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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 1
Histopathologische Mechanismen der Progression
vom Reflux zum Barrett-Ösophagus und -karzinom
Aktionstag Speiseröhre -
Vom Reflux zum Karzinom
Leipzig, 3. März 2018
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Agenda
• Reflux-begünstigende Faktoren
• Reflux
• Reflux-Folgen molekulare Veränderungen
• Molekulare Veränderungen Barrett-Ösophagus
• Barrett-Ösophagus Barrett-Karzinom
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Plattenepitheliale
Präneoplasie Neoplasie
AEG Präneoplasie Neoplasie
Gastrale (zylinderepithel.)
Präneoplasie Neoplasie
Selten
Häufig
Selten
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Gastro-ösophagealen Reflux-begünstigende Faktoren
• Ernährung
• Übergewicht Fettsucht
• Alkohol
• Rauchen
• Helicobacter-pylori-Infektion
• Gender
• Alter
• Genetische Faktoren(Geringes familiäres Risiko??)
• Single nucleotide polymorphismsvon Apoptose-Genen (z. B. FAS, FASL)
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Reflux
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RefluxBewirkt eine lang anhaltende Schädigung in der unteren Speiseröhre:
Damage Repair Damage Repair Damage
Repair Damage Repair Damage Repair
Damage Repair Damage Repair Damage
Repair Damage Repair DamageRepair
Damage Repair Damage Repair Damage
Repair Damage Repair Damage
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Reflux
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Schlachtfeld von Verdun
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Vom Barrett-Ösophagus zum Barrettkarzinom
Normale Schleimhaut des Ösophagus (oberflächlich Plattenepithel)
Mechanismen der Metaplasie-Entstehung
Barrett-Ösophagus (oberflächliches Zylinderepithel)
Mechanismen der Karzinom-Entstehung
aus einer Metaplasie
Barrett-Karzinom
?
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 8
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
Elemente, die zu Epithelveränderungen (-umwandlung) führen
• Reflux (Key pathological driver)
• Chronische Entzündung
• Wundheilung
• Gewebestress als Antwort auf eine gesteigerte
Gewebestimulation
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Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
Refluxflüssigkeit: Säure, Galle, Lysolecithin, Trypsin, Lipase, Carbopeptidase
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 11
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
2 Mechanismen der Schädigung werden diskutiert:
1) Epithelschaden durch Reflux und Besiedlung der
„Wunde“ durch Knochenmarksstammzellen
2) Epithelschaden durch Reflux und pathologische
Antwort von lokalen Stammzellen des Ösophagus
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
Aus welchen Zellen entsteht der Barrett-Ösophagus?
1) Knochenmarksstammzellen
2) Stammzellen des Ösophagus
3) Residuelle embryonale Zylinderepithelzellen
Beeinflusst die Herkunft der Zellen die Entstehung des Barrett-Ösophagus?
das Risiko der malignen Entartung?
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Was passiert auf dem Weg von einer normalen Schleimhaut
(Plattenepithel) auf dem Weg zu einem Barrettkarzinom?
Plattenepithel
Reflux EntzündlichesEnvironment
Metaplasie
Intraepitheliale Neoplasie
Genetische/epigenetischeVeränderungen
Veränderungen der- Proteinexpression- Proteinmenge- Proteinfunktion
MyofibroblastenEntzündungszellen
Zytokine (IL-18)Reactive oxygen speciesReactive nitrogen species
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 14
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Wie entsteht ein Barrett-Ösophagus?
Stimulation der ösophagealen Stammzellen
Umdifferenzierung in Zyliderepithelzellen
CDX = Member of the caudal family of homedomain genes
10- 20% GERD BÖCDX1 CDX2
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Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut?
Stimulation der ösophagealen Stammzellen
Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen
CDX1 CDX2
CDX = Member of the caudal family of homedomain genes
MUC2 CDX2-Aktivität ist im
GI-Trakt notwendig für die
Aufrechterhaltung des
Zylinderepithels
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut?
Stimulation der ösophagealen Stammzellen
Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen
CDX1 CDX2
Notch Regulator der Stammzellerhaltung und – differenzierung)
Wnt
Notch signaling
Wnt signaling
Hath1/Atoh1 Muc2/K20
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut?
