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Pharmakologie der Pharmakologie der RauschRausch-- und Suchtmittelund Suchtmittel

Institut für PharmakologieInstitut für Pharmakologie

S. Böhm, M. Freissmuth, J. Zezula

Schädlicher GebrauchSchädlicher Gebrauch -- AbhängigkeitAbhängigkeit -- IntoxikationIntoxikationnach ICDnach ICD--10 10

(International (International StatisticalStatistical ClassificationClassification of of DiseasesDiseases and and HealthHealth RelatedRelated Problems)Problems)

Schädlicher Gebrauch (Substanzmissbrauch)Schädlicher Gebrauch (Substanzmissbrauch)1. Konsummuster, das zu einer Schädigung führt1. Konsummuster, das zu einer Schädigung führt2. Schädigung: körperlich (z.B. Hepatitis) oder psychisch 2. Schädigung: körperlich (z.B. Hepatitis) oder psychisch

(z.B. Depression) (z.B. Depression) 3. Ablehnung des Konsumverhaltens durch andere oder 3. Ablehnung des Konsumverhaltens durch andere oder

die Gesellschaft allein ist kein Beweis für schädlichen die Gesellschaft allein ist kein Beweis für schädlichen Gebrauch, ebenso wenig wie negative soziale Folgen Gebrauch, ebenso wenig wie negative soziale Folgen (Arbeitsplatzverlust, Inhaftierung oder Eheprobleme)(Arbeitsplatzverlust, Inhaftierung oder Eheprobleme)

4. Eine 4. Eine IntoxikationIntoxikation oder „Kater“ beweisen keinen oder „Kater“ beweisen keinen schädlichen Gebrauch für sich alleineschädlichen Gebrauch für sich alleine

5. Schädlicher Gebrauch ist bei Abhängigkeitssyndrom 5. Schädlicher Gebrauch ist bei Abhängigkeitssyndrom oder psychotischer Störung nicht zu diagnostizierenoder psychotischer Störung nicht zu diagnostizieren

Sucht-Abhängigkeit Begriffe: • Sucht: Definition eines sozialen Verhaltens / einer Krankheit

• Physische Abhängigkeit: Entzugssyndrom

• Psychische Abhängigkeit: "Craving" = intensives Verlangen

• Toleranz-Gewöhnung: Dosis muß gesteigert werden, um den gleichen (euphorisierenden) Effekt zu erzielen

• Kreuztoleranz: Substanz von anderer ersetzbar (partiell/vollständig; symmetrisch/asymmetrisch)

• Sensitisierung: erst wiederholter Gebrauch = belohnend

• Arzneimittel/Substanzmißbrauch

• organische Folgeerkrankungen

DSM-IV Diagnostic Criteria: Substance Dependence A maladaptive pattern of substance use, leading to clinically significant impairment or distress, as manifested by three (or more) of the following, occurring at any time in the same 12-month period: (1) Tolerance, as defined by either of the following:

a. A need for markedly increased amounts of the substance to achieve intoxication or desired effect. b. Markedly diminished effect with continued use of the same amount of the substance.

(2) Withdrawal, as manifested by either of the following: a. The characteristic withdrawal syndrome for the substance b. The same (or a closely related) substance is taken to relieve or avoid withdrawal symptoms.

(3) The substance is often taken in larger amounts or over a longer period than was intended (loss of control). (4) There is a persistent desire or unsuccessful efforts to cut down or control substance use (loss of control). (5) A great deal of time is spent in activities necessary to obtain the substance, use the substance, or recover from its effects (preoccupation). (6) Important social, occupational, or recreational activities are given up or reduced because of substance use (continuation despite adverse consequences). (7) The substance use is continued despite knowledge of having a persistent or recurrent physical or psychological problem that is likely to have been caused or exacerbated by the substance. (adverse consequences).

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Kriterien der Substanzabhängigkeit (DSM-IV):

1. erhebliche Zeit wird damit verbracht an die Substanz und deren Beschaffung zu denken (bzw. sich von deren Effekten zu erholen) ["preoccupation"]

2. Kontrollverlust (mehr als beabsichtigt) 3. persistierender/wiederholter Wunsch aufzuhören/Gebrauch zu

reduzieren 4. Toleranz 5. Abstinenzsyndrom/Einnahme zur Vermeidung eines Abstinenz-

syndromes 6. weitere Einnahme trotz nachteiliger psychologischer/physischer

Effekte 7. Soziale, berufliche, oder Freiteitaktivitäten werden eingeschränkt

oder oder aufgegeben Diagnose erfordert ≥ 3 positive Kriterien über 12 Monate

SensitivierungSensitivierung--ToleranzToleranz

CocainCocain, Nikotin, Opiate ..., Nikotin, Opiate ...

