Lung Cancer
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chirurgische Resektion von Lungentumoren in der
UKGM/Kerckhoff-Klinik
frisches Tumorgewebe
Paraffin- Histologie
Primärzellkulturen
Vimentin Pancytokeratin CK 7
unmittelbare pathologische
Dissektion
Molekular- biologie -80°C
aktueller Bestand: > 150 Primärtumore
Lungentumore in der UGMLC-Gewebebank
Vernetzung mit der DZL-Biobank
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Etablierung von Lungtumormodellen in der Maus
subkutane und orthotope Lungentumormodelle
primäre Lungen- tumormodelle
metastatische Lungentumormodelle
transgene Lungentumormodelle
KRAS RASSF1-/-
Mise N et al., J Biol Chem. 2012 Pullamsetti SS et al., Oncogene. 2012 Savai R et al., Neoplasia. 2009 Savai R et al., Cancer Res. 2007 Nitzki et al., Oncogene 30:4428, 2011 Henneke et al., Am J Respir Crit Care Med. 2010 Zanocco et al., PLosOne. 2011 Kossler et al, Hum Mol Genet. 2011
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fpvCT
Heart Lung
Control Tumor lung
Tumor Imaging
micro CT
MRI Savai R et al., Neoplasia. 2009 Savai R et al., Cancer Res. 2007 Savai R et al., J Immunother. 2006 Henneke et al., Am J Respir Crit Care Med. 2010 Savai R et al., Am J Pathol. 2005 Greschus S et al., Neoplasia. 2005
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Fibroblasten Blutgefäße Entzündungs-
zellen
Initiation Progression Mestastasierung Therapieresistenz
HMOX, SDF1/CXCR4, PPARB
CCR2, TRAIL GM-CSF, MIF
Enolase-1
Projektbereich: Tumor-Stroma-Interaktion
Adhikary et al, PLoS One, 2011 Naruhn et al, Mol Pharmacol, 2011 Nuessle et al, Biol Chem, 2011 Nikam et al, Eur Respir J, 2010 Roderfeld et al, Hepatology, 2010 Kaddatz et al, J Biol Chem, 2010 de la Vega, Mol Cell, 2012 Stockert et al, Nucleic Acids Res, 2011 Pullamsetti et al, Oncogene, 2012 Savai et al, Expert Opin Investig Drugs, 2010 Nguewa et al, Expert Opin Investig Drugs, 2010 Henneke et al, Am J Respir Crit Care Med, 2010
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Herbst et al, NEJM 359:13, 2008
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Bergmann et al, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):6–11
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Bergmann et al, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):6–11