Abschlussarbeit

ÖÄK Diplomlehrgang Geriatrie

Wissenschaftliche Leitung:

Prof. Dr. Franz Böhmer

Prim. Univ. Prof . Dr. Monika Lechleitner

Rückfragen:

Österreichische Akademie der Ärzte GmbH Weihburggasse 2/5 A-1010 Wien Tel.: +43 1 512 63 83

Abschlussarbeit zur Erlangung des ÖÄK Diploms Geriatrie

Lehrgang 2011/2012, Kurs West

MGUS

Vorgelegt von:

Dr. Britta Matejka

Fachärztin für Innere Medizin

LKH Hochzirl, Station O I

6170 Zirl

MGUS

2

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 3

2 Begriffsbestimmung 3

3 Grundlagen 4

4 Ätiologie 5

5 Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS 5

6 Nachweis der MGUS 6

7 Einteilung der MGUS 6

8 Häufigkeit der produzierten Immunglobuline bzw. Leichtketten 7

9 Definitionen 7

9.1 MGUS

9.2 LC-MGUS

10 CRAB 8

10.1 CRAB-Kriterien

10.1.1. Revidierte CRAB-Kriterien 2010 der IMWG

11 Subtypen der MGUS 8

12 Progressionsrisiko in Abhängigkeit vom Typ der MGUS 9

13 Risikostratifizierung der MGUS in Abhängigkeit vom Progressionsrisiko 9

13.1 Low risk MGUS

13.2 High risk MGUS

13.3 LC- MGUS

14 Diagnostik bei der MGUS 10

14.1 Basisdiagnostik

14.2 Erweiterte Diagnostik

15 Frakturrisiko 11

16 Differentialdiagnose 11

17 Therapie 14

18 Prognose 14

19 Screening 15

20 Interessant 15

21 Fazit 15

Abkürzungen 16

Literaturverzeichnis 17

MGUS

3

1 Einleitung

Im klinischen Alltag trifft man regelmäßig auf die Monoklonale Gammopathie Unklarer

Signifikanz (MGUS), insbesondere beim alten und sehr alten Menschen, da immerhin circa

3 – 4,2 % der kaukasischen Bevölkerung über 50 Jahren eine MGUS aufweist. Die Inzidenz

steigt mit zunehmendem Alter, wie eine Untersuchung von 21.453 weißen Personen

> 50 Jahren von Olmsted County in Minnesota zeigt. Die Prävalenz der MGUS liegt bei den

> 50jährigen bei 3,2%, bei den > 70jährigen bei 5,3% und bei den > 85jährigen bei 7,5%.

Das durchschnittliche Alter zum Diagnosezeitpunkt einer MGUS beträgt 65 - 70 Jahre. Nur

circa 2% der MGUS Personen sind unter 40 Jahre alt.

Die MGUS gehört zu den klonalen Plasmazellerkrankungen = Plasmazelldyskrasien

(Dyskrasie: „fehlerhafte Zusammensetzung der Körpersäfte“ laut Hippokrates) und stellt

zumeist einen Zufallsbefund in der Serumelektrophorese (SEP) dar.

Ausgehend von einer prämalignen bzw. maligne entarteten = klonalen = monoklonalen Zelle,

die eine Plasmazelle oder auch eine lymphoide oder lymphoplasmozytoide Zelle sein kann,

werden entweder atypische komplette Immunglobuline oder nur inkomplette, also Teile von

Immunglobulinen, nämlich ausschließlich Leichtketten, produziert.

Die MGUS per se hat keinen Krankheitswert, sie stellt allerdings einen prämalignen Status

dar und ist eine gesicherte Präcanzerose für die Entwicklung eines Multiplen Myeloms (MM)

oder einer anderen lymphoproliferativen Erkrankung bei einer zum Diagnosezeitpunkt der

MGUS asymptomatischen Person. Fast alle Multiplen Myelome gehen aus einer MGUS

hervor. Das Progressionsrisiko, das heißt, das Risiko des Überganges in ein MM oder eine

andere lymphoproliferative Erkrankung der MGUS ist niedrig und beträgt circa 1% pro Jahr.

Bei einem Subtyp der MGUS, nämlich der LC-MGUS (LC = Light Chain), die 0,8% aller MGUS

ausmacht, beträgt das Progressionsrisiko 0,3% pro Jahr.