OpiateOpiateEthanol Ethanol

Psychotomimetika Psychotomimetika AmphetamineAmphetamine

Molekulare Angriffspunkte

and sedatives

dopaminerges Belohnungssystem dopaminerges Belohnungssystem = = gemeinsame gemeinsame Endstrecke fürEndstrecke für SuchtmittelSuchtmittel

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Das dopaminerge Belohnungssystem im GehirnDopaminDopamin imim GehirnGehirn

Zentrale Erregung, Zentrale Erregung, Weckreaktion, Agitiertheit, Weckreaktion, Agitiertheit, Halluzinationen, Psychotische Halluzinationen, Psychotische Symptomatik;Symptomatik;

AntiparkinsonwirkungAntiparkinsonwirkung, , DyskinesienDyskinesien; ;

Reduzierte Reduzierte ProlaktinsekretionProlaktinsekretion

Genese von Suchtverhalten/Abhängigkeit: Experimentierphase: Verfügbarkeit, Neugier (altersabhängige Vulnerabilität), soziales Umfeld/Gruppendruck (peer pressure) Substanzeigenschaften: reinforcing/rewarding im Tierversuch unter geeigneten Bedingungen Selbstadminstration von: Opioiden, Barbituraten, Äthanol, Gase/Dämpfe, Stimulantien, Phencyclidin, Nikotin, Coffein Ausmaß sehr variabel: z.B. Coffein= schwach; Cocain sehr stark Primäres Reinforcement = Substanz - positiv (Dopaminfreisetzung im N. accumbens) Sekundäres Reinforcement = Umfeld/Subkultur weiteres Reinforcement durch Vermeidung von Entzug Persönlichkeitsfaktoren: genetische Faktoren/Vulnerabilität tabuisierte Substanz zieht bestimmte Persönlichkeiten an und imponiert als besonders suchtauslösend

When more is not enough. An innovative rat model for the study of addiction based on three diagnostic criteria. Shown are rat cages, each with a panel containing a hole through which a rat can poke its nose. Above the hole, a green light signals that cocaine is available. If the rat nose-pokes, it receives an intravenous injection of cocaine. A&B: Under usual limited-access conditions, normal rats (A) and addicted rats (B) both self-administer cocaine at the same rate. If given a longer test session, however, addicted rats escalate their intake (LOSS OF CONTROL). C&D: The red light indicates that cocaine is not available. Normal rats (C) stop responding, but addicted rats (D) continue to nose-poke even though cocaine is not delivered. (PREOCCUPATION) E&F: The green light signals that cocaine is available, but the additional blue light either indicates that cocaine delivery will be accompanied bya footshock (the lightning bolt) or represents a cue previously associated with a footshock (the memory of shock). Normal rats (E) decrease their responses in the presence of the blue light, but addicted rats (F) keep responding(ADVERSE EFFECT). G&H: The green light signals that cocaine is available, but it is now available on a progressive ratio (PR) schedule where the number of responses required for an injection is progressively increased (for example, from 10 to 20, 30, 45, 65, 85, 155). Under these conditions, addicted rats (H) work harder than normal rats (G) for cocaine (PREOCCUPATION).

Science, Vol 305: 951-953; 2004

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VerlaufVerlauf derder AbhängigkeitAbhängigkeit

Typen der Substanzabhängigkeit/Substanzmissbrauch PSYCHOTROP aktiver Wirkstoffe:

1. Opioide 2. Zentral dämpfende Substanzen: Barbiturate, Benzodiazepine,

Äthanol 3. Psychostimulantien: Cocain, Amphetamin und andere Weckamine* 4. Nikotin, Tabak 5. Cannabinoide 6. Psychedelika (Halluzinogene, Psychotomimetika): LSD etc. * 7. Arylcyclohexylamine (Phencyclidin) 8. Gase/Dämpfe

[9. *"Entaktogene": MDMA = "Ecstasy" und Congenere ⇒ manchmal separat klassifiziert; bzw. zu Psychostimulamtien oder zu Halluzinogenen]

Molekulare Angriffspunkte

and sedatives

OpioidintoxikationOpioidintoxikationKomaKomaMiosisMiosisAtemdepressionAtemdepression (Frequenz)(Frequenz)

BlutdruckabfallBlutdruckabfallZyanoseZyanoseTonusverlustTonusverlust der Skelettmuskulaturder SkelettmuskulaturErniedrigte KörpertemperaturErniedrigte Körpertemperatur

und und derenderen TherapieTherapieNaloxonNaloxon i.v. (Halbwertszeit!)i.v. (Halbwertszeit!)

