SeminarPraxis der Bewegungsstörungen

Therapie des Parkinson-Syndroms II:

Spätstadium und nicht-motorische Symptome

IPS- Spätsyndrom

• Motorische Komplikationen

FluktuationenDyskinesienAxiale Störungen

• Nicht-motorische Symptome

PsychoseAffektstörungen

Depression, Angst, ApathieDemenzAutonome Dysregulation

urogenital, kardiovaskulär, gastrointestinalSchlafstörungen

Motorische Komplikationen des IPS

Fluktuationen

End-of-dose-Akinese(wearing-off)Paroxysmales on-offFreezing- off-dose- on-dose

Dyskinesien

Choreiforme Dyskinesien- peak-dose- on-dose- biphasisch

Dystonien- off-dose- on-dose

Axiale Störungen

Dropped-head SyndromKamptokormiePisa-SyndromPosturale Instabilität

HypokinetischeWirkfluktuationen

HyperkinetischeWirkfluktuationen

Levodopa-Langzeitsyndrom

0

500

1000

1500

2000

2500

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12Zeit (h)

OFFON

OFFON

OFFON

OFF

D D D

D D D D D D

L-DOPA-Plasma-konzentration(ng/ ml)

ONONON

on-Dyskinesien, on-FreezingPsychose, Affekt- und Verhaltensstörungen

DA-Dysregulationssyndrom: Manie, Suchtverhalten, Hypersexualität

OFFOFF

End-of-dose Akinese, Rigor, Tremor, off-Dystonie, off-FreezingAffekt- und Verhaltensstörungen: Depression, Apathie

Fluktuationen sind multimodal !

Die Therapie mit Levodopa geht mit der Entwicklungmotorischer Komplikationen einher

nach Obeso et al., 2000

• Gleichmäßige, langandauernde klinischeWirkung

• Geringe Inzidenz an Dyskinesien

• Verkürzte Dauer derklinischen Wirkung

• Erhöhte Inzidenz an Dyskinesien

• Die klinische Wirkungspiegelt die Levodopa-Plasmaspiegel wider

• Die On-Zeit geht mitDyskinesien einher

Zeit in StundenLevodopa

2 4 6

Klin

isch

eW

irkun

g

Levodopa2 4 6

Klin

isch

eW

irkun

g

Levodopa2 4 6

Klin

isch

eW

irkun

g

On

Off

Schwelle des motorischen AnsprechensDyskinesie-Schwelle

Erkrankungim Frühstadium

Erkrankung immittleren Stadium

Erkrankung imfortgeschrittenen Stadium

OberstesTherapieprinzip der motorischen

Komplikationen:Ausreichende Substitution von Dopamin

bei gleichzeitiger

Verminderung der pulsatilen dopaminergen Stimulation des Striatums !

* Fraktionierung der Levodopa-Medikation* Verkürzung der Einnahmeintervalle* mäßige Verringerung der Einzeldosen* Kombination mit COMT- und MAO-Hemmer (erhöht LD Bioverfügbarkeit)* Kombination mit Dopaminagonisten, Amantadin(additive Wirkprinzipien)

* Kontinuierliche Applikation von Levodopa (Duodopa) oderDopaminagonisten (ApoGo) unter Umgehung der Magenpassage

Typisches Behandlungsschema

Uhrzeit

7 10 13 16 19 22

Madopar LT Levodopa lösl. 1

Madopar 125 T Levodopa

Levodopa ret.

COMT

MAO-B

DA

1 1 1 1

Madopar Depot 1

Comtess 200 1 1 1 1

Azilect 1 mg 1

Requip 5 mg 1 1 1

Auch retardiertes Levodopa verhindert die Pulsatilitätnicht und kann zu motorischen Komplikationen führen

200 mg ret. Levodopa

19.0017.0015.0013.0011.0009.0007.000

Levo

dopa

-Pla

smak

onze

ntra

tion

(ng/

ml)

Uhrzeit

2500

2000

1500

1000

500

Verzögertes Onaufgrund

unregelmäßigerResorption

% d

erPa

tient

enm

itm

otor

isch

enK

ompl

ikat

ione

n

Stocchi, 2006Koller et al., 1999

20

15

10

5

00 1 2 3 4 5

Jahr

LevodopaRetard- Levodopa

Tal

Retardiertes Levodopa als Tagesmedikation eher ungeeignet !