In Anbetracht der Häufigkeit des Vorkommens der MGUS und der Tatsache, dass sie eine

Präcanzerose darstellt, ist es wesentlich, zu wissen, was die MGUS bedeutet, wie mit diesem

Befund umzugehen, und ob und welches Procedere zu veranlassen ist. Die Basis- bzw.

Erstabklärung und auch die weiteren Kontrollen erfolgen risikoadaptiert, sodass nur ein Teil

der Personen bzw. Patienten mit einer MGUS einer erweiterten Abklärung und einem

regelmäßigen Follow up in determinierten Intervallen unterzogen werden muss.

2 Begriffsbestimmung

Der ursprüngliche Begriff „Benigne Gammopathie“, den Waldenström (schwedischer

Internist, 1906 – 1996) definiert hat, wurde 1978 von Dr. Robert Kyle durch den Begriff der

MGUS ersetzt.

MGUS

4

Unter Gammopathie versteht man die Vermehrung der Gammaglobuline. Der Begriff

Gammaglobuline ist ein Synonym für die Immunglobuline, die auch deshalb so bezeichnet

werden, da sie sich vorwiegend in der Gammafraktion der Serumelektrophorese (SEP)

befinden (seltener auch in der Beta und Alpha-2-Fraktion).

Unter monoklononal versteht man von einem prämalignen bzw. malignen Klon

abstammend.

Unklare Signifikanz bedeutet, dass man zum Diagnosezeitpunkt nicht weiß, ob und wann

eine Neoplasie entsteht, das heißt, man kennt zum Diagnosezeitpunkt die maligne Potenz

des entarteten Zellklones nicht.

3 Grundlagen

Normale Plasmazellen produzieren, stimuliert durch einen Antigenreiz, polyklonale

Immunglobuline, die in der Serumelektrophorese die breitbasige Gammafraktion bilden.

Entartete = monoklonale Plasmazellen proliferieren unabhängig von einem Antigenstimulus

und sezernieren ebenfalls Immunglobuline, die monoklonalen Immunglobuline, die sich, ab

einer gewissen Konzentration, als schmalbasiger Gradient in der Gammafraktion der SEP

abbilden und somit detektierbar sind. Sie werden als M-Gradient = M-Protein = M-Bande

= M-Peak = Paraprotein bezeichnet und sind in struktureller und antigenetischer Hinsicht

völlig ident.

Ein Immunglobulin besteht aus 2 schweren Ketten des gleichen Typs (gamma, my, alpha,

delta, epsilon) und 2 Leichtketten eines Typs, nämlich entweder aus kappa- oder aus

lambda-Ketten, da die B-Zelle nur einen Typ einer Leichtkette bilden kann. Das

Immunglobulin wird nach der schweren Kette benannt: gamma-Kette = IgG, my-Kette = IgM,

alpha-Kette = IgA, delta-Kette = IgD, epsilon-Kette = IgE. Wenn eine monoklonale Zelle nur

Leichtketten und keine Schwerketten synthetisiert, spricht man von der sogenannten

Leichtketten MGUS = Light Chain MGUS = LC-MGUS = FLC MGUS = Free Light Chain MGUS,

die nicht mittels Serum- und Immunfixationselektrophorese, sondern nur durch die

Bestimmung der freien Leichtketten und deren Quotienten im Blut (und auch im Urin)

detektiert werden kann.

Es gibt auch die Möglichkeit, dass nur Schwerketten oder Fragmente von Schwerketten und

keine Leichtketten produziert werden, man spricht dann von der sogenannten

Schwerkettenkrankheit. Wie der Name schon sagt, handelt es sich hierbei um eine (sehr

seltene) Erkrankung und keinen asymptomatischen Zustand. Man unterscheidet nach der Art

des produzierten Immunglobulins 3 Typen, nämlich die Alpha Schwerkettenkrankeit

(= Seligmann Erkrankung), die Gamma Schwerkettenkrankheit (auch Franklin Erkrankung

genannt) und die My Schwerkettenkrankheit. Die Erkrankung hat eine schlechte Prognose.