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OpiatentzugOpiatentzug

OpioidOpioid--Verlangen Verlangen PupillenerweiterungPupillenerweiterungRuhelosigkeit, ReizbarkeitRuhelosigkeit, Reizbarkeit SchweißausbrücheSchweißausbrücheHyperalgesieHyperalgesie PiloerektionPiloerektion („(„coldcold turkeyturkey”)”)Übelkeit, ErbrechenÜbelkeit, Erbrechen TachykardieTachykardieDarmkrämpfe, DurchfälleDarmkrämpfe, Durchfälle HypertonieHypertonieDysphorieDysphorie GähnenGähnenSchlaflosigkeitSchlaflosigkeit HyperthermieHyperthermieSpannungszuständeSpannungszustände MuskelMuskel-- und Gelenksschmerzenund GelenksschmerzenAngstzuständeAngstzustände

und und dessendessen TherapieTherapie

ClonidinClonidin, (, (LofexidinLofexidin))

PharmakotherapiePharmakotherapie derderOpioidabhängigkeitOpioidabhängigkeit

•• Akute Akute DetoxifizierungDetoxifizierung

•• Ultrarapider EntzugUltrarapider Entzug

•• SubstitutionstherapieSubstitutionstherapie

Zentral dämpfende Substanzen: Äthanol; Barbiturate & andere Schlafmittel (z.B. Methaqualon); Benzodiazepine γ-Hydroxybuttersäure (GHB: Fantasy, Gamma, Liquid E/Liquid X)

ÄTHANOL: AKUTE EFFEKTE IM ZNS BBlluutteetthhaannooll ((‰‰)) SSyymmppttoommee 00..33 EErrssttee GGaannggssttöörruunnggeenn 00..44 LLeeiicchhttee EEiinnsscchhrräännkkuunngg vvoonn VViiggiilliittäätt uunndd GGeessiicchhttssffeelldd 00..55 BBlliinnddzziieellbbeewweegguunnggeenn ggeessttöörrtt,, GGrreennzzee ddeerr FFaahhrrttüücchhttiiggkkeeiitt 00..66 VVeerrlläännggeerruunngg ddeerr RReeaakkttiioonnsszzeeiitt,, LLeeiicchhttee SSpprraacchhssttöörruunnggeenn 00..77 LLeeiicchhtteerr NNyyssttaaggmmuuss 11..00 MMääßßiiggeerr RRaauusscchhzzuussttaanndd 11..55 VVeerrsscchhwwiinnddeenn kkoooorrddiinniieerrtteerr RReeaakkttiioonneenn 22..00 SSttaarrkkee BBeewwuussssttsseeiinnsseeiinnttrrüübbuunngg 33..00--44..00 KKoommaa 44..00--55..00 ZZeennttrraallee AAtteemmlläähhmmuunngg

PhencylidinAlkohol

Alkohol

MolekulareMolekulare EthanoleffekteEthanoleffekte

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ÄTHANOL: chronischer Abusus = zahlreiche Organschäden ZNS: a) erhöhtes Epilepsierisiko b) spät: Demenz; verschiedene Enzephalopathieformen zum Teil durch Vitaminmangel ( Thiamin/B1: Wernicke-Encephalopathie & Korsakoff-Psychose: alkoholische Amnesie; Nicotinsäure: Pellagra-Demenz) • peripheres NS: Polyneuropathie • Kreislauf: alkoholische Kardiomyopathie • GI: Magen: hoch%ig→ Gastritis & ÖsopagusCa; Pankreatopathie • Leber: alkoholische Fettleber → Cirrhose mit erhöhter Ca-Frequenz

(Induktion microsomaler Enzyme) • Teratogen: niedriger IQ (häufigste Ursache) & Mikrocephalie & Ab-

normitäten des Gesichtsschädels (Nase, Kiefer-Lippen-Gaumen) Wachstumsretardation defekte Entwicklung des Immunsystems → erhöhte Infektionsrate;

• Abnahme der Sexualfunktion; [initial Steigerung des sexuellen Appetits (akute Wirkung)]

Abstinenzsyndrom bei Ethanol: bei milder Abhängigkeit: Schlafstörungen, Schwäche, Angstzustände, Tremor (Dauer 1 Tag) meist aber bei schwerem Abusus kurzes Prodrom für: 1. unkomplizierter Entzug/Tremor-Syndrom - Patient noch orientiert:

intensiver Tremor einige h nach letztem Glas, Nausea, Angst, Schweißausbruch, Erbrechen, Hyperreflexie, tonisch-klonisch Krämpfe (meist innerhalb von 24h), RR↑; gestörter Schlaf, transiente Halluzinationen (zunächst mit geschlossenen Augen)

