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Antimykotika
Birgit Willinger
Abteilung für Klinische Mikrobiologie
Klinisches Institut für Labormedizin
Medizinische Universität Wien
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DHS-System
Pilze
Dermatophyten Hefen Schimmelpilze
Trichophyton
Microsporum
Epidermophyton
Candida
Cryptococcus
Aspergillus
Mucor,
etc.
Dimorphe Pilze Histoplasma capsulatum, Blastomyces
dermatitidis, Coccidioides immitis,
Paracoccidioides brasiliensis
Nach W. Buzina, MUG
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Mykosen
• Oberflächliche Mykosen
• betreffen Haut, Haare, Nägel
• Subkutane Mykosen
• betreffen “hautnahe” Muskulatur und Bindegewebe
• Systemische Mykosen
• Befall innerer Organe
• Primäre vs. opportunistische Infektionen
Überschneidungen zwischen Gruppen möglich
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Antimykotika
Polyene:
AmB
Nystatin
Natamycin
Azole:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Isavuconazol
Echinocandine:
Caspofungin
Micafungin
Anidulafungin
Rezafungin
Flucytosin
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Wirkmechanismen bei AmB
E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 5
Direkte Bindung an
Ergosterol der Zellmembran
Fungizide Wirkung!
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Amphotericin B
• Breites Wirkungsspektrum
• Candida, Cryptococcus
• Aspergillus, Mucorales (höhere Konzentration nötig) und v.a.
• Keine Wirkung bei
• C. lusitaniae, C. guilliermondii, C. lipolytica
• A. terreus
• Fusarien-Arten
• Scedosporium, Lomentospora etc.
• Dosislimitierende Nephrotoxizität
• Die “Amphotericine”
• Amphotericin Deoxycholat
• Lipidformulierungen von AmB
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Konventionelles AmB
• Nur mehr wenige Indikationen
• Candidämie bei Neu- und Frühgeborenen
• Induktionstherapie der Kryptokokken-
Meningoenzephalitis in Kombination mit
Flucytosin
27.11.2018 7
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AmB in neuen Kleidern
• Liposomales AmB
•AmB als Cholesterin -Dispersion (ABCD)
•AmB als Lipidkomplex (ABLC)
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AmB in neuen Kleidern
• Liposomales AmB:
• bessere Verträglichkeit, da Toxizität und infusionsvermittelte
NW ⇩⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎⬇︎
• Zusätzlich Anreicherung in Leber, Milz und Lymphknoten↑
• Höhere Spitzenspiegel als AmB
• Höhere Exposition während des Dosierungsintervalls
• Dosis: 5-7 mg/kg/d, ev. bis zu 10 mg/kg/d
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin
Birgit Willinger
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Amphotericin B – Klinischer Einsatz
• Kryptokokken Meningitis
• Kombination von AmB und 5-FC
• Mucormykose (Zygomykose)
• Invasive therapierefraktäre Pilzinfektionen
• Empirische Therapie bei Fieber und
Granulozytopenie
• Viszerale Leishmaniose
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Liposomales Amphotericin B Indikationen
T. Walsh ICAAC 2002
• Empirische Therapie bei Hochrisikopatienten
(persistierende Neutropenie)
• Primäre Therapie bei „proven/probable“ IFI
• Präexistente Niereninsuffizienz (Krea-Cl < 50)
• Risiko einer AmB-induzierten Nephro-
toxizität (SZT, nephrotoxische Begleit-
medikation)
• Kinder (?!)
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Ampho B - Resistenz
Selten!
Wahrscheinlich durch veränderte Lipidzusammensetzung
• Primärresistenzen bekannt:
• Dermatophyten
• Schimmelpilze: Scopulariopsis spp., Pseudallescheria
• Sprosspilze: C. lusitaniae, C. lipolytica, C. guilliermondii,
Trichosporon spp.
• Sekundärresistenz selten, jedoch im Zunehmen
• Bei Candida spp. und Cryptococcus neoformans
beschrieben
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Breites Spektrum
Fungizid
Wenig Resistenzen
Akute Toxizität
Nephrotoxizität
Pharmakokinetik
“wallet toxicity”
(Lipid-Formen)
Amphotericin B
Das zweischneidige Schwert
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Wirkmechanismen bei Azolen
E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461 14
Hemmung der Lanosterol-
14𝛂-Demethylase
Veränderte Membranfluidität durch
Akkumulation toxischer Diole
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Azole
• Imidazole
• Clotrimazol
• Bifonazol
• Oxiconazol
• Miconazol
• Econazol
• Isoconazol
• Tioconazol
• Sertoconazol
• Ketoconazol
• Keine systemische
Verwendung erlaubt!