MGUS

5

Die Oberflächeneigenschaften der normalen Plasmazelle und der klonalen Plasmazelle sind different: Immunphänotyp der normalen Plasmazelle: CD 138+, CD 19+, CD 45+, CD 56-

Immunphänotyp der klonalen Plasmazelle: CD 138+ und einer oder alle von folgenden Oberflächenmarkern: CD 19-, CD 45-, CD 56+ Klonale lymphoide oder lymphoplasmozytoide Zellen, die ein monoklonales IgM produzieren, haben ebenfalls ein spezielles Oberflächenprofil: CD 5+/-, CD 10-, CD 19+, CD 20+, CD 23+ MGUS-Tumorzellen und MM-Tumorzellen können zwar von gesunden Plasmazellen

differenziert werden, aber nicht voneinander.

4 Ätiologie

Die Ursache für die Entstehung einer MGUS ist nach wie vor unbekannt, es werden sowohl

genetische als auch Umweltfaktoren diskutiert. Bei circa 50% der MGUS findet man

Chromosomenaberrationen im Sinne einer Aneuploidie (vor allem Hyperploidie), weiters

sieht man Deletionen 13, IgH-Translokationen etc. Ob es zu einer Veränderung in der

Plasmazelle selbst oder in ihrer Mikroumgebung kommt, ist ebenfalls unklar.

5 Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS

Bekannte Risikofaktoren für die Entstehung einer MGUS sind das Lebensalter, mit

zunehmendem Alter steigen sowohl Prävalenz als auch Inzidenz, weiters männliches

Geschlecht und die Rasse. Afrikaner und Afroamerikaner haben ein 2 – 3fach höheres Risiko,

eine MGUS zu entwickeln als Kaukasier, wobei das Progressionsrisiko interessanterweise

nicht erhöht ist. Japaner, Thailänder und Mexikaner hingegen scheinen ein etwas geringeres

Risiko für eine MGUS zu haben als Kaukasier. Weiters haben Verwandte 1. Grades von

Personen mit einer Plasmazelldyskrasie ein 2 – 4 fach erhöhtes Risiko, eine MGUS (oder eine

andere Plasmazellerkrankung) zu entwickeln. Auch der Immunstatus dürfte eine Rolle

spielen, da die MGUS gehäuft bei Autoimmunerkrankungen auftritt, wobei auch in Betracht

gezogen werden muss, dass es sich um eine Coinzidenz handeln könnte. Auch eine

Pestizidexposition wird mit einem gehäuften Auftreten einer MGUS beobachtet.

MGUS

6

6 Nachweis der MGUS

Das monoklonale Immunglobulin fällt, wie bereits erwähnt, ab einer gewissen

Mindestkonzentration (0,1 – 0,2 g/dl) wegen seiner Monoklonalität in der

Serumelektrophorese als Atypie auf, in der Folge wird anhand der

Immunfixationselektrophorese (IFE) einerseits das Vorhandensein eines monoklonalen

Immunglobulins bestätigt und andererseits wird es näher spezifiziert, das heißt, es wird

mittels spezieller Antisera festgestellt, um welchen Typ des Immunglobulins es sich handelt.

Das monoklonale Immunglobulin wird als M-Gradient = M-Protein = M-Peak = M-Bande

= Paraprotein bezeichnet, M stammt von monoklonal oder Myelom. Die Häufigkeit der

synthetisierten monoklonalen Immunglobuline ist unterschiedlich.

Es können auch 2 M-Gradienten vorhanden sein, man spricht dann von der sogenannten

biklonalen Gammopathie, die sich bei circa 3% der MGUS findet. Sehr selten kommt auch

eine triklonale Gammopathie vor.

Die LC-MGUS, bei der vom entarteten Zellklon kein komplettes Immunglobulin, sondern nur

Leichtketten gebildet werden, entgeht hingegen dem Nachweis in der Serumelektrophorese

und Immunfixationselektrophorese. Um eine LC-MGUS detektieren zu können, muss eine

Bestimmung der Konzentration der freien Kappa Ketten (FK) und der freien Lambda Ketten

(FL) und des FK/FL-Quotienten = Quotient aus den Freien Kappa Ketten (FK)/Freien Lambda

Ketten (FL) im Blut veranlasst werden. Ein Synonym für den FK/FL-Quotienten ist die

FLC-Ratio = Free Light Chain-Ratio. Der Quotient ist ein Indikator für die Klonalität.

Der Test heißt Freier Leichtkettenserumtest (Freelite), die Bestimmung ist seit 2001 möglich.