2. alkoholische Halluzinose - Patient noch orientiert: persistierende

Halluzinationen; weitere Progression zu 3. Delirium tremens - Patient nicht mehr orientiert, meist am 3. Tag:

Verwirrtheit & Agitiertheit↑; Delir mit lebhaften Halluzinationen oft mit Verfolgungscharakter (→Terror); Hyperthermie; Schwäche, Kreislaufkollaps (potentiell letal); Erholung nach ca. 1 Woche

ChronischeChronische EthanolschädenEthanolschäden

Nach ICDNach ICD--10 sind bis zu 16 g/Tag reinen Alkohols bei 10 sind bis zu 16 g/Tag reinen Alkohols bei Frauen und 24 g/Tag reinen Alkohols (Ethanols) bei Frauen und 24 g/Tag reinen Alkohols (Ethanols) bei Männern unbedenklich.Männern unbedenklich.

Grenzwerte für Gesundheitsschädigung:Grenzwerte für Gesundheitsschädigung:40 g Ethanol/Tag bei Frauen 40 g Ethanol/Tag bei Frauen 60 g Ethanol/Tag bei Männern60 g Ethanol/Tag bei Männern

Toleranz bei Äthanol:

• Pharmakokinetische: initial Enzyminduktion mit Zunahme

der metabolischen Kapazität; später Abnahme der Eliminationsleistung (Leberschaden)

• Pharmakodynamische: bei niedrigen Konzentrationen - geringere Zeichen der Betrunkenheit; letale Konzen-

tration nicht verändert !!

• inkomplette Kreuztoleranz zu Schlafmitteln vom Barbitu-

rattyp und Benzodiazepinen/ narkotisch wirksame

Dämpfe

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THERAPIE DER ETHANOLABHÄNGIGKEIT: akut – Therapie des Entzugs:

Diazepam für epileptischen Anfall Sedation: Neuroleptika (cave Krampfschwelle), Clonidin, [Clomethiazol] Intensivtherapie chronisch – Therapie der Abhängigkeit:

Psychosoziale Rehabilitation

Pharmakotherapie untergeordnete Bedeutung

• Naltrexon, Acamprosat & SSRI: sollen Relaps senken (UEW von Acamprosat: Übelkeit, Durchfall...; Juckreiz)

• Disulfiram(=Antabus): Enzym-Blockade der Aldehyddehydrogenase-

Reaktion→ Acetaldehyd↑ bzw. Reaktionsprodukt ↑ → (Flush, Tachykardie, RR↓; Übelkeit Erbrechen) Ziel = Konditionierung

[Antabus-Syndrome auch durch Cephalosporine mit Thiotetrazol-seitenketten (Cefoperazon), Kalkstickstoffdünger, Faltentintling]

Fig. 2. Kaplan-Meier analysis to first relapse. (*Five or more drinks per day).Random allocation to a year of treatment with naltrexone (50 mg/day) or acamprosate (1665–1998 mg/day) was made in 157 recently detoxified alcohol-dependent men with moderate dependence.Alcohol consumption, craving and adverse events were recorded weekly for the first 3 months, and then bi-weekly, by the treating psychiatrist who was not blinded. At 3-monthly intervals, investigators who were blindedto the treatment documented patients' alcohol consumption based on patients' accounts, information given bythe psychiatrists when necessary, and reports from patients' families. Serum gamma-glutamyltransferase (GGT) was also measured.

Alcohol and Alcoholism Vol. 36: 419-425, 2001

Krystal JH, Cramer JA, Krol WF, Kirk GF, Rosenheck RA; Veterans Affairs Naltrexone Cooperative Study 425 Group. (2001) Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. N Engl J Med. 345:1734-9. BACKGROUND: Although naltrexone, an opiate-receptor antagonist, has been approved by the Food and Drug Administration for the treatment of alcohol dependence, its efficacy is uncertain. METHODS: We conducted a multicenter, double-blind, placebo-controlled evaluation of naltrexone as an adjunct to standardized psychosocial treatment. We randomly assigned 627 veterans (almost all men) with chronic, severe alcohol dependence to 12 months of naltrexone (50 mg once daily), 3 months of naltrexone followed by 9 months of placebo, or 12 months of placebo. All patients were offered individual counseling and programs to improve their compliance with study medication and were encouraged to attend Alcoholics Anonymous meetings. RESULTS: There were 209 patients in each group; all had been sober for at least five days before randomization. At 13 weeks, we found no significant difference in the number of days to relapse between patients in the two naltrexone groups (mean, 72.3 days) and the placebo group (mean, 62.4 days; 95 percent confidence interval for the difference between groups, -3.0 to 22.8). At 52 weeks, there were no significant differences among the three groups in the percentage of days on which drinking occurred and the number of drinks per drinking day. CONCLUSIONS: Our findings do not support the use of naltrexone for the treatment of men with chronic, severe alcohol dependence.