Akuttherapie der off-Phase

• Early-morning akinesia (with dystonia)

Levodopa retard 100-200 mglösliches Levodopa (Madopar LT ®) 50-200 mg per osmit viel Wasser, z.B. 30 Min. vor Aufstehen

• Paroxysmale off-Phase

lösliches Levodopa (Madopar LT ®) 50-200 mg per osmit viel Wasser

Apomorphin sc. (ApoGo ®) über Pen-Injektor, Einzeldosis (1) – 3 – (6) mgbis zu 10 Injektionen pro Tag, mittlere Tages-Gesamtdosis 30 mg obere Grenze: 100 mg

Therapie der akinetischen Krise

• Behandlung der Ursache (Dehydrierung, Infekt, Operation, Einnahmefehler)

• Rehydrierung, Elektrolytausgleich• Kalorienzufuhr• Thrombose-, Pneumonie-, Dekubitusprohylaxe• Ggf. Antipyretika, Antibiotika• Amantadinsulfat iv 1-2 x 200 mg (über je 3 h) bis

Maximaldosis 3 x 200 mg/d• Levodopa löslich über Magensonde• Apomorphin (ApoGo) Bolus 2 -10 mg sc.,

anschließend 2-10mg/h sc. über Pumpe• Dopmeridon (Motilium) 3 x 20 mg per MS

Behandlung von Dyskinesien

Peak-dose: Reduktion der L-DOPA-EinzeldosenAmantadinApomorphin-PumpeSTN-DBS

Off-Dystonie: L-DOPA-Gesamtdosiserhöhen, Levodopa ret.langwirksame DA, COMTBotulinumtoxin i.m.Apomorphin-PumpeSTN-DBS

Biphasisch: hohe (!) L-DOPA-EinzeldosenMadopar LT, ApoGo sc.Apomorphin-PumpeSTN-DBS

Nichtmotorische Spätkomplikationen

Psychiatrisch- Depression- Demenz, Verwirrtheit- Halluzinationen- Paranoia

Vegetativum

- Obstipation, Inkontinenz- Art. Hypotonie- Hyperhidrosis- Atemfunktionsstörung- Sexualfunktionsstörung

- Antidepressiva- Niedrigpotente und

atypische Neuroleptika- Sedativa

- Domperidon, Lactulose- Urologika- Midodrin, Fluorocortison- Betablocker- Anticholinergika- Sildenafil (Viagra®)

Dopaminerge Psychose

• bei 30% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden• früh Schlafstörungen, Albträume; dann visuelle Halluzinationen, schließlich

paranoide Symptomatik• Risikofaktoren: begleitende Demenz, lange Erkrankungsdauer,

Schlafstörungen, Depression• Therapie:• Potentielle Auslöser behandeln (Infekt, Dehydrierung u.a.)• Absetzen der Parkinson-Medikamente in folgender Reihenfolge:

Anticholinergika Amantadin MAO-HemmerDopaminagonisten COMT-Hemmer Levodopa

• Begleitmedikation absetzen: Benzodiazepine, Trizyklika, Medikamente mit anticholinergen Eigenschaften

• Clozapin (Leponex®), Beginn 12.5 mg zur Nacht, ggf. Aufdosieren bis 75 – (150) mg, Dosis-Verteilung 1/3 morgens – 2/3 abends (kontrollierte Verschreibung! BB-Kontrollen!)

• Alternativ: Quetiapin (Seroquel®), Beginn 25 mg zur Nacht, Steigerung alle 2-3 Tage bis auf 2 x 125 mg (aber: für diese Indikation nicht zugelassen, Heilversuch!)