Er hat eine hohe Spezifität und hohe Sensitivität (0,1 mg/dl).

7 Einteilung der MGUS

Die MGUS kann auf zellulärer Ebene nach der Art der malignen Zelle in die PC-MGUS

(= Plasmazell-MGUS = konventionelle MGUS), die 85% aller MGUS betrifft und in die

lymphoide oder lymphoplasmozytoide MGUS, die 15% aller MGUS betrifft, eingeteilt

werden.

Anhand der Immunfixationselektrophorese erfolgt die Klassifizierung der MGUS nach der Art

des produzierten Immunglobulins (IgG, IgA, IgM und kappa oder lambda) und mittels Freiem

Leichtkettenserumtest nach der Leichtkette, wenn nur eine Leichtkette produziert wird

(LC-MGUS).

Eine weitere Typisierung wird nach dem Progressionsrisiko durchgeführt, sodass eine

low risk, intermediate und high risk MGUS unterschieden werden.

MGUS

7

8 Häufigkeit der produzierten Immunglobuline bzw. Leichtketten

IgG 69%

IgM 15 - 17%

IgA 11%

IgD < 1% (Rarität, wenn eine IgD-MGUS vorliegt, handelt es sich meist bereits um ein MM)

IgE ??

Biklonale Gammopathie 3%

Triklonale Gammopathie

Kappa LC-MGUS 62%

Lambda LC-MGUS 38%

9 Definitionen

9.1 MGUS

Bei der MGUS müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

a. M-Gradient < 3g/dl b. und < 10% monoklonale Plasmazellen oder lymphoplasmozytoide Zellen im KM c. und negative CRAB-Kriterien, das heißt, es liegt keine Endorganschädigung vor

Ad IgM MGUS dürfen zusätzlich weder eine Hepatosplenomegalie noch eine Lymphadenopathie noch ein Hyperviskositätssyndrom vorhanden sein.

9.2 LC-MGUS

Folgende Kriterien müssen erfüllt sein:

a. Es liegt ein abnormaler FK/FL-Quotient = eine abnormale FLC-Ratio vor, nämlich

b. < 0,26 oder > 1,65 (dieser Referenzbereich ist international einheitlich, ein Wert

außerhalb dieses Bereiches ist pathologisch und gehört abgeklärt)

c. und die betroffene freie Leichtkette ist im Serum in erhöhter Konzentration

vorhanden

d. und es ist kein komplettes monoklonales Immunglobulin nachweisbar

e. und im Knochenmark sind < 10% klonale Zellen vorhanden

f. und die CRAB-Kriterien sind negativ

Personen mit einer LC-MGUS haben ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von

Nierenerkrankungen.

20% aller Multiplen Myelome sind Leichtkettenmyelome und dürften aus einer

LC-MGUS hervorgehen.

MGUS

8

10 CRAB

Die Abkürzung CRAB steht für

• Hypercalcemia

• Renal failure

• Anemia

• Bone lesions

10.1 CRAB- Kriterien

Es dürfen weder eine Hypercalcämie noch eine Niereninsuffizienz noch eine Anämie

noch Knochenläsionen unklarer Ätiologie vorliegen. Wenn der Patient an einer

Erkrankung leidet, die mit einer Hypercalcämie einhergeht, wie z.B. ein noch

unbehandelter primärer Hyperparathyreoidismus oder eine diabetische

Nephropathie mit renaler Anämie, dann sind diese pathologischen Befunde durch

eine definierte Erkrankung erklärt und stehen nicht in Zusammenhang mit der MGUS.

10.1.1 Revidierte CRAB-Kriterien 2010 der IMWG

(International Myeloma Working Group)

• Hypercalcämie > 11 mg/dl

• Serumkreatinin > 2 mg/dl oder Kreatininclearance < 40 ml/min

• Normochrome normozytäre Anämie mit einem Hämoglobin < 10 g/dl oder einem Hb < 2 g/dl unter dem Normalwert

• Bone lesions: Osteolysen, schwere Osteopenie oder pathologische Frakturen

11 Subtypen der MGUS

a. Non-IgM MGUS = konventionelle MGUS, davon sind 69% IgG MGUS, 11% IgA MGUS,

< 1% IgD MGUS

b. IgM MGUS stellt circa 15 – 17% aller MGUS dar

c. Die LC-MGUS betrifft circa 0,8% aller MGUS

Zu a. Die Non-IgM MGUS ist der häufigste Subtyp und geht meist in ein SMM oder

MM über, seltener in eine AL-Amyloidose oder Leichtkettenkrankheit.