BENZODIAZEPINE & BENZODIAZEPIN-AGONISTEN/ ANDERE SCHLAFMITTEL: Abstinenzsyndrom: sehr ähnlich Gefährlichkeit und Schwere: kurz wirksame Barbiturate/Methaqualon > Äthanol > Benzodiazepine milde Version: REM-rebound, Schlaflosigkeit, Angstzustände dann Tremor, Schwäche; Anorexie, Nausea; Hyperthermie massiv: tonisch-klonische Krämpfe und Delir Therapie: allmähliche Dosisreduktion; Krämpfe: Phenobarbital; Delir: Clomethiazol, Neuroleptika

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3. COCAIN, D-AMPHETAMIN ...: (PSYCHOSTIMULANTIEN)

Metamphetamin, Phenmetrazin, Methylphenidat, Cathinon [Ringsubstitution: Fenfluramin, Chlorphentermin → geringe zentrale Effekte aber anorektische Wirkung] historisch: 1859 A. Niemann: Cocain-Reindarstellung 1884 Sigmund Freud & Karl Koller 1887 Amphetaminsynthese; Isolierung von Ephedrin 1914 Synthese von Metamphetamin

Amphetamin

*

CH3CH3

Cocain

MolekularerMolekularer Angriffspunkt Angriffspunkt von von CocainCocain

Cocain

Molekularer Angriffspunkt Molekularer Angriffspunkt von von Amphetamin Amphetamin (und (und anderen Weckaminenanderen Weckaminen))

Amphetamin

Wirkungsmechanismus: Cocain = Hemmung der Rückaufnahme von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin; Amphetamin und verwandte Substanzen = indirekt wirksame Sympathomimetika (Freisetzung von Noradrenalin, Dopamin und Serotonin) im ZNS für Symtpome relevant = Dopamin-Rückaufnahme-Hemmung komplette Kreuztoleranz zwischen Cocain und Amphetamin; Cocain-Hydrochlorid = weißes Pulver (geschnupft; i.v.) crack (+Carbonat); free base (organisch extrahiert) – geraucht ⇒rascher Wirkungseintritt durch pulmonale Resorption (=2-4min vs. nasal 40 min) Cocain= kurz wirksam t/2= 50 min; Amphetamin t/2= 10 h

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Cocain, D-Amphetamin und andere Psychostimulantien ZNS-Wirkungen: stimulierend = Unterdrückung von Müdigkeit & Appetit; high: Gefühl von Energie und Wachheit, erhöhter Leistungsbereitschaft Stimmung↑ bis Euphorie; geringes Schlafbedürfnis erhöhte Libido + euphorische Enthemmung Amphetamin /Cocain i.v. (Cocain, Metamphetamin geraucht) zusätzlich extremes Wohlgefühl = rush → starkes reinforcement und kurze Wirkdauer: daher typischer Konsum in binges rasche Wiederholungen innerhalb von bis zu >12 h danach tiefer Schlaf = crash

Cocain, D-Amphetamin und andere Psychostimulantien ZNS-Wirkungen: • bei wiederholter Anwendung/hohen Dosen - toxische Psychose: daher oft abwechselnd Konsum mit Äthanol und/oder Opioiden (speedball) Dauer der toxischen Psychose bis zu 1 Woche Cocain: Angst-Zustände, Halluzinationen mit paranoiden Vorstellungen bis zum Realitätsverlust/Delir - häufig taktile Halluzinationen Amphetamin: ähnlich; auch Gefühl, beobachtet zu werden zusätzlich stereotype Verhaltensweisen: Auseinandernehmen- und Zusammensetzen von Uhren etc.; Gedanken kreisen ums eigene Denken

Cocain, D-Amphetamin und andere Psychostimulantien UEW:

Cocain: Herzarrhythmien, -infarkt; Herzversagen, Kardiomyopathie; cerebrovaskuläre Spasmen mit ischämischen Insulten, Hirnblutungen; hohe Dosen (Lokalanästhetikum!) Krampfanfälle

akutes Leber- und Nierenversagen, Hyperpyrexie Schnüffeln: Nekrosen in Nasenschleimhaut - Septumperforation