Stimulation der ösophagealen Stammzellen
Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen
CDX1 CDX2
SHH = sonic HedgehogMorphogenese-Induktoren
BMP4 = Bone morphogenic protein 4
Notch signaling
Wnt signaling
SHH BMP4
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Wie entsteht eine Barrett-Schleimhaut?
Stimulation der ösophagealen Stammzellen
Umdifferenzierung in Zylinderepithelzellen
CDX1 CDX2
SOX9 = Transkriptionsfaktor
Notch signaling
Wnt signaling
SHH BMP4
SOX9NFkappaB
TGFß
EGFR
+ IL-6/STAT3
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Barrett-Ösophagus und Barrett-Karzinom
Es ist nicht bekannt, was die Differenzierung in einen
Barrett-Ösophagus auslöst.
Die genaue Sequenz der Ereignisse, die zur Entwicklung
eines Barrettkarzinoms führt, ist nicht vollständig verstanden.
Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer
neoplastischen Transformation eines Barrett-Ösophagus
(ohne Neoplasie) anzeigen
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 20
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Typen des Zylinderepithels beim Barrett-Ösophagus
a) Kardia-ähnliche Metaplasie aus schleimbildenden Drüsen
b) Magenfundus-ähnliche Metaplasie aus Parietalzellen, Hauptzellen und
Schleimbildenden Zellen
c) Spezialisierte intestinale Metaplasie mit vielen Becherzellen
Charakterisierung?? der Unterschiede durch
Immunhistochemie CK7, CK20, p53, Ki67, COX2
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 21
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Entwicklung morphologischer Veränderungen durch den Reflux
Unklar, ob intraepitheliale Neoplasie
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Christian Wittekind Institut für Pathologie UKL 22
Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Arten der Barrett-DysplasieImmunphänotyp Foveolär Adenomatös Hybrid-------------------------------------------------------------------------------------------------
MUC2 - ( < 10%) 100% 36% 73%+ (> 10%) 64% 27%
MUC 5AC - ( < 10%) 74% 45% 45%+ (> 10%) 26% 55% 55%
CDX2 - ( < 10%) 100% 18% 36%+ (> 10%) 82% 64%
Villin - ( < 10%) 100% 18% 27%+ (> 10%) 82% 73%
p53 - ( < 10%) 89% 45% 55%+ (> 10%) 11% 55% 45%
---------------------------------------------------------------------------------------------------
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Welche Möglichkeiten haben wir um zu abzuschätzen mit
welcher Wahrscheinlichkeit sich ein Barrett-Ösophagus
in ein Barrettkarzinom weiterentwickeln wird?
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Rolle der Biomarker beim Barrett-Ösophagus
Biomarker als Indikator eines Barrett-Ösophagus Ja Nein
Biomarker als Indikator der Art der Metaplasie
Biomarker als IEN-Indikatoren Low High
Biomarker als Risiko-Indikatoren (der Entartung)
Biomarker mit Prädiktion der Chemosensitivität
Biomarker als Indikatoren einer möglichen Chemoprävention
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Welche Biomarker wurden beim Barrett-Ösophagus beschrieben?
9q LOH und Mutationen im CDKN2a (früher p16INK4a)
17p LOH und p53-Mutationen
Ploidie
Cyclin D1-Überexpression
Methylierungsstatus
MET-Amplifikation (aggressive Subgruppe reagiert auf Crizotinib)
Wahrscheinlich viele andere
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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The Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2017; 541: 169 ff.
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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GERDGastrale
Metaplasie
Intestinale
Metaplasie
Niedriggradige
Intraepitheliale
Neoplasie
Hochgradige
Intraepitheliale
Neoplasie
Adeno-
karzinom
10.000 1.250 325 81 16 4
12.5% 26% 25% 20% 25%
Progressionsrisiko der gastrointestinalen Refluxkrankheit zum Barrett-Karzinom
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Zusammenfassung
• Mehrere Elemente die zu Epithelveränderungen führen: Reflux
• Mechanismen der Schädigung und Stammzellen
• Zusammenspiel von Entzündung (Zytokinen), DNA-Veränderungen und Stroma
• Unbekannt, was die Differenzierung in einen Barrett-Ösophagus auslöst
• Sequenz der Ereignisse ist nicht vollständig verstanden
• Es gibt derzeit keine Biomarker, die die Gefahr einer neoplastischen
Transformation anzeigen
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
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Reflux – Barrett-Ösophagus – Barrettkarzinom
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!