Zu b. Die IgM MGUS kann in eine smoldering Makroglobulinämie Waldenström

(MW), eine symptomatische Makroglobulinämie Waldenström, in ein

Lymphom oder eine AL-Amyloidose übergehen. Selten entsteht aus einer

IgM MGUS ein Multiples Myelom.

Zu c. Die LC-MGUS kann in ein Leichtkettenmyelom, eine AL-Amyloidose, in die

Leichtkettenablagerungskrankheit = Light Chain Deposition Disease = LCDD

oder in die Idiopathische Bence Jones Proteinurie übergehen.

MGUS

9

12 Progressionsrisiko in Abhängigkeit vom Typ der MGUS

a. LC-MGUS circa 0,3% pro Jahr

b. IgM MGUS circa 1,5% pro Jahr

c. Non-IgM MGUS circa 1% pro Jahr

13 Risikostratifizierung der MGUS in Abhängigkeit vom

Progressionsrisiko

In Abhängigkeit vom Vorhandensein oder Fehlen folgender 1 – 3 Risikofaktoren

unterscheidet man eine low, low intermediate, high intermediate und high risk MGUS:

a. Höhe des M-Gradienten > 1,5 g/dl

b. Non-IgG MGUS

c. Pathologischer FLC-Quotient < 0,26 oder > 1,65

Wenn keiner dieser 3 Risikofaktoren vorliegt, spricht man von der low risk MGUS, bei der

das absolute Risiko, nach 20 Jahren eine maligne Erkrankung zu entwickeln, 5% beträgt.

13.1 Low risk MGUS

M-Protein < 1,5 g/dl IgG MGUS Normale FLC-Ratio

Wenn 1 Risikofaktor vorhanden ist, liegt eine low intermediate MGUS vor, das 20 Jahres Progressionsrisiko beträgt bereits 21%. Bei 2 positiven Risikofaktoren handelt es sich um eine high intermediate MGUS mit

einem 20 Jahres Progressionsrisiko von 37%.

13.2 High risk MGUS

Wenn eine Person alle 3 Risikofaktoren aufweist, besteht eine high risk MGUS, das

heißt, das Risiko, nach 20 Jahren eine maligne Erkrankung zu entwickeln, beträgt

50% - 58%.

13.3 LC- MGUS

Für die LC-MGUS wurden noch keine Risikofaktoren für die Progression definiert.

Das Management von Patienten bzw. Personen mit einer MGUS hat sich insofern geändert,

als nicht mehr alle MGUS Personen regelmäßig lebenslänglich kontrolliert werden, sondern

nur jene, die ein erhöhtes Progressionsrisiko für die Transformation in ein Multiples Myelom

oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung aufweisen.

Low risk MGUS Personen bedürfen keiner erweiterten initialen Abklärung, sie sollen 6

Monate nach Erstdiagnose der MGUS mittels SEP, komplettem BB, Kreatinin und Calcium

kontrolliert werden und dann entweder alle 2 – 3 Jahre oder alternativ erst dann, wenn

Symptome, die für ein MM verdächtig sind, auftreten (IMWG Guidelines 2010).

MGUS

10

Hingegen sollen Patienten mit 1, 2 oder 3 Risikofaktoren, also die intermediate und

high risk MGUS bereits zum Diagnosezeitpunkt der MGUS sowohl einer

Knochenmarkspunktion mit Zytogenetik und FISH-Analyse als auch einem Skelettstatus

unterzogen werden. Eine Kontrolle mittels Anamnese, klinischer Untersuchung,

Routinelabor, SEP und UEP ist im 1. Jahr alle 6 Monate und dann jährlich lebenslänglich

indiziert.