Amphetamin: ähnliches Vergiftungsbild

Therapie:

kombinierte α-,β-Blockade; Calciumkanalblocker

Amphetamin: Urin acifidizieren toxische Psychose: Neuroleptika

Cocain, D-Amphetamin und andere Psychostimulantien Toleranz: • partiell: rush brauht höhere Dosen;

anorektischer/hyperthermische Effekt läßt nach • keine echteLangzeittoleranz zu Kreislaufwirkungen bei Cocain ausgeprägt hingegen bei Amphetamin • Sensitisierung für toxische Psychose Abstinenzsyndrom: primär Ausdruck einer psychischen Abhängigkeit mit “craving“ keine echten Zeichen einer physischen Abhängigkeit: erhöhtes Schlafbedürfnis, Hyperphagie Depression und Anhedonie (innerhalb von Tagen ⊥ weg) manchmal persistierende Dysphorie und Anhedonie primär keine medikamentöse Therapie erforderlich

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4. Cannabinoide; Marihuana Cannabis sativa = indischer Hanf höchste Konzentrationen im Blütenstand der weiblichen Pflanze; →

Haschisch = getrocknetes Harz daraus Marihuana= getrocknete Triebe (bzw. alle getrockneten Pflanzenteile) Pflanze synthetisiert 40 verschieden Cannabinoide:

potenteste = ∆9-Tetrahydrocannabinol

Wirkungsmechanismus: im Gehirn weit verbreiteter G Protein-gekoppelte Rezeptoren CB1 & CB2 (Gi/Go-gekoppelt) endogener Agonist = Anandamid (Ethanolamid der Arachidonsäure)

Zelluläre Cannabinoid Effekte

Cannabinoide; Marihuana ZNS-Effekte: meist geraucht (ca. 20 mg/Zigarette) • Euphorie (high), Entspannung, Schläfrigkeit (bei einzelnen); • in Gruppen: unmotiviertes Lachen • Abnahme des Kurzzeitgedächtnis und der Denkleistung; • subjektiv als Selbstentfremdung erlebt • Abnahme der Fähigkeit komplexe Leistungen durchzuführen-

Dauer bis zu 4-8 h → cave Autofahren; durch Äthanol etc. verstärkt • charakteristische Verlängerung des Zeiterlebens; • subjektiv verstärkte Empfindung von Sinnesreizen kontrastiert mit

reduzierter Aufmerksamkeit • in hohen Dosen toxische Psychose: Halluzinationen, Angst,

Depersonalisierung, Realitätsverlust • cave →Präzipitation von flash-backs bei früherem LSD-Abusus peripher: Herzfrequenz↑ (cave KHK); RR liegend ↑, stehend ↓; rote Konjunktiven Senkung des intraokulären Druckes antiemetisch; analgetisch; bronchodilatorisch

Cannabinoide Kinetik: hängt von Rauchtechnik ab; zahlreiche Metaboliten (80) t/2=30 h von aktivem Hauptmetaboliten 11OH-∆9-Tetrahydrocannabinol; aber rasche Umverteilung ⇒ Effekte viel kürzer Toleranzentwicklung: nur partiell z.B. Kreislaufeffekt (aber nicht Bronchodilatation) keine Crossloleranz zu anderen Substanzen Abstinenzsyndrom: kaum nachweisbar (Reizbarkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, Anorexie, milde Nausea) psychische Abhängigkeit= drug craving

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5. Psychedelika = Halluzinogene halluzinogene Effekte können bei zahlreichen Pharmakonklassen auftreten: z.B. muscarinische Antagonisten; κ-Agonisten; Cocain; Glucocorticoide; Phencyclidin/Ketamin Psychedelika: Halluzinogene Wirkung im Vordergrund Vorkommen in Pflanzen, Pilzen, Krötenhaut (Bufotenin) → Verwendung zu Kultzwecken 1938-1943 Synthese von LSD durch A. Hofmann (Sandoz) → Kultsubstanz der 1960er/70er

Psychedelika = Halluzinogene 2 Gruppen: • LSD-ähnlich (chemisch meist Tryptamin-Ring): LSD, Psilocybin/Psilocin (magic mushrooms; LBM = little brown mushrooms; blue legs ... ), Mescalin (Peyotl-Kaktus), DMT (=Dimethyltryptamin; businessman's LSD); Diethyltryptamin, Bufotenin ....

