Department Kinder- und Jugendheilkunde

Jürgen Brunner Department für Kinder- und Jugendheilkunde

Medizinische Universität Innsbruck juergen.brunner@tirol-kliniken.at

Chronische Fiebersyndrome

Fieber unklarer Genese

Beeker-Rovers, Medicine 2007; 86: 26-38. Petersdorf , Medicine 1961; 40: 1–30, Kallinich, Brunner, Leitlinien, in press.

• Fieber ≥ 38,5°C (axillär) • Dauer >8 Tage • Unbekannte Ursache

• In der klinischen Praxis wird das Fieber unklarer Genese meist durch eine rektal gemessene Temperatur ≥ 38,5 oC mit einer Dauer von mehr als 8 Tagen definiert. In der Literatur findet sich eine variable Fieberdauer von 7 bis zu 21 Tagen als Einschlusskriterium; in allen Fälle konnte trotz einer ausführlichen Diagnostik keine Diagnose gestellt werden.

Verdacht auf Autoinflammationsstörung….

https://www.printo.it/eurofever/scoreCriteria.asp

Eurofever classification criteria Is the ethnicity of the patient:

Italian / Spanish / Greek? Yes No

Is the ethnicity of the patient: Turkish / Armenian / Jewish / Arab? Yes No

Are family members affected with TRAPS? Yes No

Is the age at disease onset less than 2 years? Yes No

Is the age at disease onset more than 3 years? Yes No

Is the duration of fever episodes less than 2 days? Yes No

Is the duration of fever episodes more than 6 days? Yes No

Has the patient chest pain? Yes No Has the patient abdominal pain? Yes No

Has the patient arthralgia? Yes No Has the patient myalgia? Yes No

Has the patient painful lymph nodes? Yes No Has the patient enlarged cervical

lymph nodes? Yes No

Has the patient apthous stomatitis? Yes No Has the patient urticarial rash? Yes No

Has the patient periorbital oedema? Yes No

Has the patient exudative pharyngitis? Yes No Has the patient generalized

lymphadenopathy OR splenomegaly? Yes No

Has the patient diarrhea (sometimes / often)? Yes No

Has the patient always diarrhea? Yes No Has the patient vomiting? Yes No

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) Defekt im MEFV Gen auf Chromosom 16p

Pyrindefekt führt zu Ausfall der Inhibitorfunktion

Familiäres Mittelmeerfieber (FMF) <10 a 1-3 d Wo-Mo

Hauptkriterien 1. Peritonitis (generalisiert) 2. Pleuritis (einseitig) oder Perikarditis 3. Monarthritis (Hüfte, Knie, OSG) 4. Fieber (ohne zusätzliche Symptome) 5. Gutes Ansprechen auf Colchicin Zusatzkriterien 1. Positive Familienanamnese bezüglich FMF 2. Passender ethnischer Ursprung 3. Alter <20 Jahre zu Krankheitsbeginn 4. Ausprägung, die Bettruhe erfordert 5. Spontane Remissionen 6. Symptomfreie Intervalle 7. Vorübergehende inflammatorische Reaktion (BSG, SAA oder Fibrinogen) 8. Episodische Proteinurie oder Hämaturie 9. Unergiebige Laparotomie oder Entfernung eines unauffälligen Appendix 10. Konsanguinität der Eltern

Autoimmunität Autoinflammation

Systemische JIA (SoJIA, M. Still) (10% der JIA Patienten, 2. LJ)

• Fieber 100% • Arthritis 100% • Exanthem 90% • Hepato-Splenomegalie 70-80% • Karditis 60% • Lymphadenopathie 55% • Pleuritis 15% • Iridozyklitis 2% • Makrophagenaktivierung • Langzeitfolgen (Minderwuchs, Arthrose, Amyloidose)

Systemische JIA (SoJIA, M. Still) - Verläufe

Störungen der Autoinflammation

Störungen der Autoinflammation

Störungen der Autoimmunität

Cryopyrinopathien Cryopyrin associated periodic syndrome (CAPS)

Defekt am Chromosom 1

CAPS

CAPS Therapie

Jesus, Annual Reviews of Medicine, 2014

Kineret Arcalyst Ilaris

Patienten lehren uns….