• Triazole
• Fluconazol
• Itraconazol
• Voriconazol
• Posaconazol
• Isavuconazol
• Terconazol
15
Birgit Willinger
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
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Candida-Kolpitis
Birgit Willinger
16
www.oegstd.at
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
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Effekt der Azole auf C. albicans
Vor Exposition Nach Exposition
Fungistatische Wirkung!
Birgit Willinger
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Fluconazol
• Wenig toxisch, gute Bioverfügbarkeit
• Dosierung 10 – 20 mg/kg (Wien, F, NL)
• 400 mg – 800 mg in USA (Rex I + II, NEJM 1994, CID
2003)
• Indikationen:
• Invasive Candidose – wenn die Spezies bekannt und
empfindlich ist
• Endophthalmitis, Peritonitis, Osteomyelitis, Meningitis
• Prophylaxe: Transplantation (SOT, KMT), Frühgeborene
• HIV: oropharyngeale Candidose
Charlier, JAC 2006: 57: 384
> 20 Jahre nach Einführung noch immer wichtiges
Antimykotikum bei invasiver Candidose
Zur Prophylaxe nur bei bestimmten Gruppen von
Hochrisikopatienten – Resistenzentwicklung!
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Wirkspektrum von Fluconazol
• Gute Aktivität gegen C. albicans und
Cryptococcus neoformans
• Non-albicans Candida species entwickeln leichter
eine sekundäre Resistenz
C. krusei > C. glabrata > C. parapsilosis
C. tropicalis
C. kefyr
Immer resistent Manchmal resistent
Birgit Willinger
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Fluconazol - Erregerlücken
• Candida krusei
• +/- Candida glabrata
• Aspergillus spp. und andere Schimmelpilze
C. krusei C. glabrata Aspergillus
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Indikationen und Dosierungen für Fluconazol
Erwachsene:
• Candida Kolpitis
• Oropharyngeale Candidose
• Candidose der Haut
• Systemische Candidose
• Prophylaxe bei Neutropenie
150 mg single dose p.o.
50 mg p.o. 7-14 Tage
50 mg p.o. 14-30 Tage
400 mg/Tag 1, dann 200-400 mg
50 - 400 mg/Tag vor Neutropenie
bis 7 Tage nach Anstieg der
Neutrophilen > 1000/mm3
Birgit Willinger
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
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Fluconazol
• Gut verträglich
• IV/PO
• Günstige
Pharmakokinetik
• Fungistatisch
• Resistenz
• enges Spektrum
Vorteile Nachteile
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Resistenzmechanismen bei Azolen
23
E. Ksziezpolska & T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461
Perlin et al. Lancet Infect Dis 2017, 17: e 383-392
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Azolresistenz bei Candida
Birgit WIllinger
24
• Intrinsisch:
• C. krusei: Fluconazol
• C. glabrata - wenig empfindlich
• Erworben
• Erste Berichte bei HIV-Patienten durch breiten Einsatz von
Fluconazol bei oropharyngealer Candidose
• Besonders bei Candida non albicans
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
NP Wiederhold 2017, Infection and Drug Resistance: 10 249 - 259
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Resistenzentwicklung in Österreich
Birgit WIllinger
25
AURES 2014 - 2017
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
Azole
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Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Fluconazol
Birgit WIllinger
26 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
AURES 2017
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Itraconazol
• lipophil mit schlechter Resorption
• Einnahme mit Nahrungsmitteln bei oraler Einnahme von
Kapseln; Suspension; iv Lösung verfügbar
• gute Verteilung in Organen (Haut, Lunge, Leber, Fettgewebe,
Milz, Gehirn, Muskulatur, Knochen), jedoch nicht in
Körperflüssigkeiten (Liquor, Saliva, etc.)
• breites Wirkspektrum:
• Candida und andere Sprosspilze
• Gewisse Fadenpilze
• Dermatophyten
• Keine Wirkung bei keine Mucormyzeten, Fusarium u.a.