• Amphetamin-ähnlich + LSD-ähnliche Wirkung (chemisch meist Phenyläthylamin-Struktur): MDMA (3,4-Methylen-Dioxymetamphetamin = Ecstasy, Adam, X, XTC); MDEA (3,4-Methylen-Dioxyethylamphetamin = Eve); MDA (3,4-Methylen-Dioxymetamphetamin = Harmony, Love) .... Myristicin & Elemicin (Muskatnuss) zu MMDA (3-Methoxy-4,5-Methylen-Dioxyamphetamin) und TMA (3,4,5- Trimethoxyamphetamin) metabolisiert in niedriger Dosierung steht bei dieser Gruppe die "entaktogene" Wirkung im Vordergrund – Halluzinationen treten erst bei höheren Dosierungen auf

Intoxikation = zentrales serotoninerges Syndrom

LSDLSDPsilocybinPsilocybin

DOMDOM

MescalinMescalin

NoradrenalinNoradrenalin

SerotoninSerotonin

MDMA = MDMA = EcstasyEcstasy

Psychedelika = Halluzinogene Prototyp LSD: initial Benommenheit, Schwächegefühl, Nausea, Parästhesien dann peripher: sympathische Aktivierung – Mydriasis, Tachykardie, RR↑, Tremor, Piloerektion, Hyperthermie, Hyperreflexie ZNS: Koexistenz mehrerer Gefühle (Lachen & Weinen), meist Euphorie dann trip (meist nach 1-2 h): visuelle Illusionen (Mikropsie/Makropsie) → Übergang in Halluzinationen (meist visuell selten auditorisch) - verändertes Zeiterleben; magische Gefühle; Beobachtung des eigenen Ich; kosmische Vereinigung - erhöhte Sensitivität für sensorischen Input – Kontrollverlust über Aufmerksamkeit - rascher Stimmungswechsel → Panikattacken

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Psychedelika = Halluzinogene LSD-Wirkung – hält bis zu 12 h an (t/2 = 3h) LSD = potenteste Substanz (wirksam in µg Dosen) Psilocibin/Psilocin weniger potent (1/100) Mescalin weniger potent (1/4000) und mehr Erbrechen Wirkungsmechanismus: (partieller) Agonismus an 5HT2A & 5HT2C-Rez. Entaktogene und Meskalin = indirekte Wirkung (durch Freisetzung von 5-HT) Toleranz: rasche Toleranzentwicklung nach 2-3 Anwendungen kein Abstinenzsyndrom typische Anwendung = gelegentlich LSD = nicht selbstadministriert im Tierversuch

WirkungenWirkungen überüber SerotoninrezeptorenSerotoninrezeptoren

WirkungenWirkungen überüber SerotoninrezeptorenSerotoninrezeptoren LSDLSD--WirkungenWirkungen•• Intensivierung von SinneswahrnehmungenIntensivierung von Sinneswahrnehmungen•• Optische, akustische und taktile HalluzinationenOptische, akustische und taktile Halluzinationen•• Verlust von Raum und ZeitgefühlVerlust von Raum und Zeitgefühl•• Euphorie, aber auchEuphorie, aber auch „bad „bad tripstrips““

•• TachykardieTachykardie, Blutdruckanstieg, Blutdruckanstieg•• Hyperthermie, SchwitzenHyperthermie, Schwitzen•• MydriasisMydriasis•• HyperreflexieHyperreflexie, , HypersalivationHypersalivation•• TremorTremor

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EcstasyEcstasy((MethylendioxymetamphetaminMethylendioxymetamphetamin))

Zentral:Zentral:Allgemeines WohlbefindenAllgemeines WohlbefindenAppetitreduktionAppetitreduktionUnterdrückung der MüdigkeitUnterdrückung der MüdigkeitHohen Dosen: visuelle Halluzinationen und PanikattackenHohen Dosen: visuelle Halluzinationen und Panikattacken

Peripher:Peripher:BlutdruckanstiegBlutdruckanstieg TachykardieTachykardieHyperthermieHyperthermie MundtrockenheitMundtrockenheitErhöhter Erhöhter MuskeltonusMuskeltonus MuskelschmerzenMuskelschmerzen

Psychedelika = Halluzinogene Gefährlichkeit: bad trip (Therapie. "talking down"; Neuroleptika; Benzodiazepine) flash-backs: Halluzinationen auch ohne Einnahme; auch Jahre nach Konsum (meist präzipitiert durch Marihuana); Exacerbation durch Neuroleptika möglich letal durch Unfälle selten: schizophrene Psychosen (Grunderkrankung ?) MDA, MDMA etc.: neurotoxisch (Degeneration 5-HTerger Neurone → flash-backs ?