14 Diagnostik bei der MGUS

14.1 Basisdiagnostik

a. Sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung

b. BB mit Differentialblutbild

c. Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)

d. Nierenfunktionsparameter (Harnstoff, Kreatinin, berechnete GFR)

e. Gesamteiweiß und Albumin im Serum

f. SEP und Serum-IFE

g. UEP und Urin-IFE (zunächst in einer einzelnen Harnprobe, falls diese positiv

ist, aus dem 24-Stunden-Harn)

h. Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ im Serum

i. Bestimmung der freien Kappa Ketten (FK) und freien Lambda Ketten (FL) und

des FK/FL-Quotienten im Blut

j. Nur bei der IgM MGUS: Thorax- und Abdomen-CT zum Ausschluss einer

Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie

14.2 Erweiterte Diagnostik

Eine Knochenmarkspunktion kann prinzipiell bei jeder MGUS durchgeführt werden,

indiziert ist sie bei

a. Non-IgG MGUS

b. M-Protein > 1,5 g/dl

c. Abnormer FLC-Ratio

(Selbstverständlich bei unklarer Hypercalcämie, unklarer Kreatininerhöhung,

abnormem Blutbild und pathologischem oder unklarem Röntgenbefund)

MGUS

11

Skelettstatus:

Der Skelettstatus (sogenanntes „Pariser Schema“) umfasst ein konventionelles

Röntgen von Schädel, Thorax, Wirbelsäule ap und seitlich, Becken, Oberarmen und

Oberschenkeln und ist indiziert bei Personen mit einer intermediate und

high risk MGUS.

Das konventionelle Röntgen ist diagnostisch nicht unproblematisch, da Osteolysen

erst ab einer lokalen Knochendestruktion von circa 30% detektiert werden können.

Wesentlich sensitiver sind CT, MRI, PET und PET/CT, wobei der Einsatz dieser

bildgebenden Verfahren bei Risikopersonen oder unklaren Befunden erfolgt.

15 Frakturrisiko

Die MGUS ist mit einem erhöhten Frakturrisiko für axiale Frakturen, insbesondere für

Frakturen in einer LWS mit verminderter Knochendichte, nicht für periphere Frakturen,

vergesellschaftet, die Ursache dafür ist unbekannt.

In einer Untersuchung von Ng AC, Khosia S et altera, Blood, 2011 Dec 15;118(25):6529-34,

Epub 2011 oct 31., wurden 50 MGUS Patienten und 100 Kontrollpersonen mittels peripherer

quantitativer Computertomographie untersucht. Es konnten eine verringerte Knochendichte

im Schenkelhals, eine reduzierte kortikale und trabekuläre Dicke und ein vergrößerter

endokortikaler Raum festgestellt werden, sodass man davon ausgeht, dass bei der MGUS die

Mikrostruktur des Knochens beeinträchtigt ist, möglicherweise durch einen erhöhten

Zytokinlevel verursacht.

Patienten mit einer MGUS sollten einer Densitometrie zugeführt werden und eine

Substitutionstherapie mit Calcium und Vitamin D erhalten. Der Benefit einer

prophylaktischen Gabe eines Bisphosphonates ist noch nicht bewiesen.

16 Differentialdiagnose

Wenn eine MGUS vorliegt, müssen in die differentialdiagnostischen Überlegungen folgende

klonale Plasmazellerkrankungen mit einbezogen werden:

a. das Smoldering Multiple Myeloma (SMM)

b. das Multiple Myelom (MM)

c. die asyptomatische oder symptomatische Makroglobuliämie Waldenström (WM)

d. die AL-Amyloidose

e. die Leichtkettenablagerungskrankheit

f. die Schwerkettenablagerungskrankheit

g. die Idiopathische Bence Jones Proteinurie

MGUS

12

a. SMM = Smoldering Multiple Myeloma = schwelendes (= asymptomatisches) Multiples

Myelom

Diagnosekriterien:

M-Gradient > 3 g/dl

und/oder > 10% Plasmazellen im KM

und CRAB negativ, außer Amyloidose

Das Progressionsrisiko für den Übergang in ein Multiples Myelom beträgt in den ersten

5 Jahren 10% pro Jahr, in den nächsten 5 Jahren circa 3% pro Jahr und 1 – 2% pro Jahr in den

nächsten 10 Jahren.

b. Multiples Myelom

Diagnosekriterien:

M-Gradient im Serum >/- 3 g oder vorhanden

und M-Gradient im Urin vorhanden

und > 10% monoklonale Plasmazellen im Knochenmark

und CRAB positiv = es liegt bereits eine Endorganschädigung vor

c. Makroglobulinämie Waldenström (asymptomatisch oder symptomatisch)

Im Knochenmark liegt ein lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL) vor, im Blut eine

IgM MGUS.

