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Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren
Stefan Lange
Stellvertretender Institutsleiter
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 2
Intro
Individualisierte Medizin
Personalisierte Medizin
Stratifizierte Medizin
Theragnostics
Companion Diagnostics
Genomics
Metabolomics
Proteomics
Biomarker
Targeted Therapies
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 3
Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12
"Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patienten-relevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht.” Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt.
Sichtweisen
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 4
Level 2: Diagnostische Genauigkeit (Trennschärfe, Prädiktion)
Level 3: Einfluss auf Differenzialdiagnose
Level 1: Technische Effektivität (z.B. analytische Sensitivität, Wiederholbarkeit)
Level 4: Einfluss auf therapeutische Entscheidungen / auf das Management
Level 5: Direkter patientenrelevanter Nutzen
Level 6: Einfluss auf sozial-gesellschaftlicher Ebene
Fryback DG, Thornbury JR: The efficacy of diagnostic imaging. Med Decis Making 1991; 11:88-94
1991!
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 5
Nuklearmedizin 2010; 49: 6-12
"Das IQWiG verknüpft nun diagnostische Methode und therapeutischen Ansatz zum Nachweis eines Patienten-relevanten Nutzens, was Stufe 5 nach Fryback und Thurnbury entspricht. Dieses Vorgehen wird grundsätzlich abgelehnt. Die Forderung nach randomisierten Outcome-Studien für das diagnostische Verfahren PET ist praxisfern und wird von der DGN abgelehnt."
Sichtweisen
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 6
‘Increased understanding of the cellular and molecular biology of cancer has revealed that cancer is not one disease but rather many diseases which are differentiated not only by their underlying molecular etiology, but also by natural disease course, as well as response to therapeutic interventions.’
Paradigmenwechsel
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 7
Paradigmenwechsel
Diagnostische Genauigkeit Patienten-relevante Endpunkte vs.
‘Recognising that test results are surrogates for patient-important outcomes is central to this approach. The application of the approach requires a shift in clinicians’ thinking to clearly recognise that, whatever their accuracy, diagnostic tests are of value only if they result in improved outcomes for patients.’ Schünemann H et al. GRADE: grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336: 1106-1110.
‘The best way to assess any diagnostic strategy — but in particular new strategies with putative superior accuracy — is a randomised controlled trial in which investigators randomise patients to experimental or control diagnostic approaches and measure mortality, morbidity, symptoms, and quality of life..’
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 8
Paradigmenwechsel
(diagnostische) Information
traditionell
(Diagnose) richtig/falsch? (diagnostische Genauigkeit)
Veränderung von Entscheidungen?
„Bessere“ Entscheidungen (Outcome)
klinisch nicht klinisch
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 9
Internationaler Standard
‘Even when multicenter statistical confirmation for a biomarker has been achieved, the ultimate proof of its usefulness in the clinic still requires randomized, prospective evidence in clinical trials. In particular, prospective studies are required to clarify the utility of the biomarker in patients for whom the optimal course of treatment is not apparent from classic parameters.‘
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 10
P Population
OA,+ OC,+ OA,- OC,-
E+ E-
Outcome
Effekt
I+ I- Information
A C A C Konsequenzen (Alternativen)
Der Wert von Information
E+ E- ≠ Interaktion
(z.B. diagnostische) Information hat nur dann einen Nutzen, wenn es eine Interaktion zwischen der
Information (z.B. Test- Resultat) und dem Effekt
der Konsequenz (z.B. Behandlungs-effekt) gibt.
Handlungsleitend
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 11
P Population
E+ < 1 E- > 1 ∧ Interaktion qualitativ
15% 30% 60%- 30%
0,41 3,50
Misserfolgs-rate
Effekt (Odds Ratio)
I+ I- Information
A C A C Therapie
Qualitative Interaktion
Verblindung
Randomisierung
→ klarer Nutzen der Erhebung der Information I
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 12
Qualitative Interaktion
→ qualitative Interaktion
Abbildung 2B und 2C der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 13
P Population
E+ < 1 E- ≥ 1 ∧ Interaktion qualitativ
15% 30% 30%- 30%
0,41 1,0
Misserfolgs-rate
Effekt (Odds Ratio)
I+ I- Information
A C A C Therapie
Qualitative Interaktion
Verblindung
Randomisierung
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 14
Qualitative Interaktion
Abbildung 7B der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 15
P Population
E+ E- >> Interaktion quantitativ
30% 60% 30%- 35%
0,29 0,80
Misserfolgs-rate
Effekt (Odds Ratio)
I+ I- Information
A C A C Therapie
Quantitative Interaktion
Verblindung
Randomisierung
Bestimmten Patienten würde eine effektive Therapie vorenthalten
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 16
p-Wert für Test auf Interaktion: 0,025
Quantitative Interaktion
Abbildung 4 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 17
P Population
E+ E- = Interaktion keine Interaktion
80% 90% 10%- 20%
0,44 0,44
Misserfolgs-rate
Effekt (Odds Ratio)
I+ I- Information
A C A C Therapie
Keine Interaktion
Verblindung
Randomisierung
Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!!