Edvard Munch (1863-1944): Krankes Kind

• Praktisches…..

• Verständnis…..

• Genotyp-Phänotyp??? …… • Metabolismus und Inflammation…..

• Autoinflammation und Autoimmunität…..

HIDS = partieller MVK Defekt

< 1a 3-7d

4-8 Wo

•Fieber •Lymphadenopathie •Bauchschmerzen •Arthralgien, Arthritiden •Diarrhoe •Makulopapulöses Exanthem •Periorbitale Ödeme •Polyarthritis •Splenomegalie, Hepatomegalie •Serositis, Peritonitis

•erhöhte Entzündungswerte •IgD Erhöhung (nicht zwingend!!) •Evtl. Nachweis von Mevalonsäure im Urin

Therapie: NSAID, Steroide, IL1 Antagonisten Van der Hilst, Medicine, 2008

SAVI STING Associated Vasculopathy with onset in Infancy

Liu, Goldbach Mansky, New England Journal of Medicine, 2014

Störungen der Autoinflammation

Störungen der Autoimmunität

Weitere Ätiologie •PFAPA •Zyklische Neutropenie •Schnitzler-Syndrom •Sweet Syndrom •Castlemans Disease •M. Still /SOJA •M. Behçet •Nichtbakterielle Osteitis (NBO = CRMO) •Majeed Syndrom •M. Crohn •„Early-onset enterocolitis“ (IBD) •DADA2 •Gicht

Störungen der Autoinflammation Systemic Autoinflammatory Diseases (SAID)

Dysfunktion des Inflammasoms •CAPS (autosomal dominant) •FMF (autosomal rezessiv)

Sekundäre Dysregulation von IL-1β •HIDS (autosomal rezessiv) •TRAPS (autosomal dominant) •PAPA •DIRA •DITRA

Pustulöse Dermatitiden!

Interferonopathien • SAVI • CANDLE-PRAAS • AGS

Komplementdefekte • aHUS • AMD • PNH • CAPS??

Dysregulation NF κ B pathway •PGD / Blau Syndrom •Ubiquitinisierungsstörungen (Otulipenia) •HA20

FMF HIDS TRAPS MWS FCAS CINCA ZN PFAPA Manifest <10a <1 a <20 a Variabel <1 a <1 Monat <5a <5 a Dauer in d 1–3 3–7 >7 Tage Tage–Wochen Variabel 4–5 3–5 Intervall Wo–Mo 4–8Wo Monat Variabel Exposition Variabel 20 d 3–6 Wo Befunde Polyserositis LK Ödeme Taubheit Kälteintoleranz ZNS Aphthöse Zervikale LK Peritonitis Konjunktivitis Myalgien Arthralgien Konjunktivitis Arthralgie Stomatitis Pharyngitis

Pleuritis Bauchsx Bauchsx Aphthöse Stomatitis

Arthritis Monarthritis Polyarthritis Keine Synovitis Schmerzhafte Destruktive Keine Keine

Arthropathie Schwellung große Gelenke nach Kälte

Haut Erysipelähnlich Makulopap. Schmerzhafte Urtikaria Urtikaria Urtikaria Kutane Infehte Keine

(beinbetont) erythematöse Plaques

Komplikationen Amyloidose Nicht bekannt Amyloidose Amyloidose Amyloidose Atrophie NII Sepsis Keine Taubheit Taubheit Kolitis Retardierung Minderwuchs

Labor C5a-Inhibitor. IgD., (IgA.) . Typ-1-TNF- ↓ Keine Keine Keine Neutropenie Keine MVK Erbgang AR AR AD AD AD AD AD Unbekannt Genort 16p13 12q24 12p13 1q44 1q44 1q44 19p13.3 Protein Pyrin/

Marenostrin Mevalonatkinase Typ-1-TNFR Cryopyrin Cryopyrin Crypopyrin

Therapie Colchicin Keine Cortison Keine Keine Kälte NSAR G-CSF Kortikosteroide

Etanercept Kineret Kineret Cimetidin

Autoinflammatory disorders Zusammenstellung für die Praxis