Diagnosekriterien:

IgM Gradient, egal wie hoch

und 10% oder mehr Infiltrationsvolumen des Knochenmarks durch ein

lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL)

Weites können ein Hyperviskositätssyndrom, eine Splenomegalie und/oder Hepatomegalie

und eine Lymphadenopathie vorliegen.

d. Idiopathische Bence Jones Proteinurie

Dazu gehören zum Beispiel Patienten mit einer LC-MGUS, deren Leichtkettenkonzentration

hoch genug ist, um im Urin detektiert zu werden. Es handelt sich um eine Zwischenstufe

zwischen einer LC-MGUS und einem Leichtkettenmyelom.

MGUS

13

Diagnosekriterien:

Bence Jones Proteinurie, das heißt, monoklonale Leichtkettenausscheidung im Urin

(CAVE: Bence Jones Proteinurie > 1 g pro 24 Stunden ist ein Hinweis für einen malignen

Prozess!)

und kein Schwerkettennachweis im Serum oder Urin

und CRAB negativ

und keine Anzeichen für das Vorliegen eines MM, einer Amyloidose, einer

Makroglobulinämie Waldenström

Einige Patienten mit einer MGUS scheiden geringe Mengen von monoklonalen Leichtketten

im Urin aus, bleiben aber für Jahre stabil.

e. AL- Amyloidose = Primäre Amyloidose = Amyloidose durch Ablagerung von Leichtketten

(Der Begriff „Amyloid“ wurde von Virchow wegen der blauvioletten Anfärbbarkeit der

Corpora amylacea im Gehirn mit Jod-Schwefelsäure 1857 geprägt).

Es kommt zur Ablagerung von Amyloidfibrillen der variablen Region der Lambda Ketten

(in circa 75% der Fälle, der Rest sind Kappa Ketten) in verschiedenen Geweben. Die

Amyloidfibrillen können an Kongorot, Thioflavin-T und Serum Amyloid P (SAP) binden.

Die Ablagerung der Amyloidfibrillen führt zur Organdysfunktion, betroffen können Niere,

Herz, Leber und Gastrointestinaltrakt sein. Die Diagnose erfolgt durch Gewebebiopsie.

f. Leichtkettenablagerungskrankheit = Light chain deposition disease (LCDD)

Die Leichtkettenablagerungskrankheit ist pathogenisch ähnlich wie die AL-Amyloidose, es

werden aber im Gegensatz zur AL-Amyloidose fast immer Kappa Leichtketten und zwar die

konstante Region der Kappa Ketten in den Geweben abgelagert.

Die Gewebsablagerung ist granulär, nicht fibrillär wie bei der AL-Amyloidose, es werden

keine Amyloidfibrillen gebildet.

Sie binden nicht an Kongorot, Thioflavin T oder SAP.

Die Patienten präsentieren sich mit renaler, kardialer oder hepatischer Organdysfunktion.

Die Diagnose erfolgt durch Gewebebiopsie.

Sowohl die AL-Amyloidose als auch die LCDD kann mit einem MM, einem Lymphom oder

einer Makroglobulinämie Waldenström vergesellschaftet sein.

MGUS

14

g. Schwerkettenablagerungskrankheit = Heavy Chain Deposition Disease (HCDD)

Es werden (abnormale) Schwerketten oder Fragmente von Schwerketten produziert, die in

fibrillärer oder granulärer Form in verschiedenen Geweben abgelagert werden. Die Diagnose

erfolgt mittels Gewebsbiopsie.

CAVE: Die HCDD ist nicht das Gleiche wie die Schwerkettenkrankheit!

Die MGUS ist häufig mit anderen Erkrankungen assoziiert, hier seien nur einige Beispiele

angeführt:

Ein Drittel der Patienten mit erworbenem Angioödem hat eine MGUS

Hämatologische Erkrankungen

TEMPI Syndrom

Autoimmunerkrankungen

Mykobakterieninfektionen

Oberflächliche Thrombophlebitis

ITP etc.

17 Therapie

Die MGUS bedarf keiner Therapie, derzeit wird in klinischen Studien geprüft, ob eine

(signifikante) Reduktion des M-Gradienten mittels medikamentöser Therapie erstens

möglich und zweitens sinnvoll ist, oder ob durch die Eradikation des prämalignen Klons

möglicherweise die Proliferation eines maligneren Klons stimuliert und damit die

Progression in ein Multiples Myelom eventuell sogar beschleunigt wird.