Depression

• bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden, oft auch schon als Frühsymptom

• Dysphorie, Irritabilität, Pessimismus, Todesgedanken• Suizidgedanken häufig, Suizidhandlungen eher selten• Ähnelt milder bis moderater Major Depression• In 70 % mit begleitender Angststörung• Wichtige Abgrenzung zur Depression ist die Apathie: isoliertes Fehlen von

Motivation und Eigeninitiative• Therapie:• Optimale dopaminerge Einstellung• Antidepressiva, keine EBM-Daten zur Präparateauswahl

SSRI: Paroxetin, Sertralin, Citalopram (KI: Kombination mit MAO-B-Hemmer)Trizyklika: Amitryptilin, Doxepin (cave: oft NW und schlecht verträglich)Andere: Mirtazapin, Venlafaxin, Duloxetin, Reboxetinvon Johanniskraut wegen Interaktion mit CYP450 und Photosensibilität eher abzuraten

• Psychotherapie

Demenz

• bei 40% der Pat. im Langzeitverlauf vorhanden (PDD)• Störungen von Gedächtnis, Sprache, Aufmerksamkeit,

Exekutivfunktionen sowie visuell-konstruktiver undvisuell-räumlicher Fähigkeiten

• Therapie:• Cholinesterasehemmer:

Rivastigmin (Excelon) 3 – 12 mg per os(Emre et al., N Engl J Med 2004)cave NW!

• Clozapin (Leponex ®) oder Quetiapin (Seroquel ®)bei paranoiden Symptomen und/oder Verhaltensstörungen

Orthostatische Dysregulation

• Ursache: Affektion autonomer Kerngebiete plus Medikamenteneffekte• Therapie:• Reduktion oder Absetzen Hypotonie-auslösender Medikation• Flüssigkeitszufuhr 2-3 l/d• Natriumreiche Diät• Nächtliche Kopfhochlagerung• Venöse Kompressionsstrümpfe• Domperidon (Motilium) 3 x 20 mg• Fludrokortisol 0.05 – 0.2 mg/d• Midodrin (Gutron) 3 x 2.5 bis 3 x 10 mg

Gastrointestinale Störungen

• Hypersalivation:AnticholinergikaBotulinumtoxin-Injektionen Gl. Parotis

• Dysphagie:Kostmodifikation, SchlucktrainingProkinetika (Domperidon)

• Verzögerte Magenentleerung:Domperidon (Motilium®) 3 x 20 mg[Metoclopramid (Paspertin®) ist bei PS kontraindiziert!]

• Obstipation:Flüssigkeitszufuhr, ballastreiche KostBewegung, PhysiotherapieLactulose (Bifiteral®) oder Macrogol (Movicol®)

Blasenentleerungsstörungen

• meist Detrusor-Hyperaktivität (Urge-Inkontinenz)• Ursache: Affektion autonomer Zentren und

Medikamenteneffekte plus ggf. weitere Ko-Faktoren, z.B. Prostata-Erkrankungen

• Therapie:• Reduktion/Absetzen von Medikamenten, welche

Blasenentleerungsstörungen auslösen können• Anticholinergika mit geringer zentraler Wirkung:

z.B. Trospiumchlorid (Spasmex) 3 x 15 mg• Suprapubischer Blasenkatheter

Schlafstörungen

• Pathophysiologie: Affektion schlafregulierender Zentren im rostralenHirnstamm (LC, Raphe, PPN, VTA) plus Medikamenteneffekte

• InsomnieSchlafhygiene, DepressionsbehandlungMirtazapin, Zolpidem, Amitryptilin, Quetiapin

• Nächtliche AkineseLevodopa retard 100-200 mg z.N.Cabergolin, Ropinirol retard z.N.

• Periodische Beinbewegungen im Schlaf (PLMS)Levodopa retard 100 – 200 mg ret z.N.Tilidin retard z.N.

• REM-Schlafverhaltensstörung (RBD)• Nächtliche respiratorische Störungen

nCPAP• Exzessive Tagesmüdigkeit

Reduktion/Absetzen von SedativaModafinil (Vigil®)