Oberflächliche Candidosen
und Dermatomykosen
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Itraconazol
• Verfügbar als
• Kapsel
• orale Lösung in Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin ( orale
Vefügbarkeit↑)
• parenterale Formulierung mit HP-β-CD als intravenösem
Lösungsvermittler
• Dosierung: 100-200 mg; ev. 2 x 200 mg
• Ausscheidung in metabolisierter Form über
Gallenflüssigkeit und Urin
• NW: Meist gut verträglich
• Geschmackstörungen, GI-Trakt (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö)
• ev. Leberenzyme ↑ (Kontrolle!), Schwindel, Pruritus,
Kopfschmerzen
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Candida-Kolpitis - Alternativtherapie
Organisationseinheit
Titel der Präsentation ODER des Vortragenden
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www.oegstd.at
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Voriconazol
• Triazol, Nachfolger von Fluconazol
• Breites Wirkungsspektrum:
• Candida spp., Cryptococcus
• Aspergillus und viele seltenere Pilze: Fusarium,
Scedosporium, ....
• Dimorphe Pilze
• NICHT: Mucorales, Pneumocystis
• Interaktionen mit anderen Medikamenten wegen
Metabolismus in der Leber und einige wenige
Nebenwirkungen
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Indikationen für Voriconazol
• Oropharyngeale Candidose und Candida-Ösophagitis
• Primärtherapie der Candidämie bei nicht-
granulozytopenen Patienten
• Primärtherapie invasiver Aspergillus-Infektionen
• Invasive Infektionen durch seltene Hyalohyphomyzeten
wie Fusarium spp. und Scedosporium spp.
• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei
Hochrisikopatienten
27.11.2018 31
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Voriconazol ist d-AmB bei der invasiven Aspergillose überlegen!
Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002;347:408-415.
VORI: Tag1: 6 mg/kg iv 2 x d, dann 4 mg/kg 2x d für
mind. 7d
AmB: 1 – 1,5 mg/kg iv/d
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Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen?
Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20
GM retrospektiv
durchgeführt
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Voriconazol ist d-AmB auch nach Rekategorisierung überlegen!
Herbrecht R et al. CID 2015; 60: 713-20
A gesamt B possible
C probable + proven/allog.HSCT D gesamt nach allogener HSCT
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ACHTUNG!
• sehr variable, nicht lineare Pharmakokinetik ⇒
therapeutisches Drug Monitoring empfohlen
• Dosisziel:
• Talkonzentration zwischen >1 und 6 mg/L
ACHTUNG:
Talkonzentrationen unter 1 mg/L:
• höhere Wahrscheinlichkeit von
Therapieversagen
Talkonzentrationen über 5,5 mg/L:
• vor allem neurotoxische Wirkungen
(Sehstörungen, Halluzinationen)
27.11.2018 35
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Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Voriconazol
Birgit WIllinger
36 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
AURES 2017
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Posaconazol (Noxafil®) • Triazol mit erweitertem Spektrum
• Candida, Aspergillus, Mucorales, andere
Schimmelpilze
• Systemisch wirksam
• lipophil
• Oral und parenteral verfügbar
• Strukturelle Verwandtschaft zu Itraconazol
• Gute Verträglichkeit
Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.
Cave: C. glabrata, C. krusei
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Posaconazol
• Ursprünglich als orale Suspension zur Prophylaxe
für Pilzinfektionen bei Patienten mit Neutropenie
• Seit 2014 als Tablette
• Magesäureresistent bei gleicher Wirksamkeit wie orale
Suspension
• Keine Spiegelbestimmungen
• seit 2014 iv-Formulierung
• „Salvage Therapie“ der IA
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Vorteile der Tablette im Vergleich zur Suspension
• Verabreichung einmal täglich
• Bessere Bioverfügbarkeit als Suspension
• Erzielt höhere Serumspiegel ohne Zunahme der
Lebertoxizität
• Kann ohne Nahrungsmittel eingenommen werden
• Resorption unabhängig von pH der Magensäure
• Wird generell gut vertragen (ähnlich der
Suspension)
K. McKeage 2015. Drugs75: 397-406
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Posaconazol
• Indikationen:
• Orale Candidose (HIV)
• Therapierefraktäre invasive Schimmelpilzinfektionen
(bes. Mucormykose)
• Prophylaxe bei allogener KMT, GVHD
• Induktionstherapie bei akuter Leukämie
Noxafil [summary of product characteristics]. Brussels, Belgium; SP Europe; 2005.
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Resistenzentwicklung in Österreich 2017 - Posaconazol
Birgit WIllinger
41 Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
AURES 2017
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Isavuconazol (Cresemba)
• Wasserlösliche Prodrug von Isavuconazonium
• Orale und parenterale Formulierung
• Parenteral: ohne Cyclodextrin
• Indikation
• Invasive Aspergillose
• Invasive Mucormykose
• In Zulassungsstudien Voriconazol nicht unterlegen
• Dosierung:
• Aufsättigungsdosis: 200 mg alle 8 Stunden über 48
Stunden
• Erhaltungsdosis: 200 mg einmal täglich
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Breites Wirkspektrum
• Sehr gute Wirksamkeit
• Aspergillus spp.