6. Phencyclidin, Ketamin ... Arylcyclohexylamine: Phencyclidin ursprünglich als i.v. Narkotikum entwickelt (PCP, Angel's dust, Crystal, Hog, Killerjoint ...) Ketamin seit 90er auch in Techno-Szene (K, Ket, Vitamin K, Super K, ...) Wirkung: s. dissoziative Anästhesie niedrige Dosen (geschnupft/ geschluckt): Gangstörungen, verwaschene Sprache, Stimmung↑ bis Euphorie höhere Dosen: dann Muskelrigidität, Halluzinationen Herzfrequenz, RR ↑, Schweißausbruch, Hyperthermie, Krampfanfälle, Coma Wirkungsmechanismus: Hemmung limbischer NMDA-Rezeptoren

PhencylidinAlkohol

Alkohol

MolekulareMolekulare PhencyclidineffektePhencyclidineffekte

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PhencyclidinPhencyclidin--, , KetaminwirkungenKetaminwirkungen•• VerVeräänderte Wahrnehmung von Raum, Zeit und nderte Wahrnehmung von Raum, Zeit und

eigenem Keigenem Köörperrper•• AnalgesieAnalgesie•• GefGefüühl der Sthl der Stäärke und Unverletzlichkeitrke und Unverletzlichkeit•• Erregung, EuphorieErregung, Euphorie•• KontaktfreudigkeitKontaktfreudigkeit•• danach Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychosedanach Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychose•• Rigor, Rigor, RhabdomyolyseRhabdomyolyse, Epileptische Anf, Epileptische Anfäällelle•• Blutdruckanstieg, Blutdruckanstieg, TachykardieTachykardie, Hyperthermie , Hyperthermie •• Nystagmus, Nystagmus, AtaxieAtaxie, , DysarthrieDysarthrie

Phencyclidin, Ketamin ... Kinetik: PCP gute orale Resorption; extensiver Metabolismus; Phencyclidin: t/2= 3d (verkürzt durch Ansäuern des Harns) Toleranz: typische Anwendung in binge/run 2 – 3 d; danach langer Schlaf (coming down) mäßige Toleranz gegen Effekt selbst administriert im Tierversuch Abstinenzsyndrom: craving, Angst, Tremor; Zuckungen im Gesicht Gefährlichkeit: - Überdosierung: s. Wirkungen⇒Therapie = supportiv + Urin pH↓ (cave Rhabdomyolyse und Myoglobinurie) toxische Pyschose (mehrere Wochen): Neuroleptika

MolekulareMolekulare NikotineffekteNikotineffekte

PhencylidinAlkohol

Alkohol

α4/β2 α3/β2 α7

NikotinwirkungenNikotinwirkungen

UnterdrUnterdrüückung der Mckung der MüüdigkeitdigkeitStimulation der Atmung, Stimulation der Atmung, Peristaltik, Peristaltik, Salivation Salivation AnalgesieAnalgesieMuskelrelaxationMuskelrelaxationTachykardieTachykardieBlutdruckanstiegBlutdruckanstiegÜÜbelkeit belkeit ErbrechenErbrechenTremorTremorKrKräämpfempfeAtemlAtemläähmunghmung

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NikotinNikotin--VerlangenVerlangen GereiztheitGereiztheitDysphorieDysphorie DepressionDepressionUngeduldUngeduld FeindseligkeitFeindseligkeitAngstzuständeAngstzustände KonzentrationsschwächeKonzentrationsschwächeReduzierte HerzfrequenzReduzierte Herzfrequenz AppetitsteigerungAppetitsteigerungSchlafstörungenSchlafstörungen

NikotinentzugNikotinentzug

PharmakotherapiePharmakotherapie derderNikotinabhängigkeitNikotinabhängigkeit

Nikotinersatztherapie (Depot-Pflaster, Sublingualtablette, Sprays, Inhalatoren, Kaugummis): häufigste Vorgangsweise in der Raucherentwöhnung. Bei Resorption zu hoher Nikotindosen Übelkeit, gastrointestinale Krämpfe, Husten, Schlafstörungen, Muskelschmerzen; Kontraindikation: Koronarinsuffizienz

Bupropion: trizyklisches Antidepressivum, das vorwiegend die Rückaufnahme von Dopamin inhibiert, und auf diese Weise das Verlangen nach Nikotin minimieren soll, klinische Wirksamkeit dokumentiert, aber schwach ausgeprägt.

Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) haben ähnliche, weniger gut dokumentierte Wirkungen