18 Prognose

50% der MGUS Personen haben eine low risk MGUS, somit ein niedriges Progressionsrisiko

von 1% pro Jahr und ein Lebenszeitprogressionsrisiko von 10%.

Patienten mit einer LC-MGUS haben ein Progressionsrisiko von nur 0,3% pro Jahr.

Alle anderen Patienten haben ein Progressionsrisiko von 21 – 58% in den nächsten 20

Jahren.

Eine retrospektive Studie von 1400 Personen mit einer MGUS hatte das Ergebnis, dass

Patienten mit einem M-Gradienten < 1,5 g/dl die gleiche Lebenserwartung haben wie die

Normalbevölkerung. In anderen Untersuchungen war das mediane Überleben gegenüber

der Normalbevölkerung leicht reduziert. Der Übergang von einer MGUS in eine Erkrankung

MGUS

15

wie das Multiple Myelom kann abrupt sein, deshalb müssen Patienten mit einer MGUS

instruiert werden, dass sie, wenn sich plötzlich Symptome einstellen, vorstellig werden.

19 Screening

Ein Screening auf das Vorliegen einer MGUS ist wegen des niedrigen Progressionsrisikos und

der fehlenden therapeutischen Konsequenz im asymptomatischen Zustand nicht indiziert. Es

ist zudem mit einer psychischen Belastung für die Betroffenen und natürlich mit Kosten

verbunden.

20 Interessant

a. MGUS kann die BSG erhöhen.

b. MGUS kann die Blutviskosität erhöhen.

c. MGUS kann im Sinne eines Laborartefaktes zu einer Erniedrigung des HDL und zu

einer Erhöhung des Bilirubins führen.

21 Fazit

Die MGUS tritt mit circa 4 % der Bevölkerung über 50 Jahren doch relativ häufig auf. Sie hat

zwar per se keinen Krankheitswert, stellt aber eine gesicherte Präcanzerose für ein Multiples

Myelom dar und ist somit ein relevanter prämaligner Zustand bei einer zum

Diagnosezeitpunkt asymptomatischen Person. Man könnte auch von einem

„asymptomatischen Trägerstatus“ sprechen, der Mensch ist (noch) gesund, die Plasmazelle

ist „krank“.

Eine Basisabklärung sollte bei jeder Person mit einer MGUS erfolgen, eine erweiterte

Diagnostik wird risikoadaptiert empfohlen. Bei sehr alten und fragilen Menschen mit einer

reduzierten Lebenserwartung muss individuell über die Diagnostik entschieden werden. Ein

Verzicht auf eine weiterführende Abklärung wie zum Beispiel eine Knochenmarkspunktion

ist bei diesen Patienten durchaus gerechtfertigt.

Eine Kontrolle 6 Monate nach der Diagnose MGUS ist für alle Patienten mittels SEP, BB,

Kreatinin und Calcium vorgesehen, die low risk MGUS kann in der Folge nach 2 – 3 Jahren

oder alternativ bei Erstmanifestation von Symptomen erfolgen. Die intermediate und

high risk MGUS sollen ein lebenslängliches Follow up erhalten (1x jährlich ab dem 2. Jahr

nach Diagnosestellung).

MGUS

16

Abkürzungen

MGUS = Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz

LC-MGUS = Light Chain MGUS

MM = Multiples Myelom

SMM = Smoldering Multiple Myeloma

= Schwelendes Multiples Myelom

Ig = Immunglobulin

FK/FL-Quotient = Freier Kappa/Freier Lambda Quotient

= FLC

= Free Light Chain Ratio

SEP = Serumelektrophorese

UEP = Urinelektrophorese

IFE = Immunfixationselektrophorese

CD = Cluster of differentiation von Leukozytenantigenen,

Nomenklatur für die Oberflächenmoleküle von Leukozyten

FK = Freies Kappa

FL = Freies Lambda

MGUS

17

Literaturverzeichnis

1. Phandee Watanaboonyongcharoen, Thanyaphong Na Nakron, Ponlapat Rojnuckarin,

Panisinee Lawasut and Tanin Intragutornchai. Prevalence of monoclonal gammopathy of

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