• Candida spp.
• Cryptococcus spp
• Seltenere Hefen wie z.B.
• Saccharomyces cerevisiae
• Trichosporon asahii
• Mäßig gute bzw. unterschiedliche
Wirksamkeit
• Mucorales
Ananada-Rajah & Kontoyiannis 2015 Future Microbiol 10: 693 – 708
Denis et al. J Med Mycol 2018 693-708
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In vitro Aktivität im Vergleich
Arendrup et al. AAC 2015, 59: 7735 42
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Breites Wirkspektrum
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Sicherheit
• Ähnlich wie Voriconazol
• Jedoch geringere Ausprägung der NW
• Verkürzung des QT-Intervalls
• Weniger unerwünschte Wirkungen
• Infusionsreaktionen
• Hautreaktionen
• Augen
• Erhöhte Lebertransaminasen
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Klinische Studie: SECURE
• Fragestellung: Effektivität und Sicherheit von Isavuconazol
bei invasiven Fadenpilzinfektionen im Vergleich zu
Voriconazol
• 527 Patienten (258 erhielten Studienmedikation)
Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015
Fazit:
• Isavuconazol nicht
unterlegen
• geringere NW-Rate
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Sicherheit
• Ähnlich wie Voriconazol
• Jedoch geringere Ausprägung der NW
• Verkürzung des QT-Intervalls
• Weniger unerwünschte Wirkungen
• Infusionsreaktionen
• Hautreaktionen
• Augen
• Erhöhte Lebertransaminasen
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Wird Isavuconazol die Stelle von Voriconazol einnehmen?
• Vorteile von Isavuconazol
• Breiteres Spektrum
• Tägliche Einmalgabe nach Aufsättigung
• Lineare Pharmakokinetik
• Wasserlöslichkeit (kein Cyclodextrin bei iv-
Formulierung)
• Weniger CYP-assoziierte Interaktionen
Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015
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Wird Isavuconazol die Stelle von Voricnazol einnehmen?
• Limitierungen der Studie
• Hämatologische Patienten, aber keine Pilzprophylaxe –
Effektivität von Isavuconazol nach Azolprophylaxe?
• Wirksamkeit bei Fadenpilzinfektionen, die keine
Aspergillosen sind, unklar
• Gute Plasmaspiegel, aber wie sieht das bei GvHD, Erbrechen,
Diarrhö, Enterokolitis aus?
• Plasmaspiegelmessungen erforderlich?
Maertens et al. 2015 The Lancet, published online Dec 9, 2015
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Isavuconazol zur Behandlung von Mucormykosen (VITAL-Studie)
• 37 Patienten mit Mucormykosen
• Therapiedauer: 84 Tage
• Tag 42: 11% partielle Reaktion auf ISA
43% stabile Erkrankung
3% Fortschreiten der Erkrankung
35% verstorben
• Letalität am Tag 42: 33% vs. 39% AMB
Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016
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VITAL-Studie
Marty et al. 2016, The Lancet, published online March 8, 2016
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Echinocandine
• Caspofungin (Cancidas®)
• Micafungin (Mycamine®)
• Anidulafungin (Ecalta®)
• Rezafungin
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Echinocandine - Wirkort
Der Glucan-Synthase-Komplex befindet sich in der
Zellmembran der wachsenden Enden der Aspergillus
Hyphen
Beauvais et al. J. Bacteriol 2001; 183:2273-79
b1,6
Glucane
b1,3
PPL-
“bilayer
”
Mannoproteine
Chitin
Ergosterol
b1,3 Glucan
Synthase
Zusätzlich immunmodulatorische Wirkung:
das proinflammatorische Molekül ß-Glucan
wird demaskiert und besser für den Wirt
sichtbar
⇒ proinflammatorische Zytokine↑
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Echinocandine - Candida
• Fungizide Wirkung bei Candida
• Wirkspektrum: Candida inkl. C. glabrata, C.
krusei;
• Achtung bei C. parapsilosis, C. guilliermondii, C.