“Sensitivität” ≈ 82%, “Spezifität” ≈ 89% (in Kontrollgruppe, falls I+:I- = 1:1)
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 18
N Engl J Med 2011; 364: 1617-25
Prognose
Abbildung 1 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 19
N Engl J Med 2011; 364: 1617-25
Prognose, keine Interaktion
Abbildung 1 der Publikation
Abbildung 2c der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 20
P Population
OA,+ OC,+ OA,- OC,-
E+ E-
Outcome
Effekt
I+ I- Information
A C A C
Wechselwirkungsdesign
Therapie Randomisierung
Verblindung
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 21
P
I+
A C
OA,+ OC,+ OA,- ? OC,- ?
E+ E- ?
Population
Information
Outcome
Effekt
I-
Nutzennachweis hängt von (mehr oder weniger) starker Annahme ab (kein [bedeutsamer] Therapieeffekt in I- )
Therapie
Effizient(est)es Design
Randomisierung
Anreicherungsdesign
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 22
‘Enrollment required a pathological diagnosis of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization.’
N Engl J Med 2005; 353: 1673-84
Anreicherungsdesign
Abbildung 2 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 23
‘Enrollment required a pathological diagnosis of adenocarcinoma of the breast with immunohistochemical staining for HER2 protein of 3+ intensity or amplification of the HER2 gene on fluorescence in situ hybridization.’
N Engl J Med 2005; 353: 1673-84
P
HER2+
T C
OT,+ OC,+ OT,- ? OC,- ?
E+ E- ?
HER2-
‘In this case, the enrichment strategy clearly succeeded in identifying a subgroup of patients who received a significant benefit from this therapy. However, subsequent analyses have
raised the possibility of a beneficial effect of trastuzumab in a more broadly defined patient population than that defined in the two phase III trials.’
Mandrekar SJ, Sargent DJ. J Clin Oncol 2009; 27: 4027-4034
Anreicherungsdesign
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 24
P
I+ I-
C C
OA,+ ? 90% OA,- ? 20%
Population
Information
Effect E- ? E+ ?
Therapie
Verblindung
Misserfolgs-rate
Prognosestudie
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 25
P Population
80% 90% 10%- 20%
0,44 0,44
Misserfolgs-rate
Effekt (Odds Ratio)
I+ I- Information
A C A C Therapie
Verblindung
Randomisierung
Prognosestudie
Trotz prognostisch bedeutsamer Information nicht handlungsleitend!!
“Sensitivität” ≈ 82%, “Spezifität” ≈ 89% (in Kontrollgruppe, falls I+:I- = 1:1)
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 26
P
I+ I-
C C
OA,+ ? 90% OA,- ? 1%
Population
Information
Effect E- ? E+ ?
Therapie
Nutzennachweis indirekt
Extrem hohe diagnostische bzw. prognostische Güte erforderlich (“dramatisch”)
Aufwand gering(er)
Verblindung
Misserfolgs-rate
Prognosestudie
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 27
P
I+ I+
A C A C
OA,+ OC,-
Population
Information
Outcome
Effekt
Randomisierung
I- I-
E+ ? E- ?
OA,+ OC,+ OA,- OC,-
nicht randomisiert
Therapie
nicht randomisiert
Im Allgemeinen weniger effizient Interaktion ? → Interpretation eines negativen Ergebnisses ?
Unverzerrte Antwort auf pragmatische Frage
“Netto-Effekt“ (auch des Testens an sich) kann direkt geschätzt werden
S+ S-
ES+ ES-
Strategie-Design
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 28
Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: 568-579.
‘This double-blind, prospective, randomized study involved 1956 patients from 19 countries, who were infected with human immunodeficiency virus type 1 and who had not previously received abacavir. We randomly assigned patients to undergo prospective HLA-B*5701 screening, with exclusion of HLA-B*5701–positive patients from abacavir treatment (prospective-screening group), or to undergo a standard-of-care approach of abacavir use without prospective HLA-B*5701 screening (control group).’
‘The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients). ... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), …’
Strategie-Design
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 29
Mallal S et al. New Engl J Med 2008; 358: 568-579.
‘The prevalence of HLA-B*5701 was 5.6% (109 of 1956 patients). ... Screening eliminated immunologically confirmed hypersensitivity reaction (0% in the prospective-screening group vs. 2.7% in the control group, P<0.001), …’
Strategie-Design
Tabelle 4 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 30
Med Decis Making 2009;29:E30–E38
Abbildung 2 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 31
Med Decis Making 2009;29:E30–E38
‘If such additional pathways exist, evaluating the management effects alone can never be sufficient for estimating the net health effects of testing. Furthermore, evaluating test accuracy in isolation can never be decisive, even if the benefits of treatment are clear for test positives and the downsides of treatment are known for test negatives.’
Abbildung 2 der Publikation
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 32
Statt einer Schlussfolgerung …
Nutzenbewertung von diagnostischen Verfahren, 20.03.2012, SL 33
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Telefon +49-221/3 56 85-0 Telefax +49-221/3 56 85-1
info@iqwig.de www.iqwig.de
Vielen Dank!
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
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