lusitaniae
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Aspergillus und Candine
• Candine sind für die Spitzen der
Hyphen und innere Zellen
fungizid
• Statische, nicht wachsende
Zellen werden nicht abgetötet
sichtbares Licht Färbung der lebenden
Pilzelemente
Douglas CM et al. ICAAC 2000, Abstract #1683
•Wirkspektrum: Aspergillus spp. inkl. A. terreus
•Fungistatische Wirkung
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Indikationen für Echinocandine
• Caspofungin
• Invasive Candidose bei Kindern und Erwachsenen
• Invasive Aspergillose bei Versagen/Unverträglichkeit
anderer AM
• Empirische Therapie bei V.a. invasive Pilzinfektion bei
Kindern und Erwachsenen mit Fieber und Neutropenie
• Micafungin
• Invasive Candidose, Candida-Ösophagitis
• Prophylaxe von Candida-Infektionen
• Anidulafungin
• Invasive Candidose
27.11.2018 57
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3 Schwestern im Vergleich
Caspo Anidula Mica
Löslichkeit Wasser Alkohol Wasser
Dosis mg 70/50 200/100 75 - 150
Applikation i.v. i.v. i.v.
Proteinbindg. 96,50% 99,50% 80%
Ausscheidung haupts.metabol. chem Degrad. metabol.
Dosis bei LV schweres LV unverändert unverändert
Dosis bei NV keine keine keine
Verteilung Le, Lu, Niere, Milz
wie
Caspo+Gehirn wie Caspo
AE mild mild mild
Candida-Ösophag. ja ja ja
Candidämie ja ja ja
Inv. Aspergillose ja keine random. Stud. keine random. Stud.
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Resistenzentwicklung
D. Perlin 2012, 2014, 2015
M. Arendrup 2014, M. Pfaller 2014, 2015
59
• Resistenz bedingt durch Mutationen im FKS1 und/oder FKS2
Gen
• Echinocandinresistenz meist < 3%
• Resistenz am häufigsten bei C. glabrata beobachtet
• Ev. höheres Potenzial für Resistenzentwicklung, da haploid (vs.
C. albicans – diploid)
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Punktmutationen in den Hotspots von FKS 1 und FKS2
in Zusammenhang mit Echinocandin-Resistenz
60 E. Ksziezpolska &T. Gabaldón, Genes 2018: 9: 461
![Page 61: Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis Nach W. Buzina, MUG . Mykosen](https://reader030.vdokument.com/reader030/viewer/2022040710/5e0fa6b7f5ebf1300e3603ee/html5/thumbnails/61.jpg)
Resistenzentwicklung in Österreich
Birgit WIllinger
61
AURES 2014 - 2017
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Inst. für Labormedizin
Echinocandine
Substan
z
2014 2015 2016 2017
AND 2,1%
(146)
1,6%
(186)
2,1%
(195)
1,3%
(151)
MICA 17,9%
(39)
4,9% (41) 7,4% (54) 20,5%
(127)
Oh Schreck!
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Resistenzentwicklung in Österreich 2017
Birgit Willinger, unpublished data
62
Resistenzen bei Micafungin:
22,8% C. albicans
14,8% C. glabrata Zu niedriger Breakpoint?
NGS: Keine FKS-Mutationen!
MHK nur knapp über dem Breakpoint!
![Page 63: Titel mit blauem Hintergrund - infektiologie.co.at · Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis Nach W. Buzina, MUG . Mykosen](https://reader030.vdokument.com/reader030/viewer/2022040710/5e0fa6b7f5ebf1300e3603ee/html5/thumbnails/63.jpg)
Anidulafungin in Österreich 2017
B, Willin ger
63
Resistenzen bei Anidulafungin: 0
C. albicans und C. glabrata komplett empfindlich
AURES 2017
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin
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Rezafungin (CD101)
Birgit Willinger
64
• Neues Echinocandin mit langer HWZ, Gabe einmal wöchentlich,
noch in Entwicklung
• Für Langzeittherapie, bes. bei ambulanten Patienten
• Verabreichung: iv, geplant subkutan (Phase 1 Studie mit Beginn
2019)
• Wirkspektrum:
• Candida
• Aspergillus
• Pneumocystis
• Einige Dermatophyten
• Studien:
• Gezielte Therapie – Candidämie und invasive Candidose
• Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin
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Möglicher Einsatz von Rezafungin
Klinische Abteilung für Klinische Mikrobiologie
Birgit WIllinger
65
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Achtung: Antimykotika verändern das Pilzspektrum!
Birgit Willinger
66
Consensus Statement
Pilzprophylaxe
basierend auf
Lortholary et al. AAC 2011, 55:532
Abteilung für Klinische Mikrobiologie, Klin. Institut für Labormedizin
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KonsensusPaper : Durchbruchsinfektionen 2017
67
Konsensuspapier 2017