die nationale s3 leitlinie: bisherige erfahrungen · eradikationsraten ist relevant, wenn omeprazol...
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Helicobacter pylori 2010
10 Jahre Nationales Referenzzentrum fürHelicobacter pylori
Freiburg, 20. September 2010
Die Nationale S3 Leitlinie:Bisherige Erfahrungen
W. FischbachAschaffenburg
S3 Leitlinie der DGVS 2008in Zusammenarbeit mit DGHM, GPGE, DGRh
Fischbach W, Malfertheiner P, Hoffmann JC, et alZ Gastroenterol 2009;47:68-102
Themenkomplexe
Helicobacter pylori undgastroduodenale Ulkuskrankheit
Themenkomplexe
I. EpidemiologieII. Diagnostik, Typisierung, Resistenzlage, Resistenzt estungIII. Indikationen zur Therapie bei benignen Erkrankun genIV. Prävention und Therapie neoplastischer Erkrankun genV. Therapie der Hp InfektionVI. Besonderheiten bei Kindern und JugendlichenVII.Nicht mit Hp assoziierte gastroduodenale Ulkuser krank.
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtung
Grundprinzipien
� Vor Einleitung einer Therapie der H. pylori� Vor Einleitung einer Therapie der H. pyloriInfektion muss neben einer akzeptiertenIndikation der Nachweis der Infektiongeführt worden sein.
Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, Konsens
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtung
Grundprinzipien
� Ein Test auf H. pylori sollte nur dann� Ein Test auf H. pylori sollte nur dannerfolgen, wenn ein positiver Keimnachweisauch zu therapeutischen Konsequenzenführt.
Empfehlungsgrad D, Evidenzstärke 5, starker Konsens
Helicobacter pylori:Diagnostik
NachweisverfahrenSensitivität
(%)Spezifität
(%)
Invasive Kultur 70-90 100InvasiveMethoden
Kultur 70-90 100Histologie 80-98 90-98Urease-Schnelltest 90-95 90-95PCR 90-95 90-95
nicht-invasiveMethoden
Harnstoff-Atemtest 85-95 85-95
Stuhl-Antigentest (monoklonale AK)
85-95 85-95
IgG-AKim Serum
70-90 70-90
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
� Für eine zuverlässige H. pylori Diagnostiksollten 2 positive Testergebnisse vorliegen.sollten 2 positive Testergebnisse vorliegen.
Ausnahme: Ulkus duodeni
Bei diskrepanten Befunden ist ein weiteresDiagnoseverfahren hinzuzuziehen.
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
Kommentar
• Weicht von früheren Empfehlungen und• Weicht von früheren Empfehlungen undanderen Leitlinien ab.
• Grund:- niedrige und weiter sinkende Prävalenzder H. pylori Infektion
- damit positiver prädiktiver Wert niedrig
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
Kommentar
• Argument „typische Histologie einer H. pylori• Argument „typische Histologie einer H. pyloriGastritis kann als ausreichend spezifischangesehen werden“
ist richtig, aber
• steht zum Zeitpunkt der US nicht zur Verfügung.Sorge: Versäumen einer Therapieempfehlung
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
Störfaktoren:Falsch positive Testergebnisse
• bakterielle Besiedlung des Magensmit Urease bildenden Bakterien(Nicht-H. pylori):relevant für Atemtest u. Ureasetest
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
Störfaktoren:falsch negative Testergebnisse
• akute Blutung (v.a. Ureasetest)
• geringe Kolonisationsdichte
• nach Magenteilresektion (v.a. AT)
• nach Vortherapie
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Diagnostik
Zur Vermeidungfalsch negativer Testergebnisse
� Für eine zuverlässige Hp Diagnostik solltenMindestzeitintervalle eingehalten werden:
- 2 Wochen nach Ende einer PPI-Therapie
- 4 Wochen nach vorangegangener Eradikations-oder sonstiger Antibiotikatherapie.
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Resistenztestung
PrimärdiagnostikKeine Resistenztestung
Erstlinientherapie
(Ausnahme: Kinder)
Erstlinientherapie
Therapieversagen
Zweitlinientherapie
Drittlinientherapie
Therapieversagen
Endoskopie mitResistenztestung
Keine Endoskopie:
Keine Resistenztestung
Endoskopie:
Resistenztestung
Helicobacter pylori:Wann muss, soll, kanneradiziert werden ?
Peptisches Ulkus
(un)kompliziertes Ulkus v./d. muss soll kann nein
� „Die Hp Infektion bei einem peptischen Ulkus v./d. is t eine obligate Behandlungsindikation.
.... auch bei einem abgeheilten oder anamnestischenUlkus“
(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
MALT - LymphomMALT-Lymphom muss soll kann nein
�„ Bei Hp positiven gastralen MZBZL vom MALT-Typ musseine Keimeradikation durchgeführt werden.“
(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)
• „Bei MALT-Lymphomen im Stadium I ist die alleinige H pEradikation die Therapie der 1. Wahl mit kurativerIntention.“(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
Magenkarzinom
Generelle Prophylaxe muss soll kann nein
Magenkarzinom: Risikopatient muss soll kann nein
�„ Die Hp-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinompr o-phylaxe kann bei Risikopersonen durchgeführt werden.“(C, Evidenzstärke 4, starker Konsens)
Risikofaktoren sind- Pan- oder Korpus-dominante Hp Gastritis- Verwandter 1. Grades von Pat. mit Magenkarzinom- Pat. mit Magenadenom oder EMR eines Magenfrühkarzinoms
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
Funktionelle Dyspepsie
Dyspepsie bei neg. Endoskopie muss soll kann nein
Nicht-untersuchte Dyspepsie muss soll kann nein
�„Die Beseitigung der Hp Infektion bei Patienten mit ... führt bei einer Minderheit (5-10%) zu einer anhalten denSymtombesserung.“(A, Evidenzstärke 1b, starker Konsens)
�„ Bei Patienten mit nicht-untersuchten anhaltenden dyspeptischen Beschwerden wird die alleinige nicht-invasive Hp-Testung mit Eradikationsbehandlung(„test & treat“) nicht empfohlen.“ (D, Evidenzstärke 5, Konsens)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Dyspepsie
Kommentar
• Test -and-treat Strategie ist kein geeignetes• Test -and-treat Strategie ist kein geeignetesVorgehen in D, da
- niedrige und weiter abnehmende Hp Prävalenzund damit niedrige/sinkende Wahrscheinlichkeitfür Hp assoziierte Läsionen
- hohe Verfügbarkeit und geringe Kosten Endoskopie
- Atemtest und Stuhlantigentest nicht zugelassen
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
Asymptomatische Hp Gastritis
Asymptomatische Hp G. muss soll kann nein
�„ ..... Dies kann unter den Aspekten einer zukünftigen NSAR- oder ASS-Medikation oder der Karzinompräven-tion bei gleichzeitig angemessener Berücksichtigungder potenziellen Nebenwirkungsrate erfolgen.“ (A, Evidenzstärke 1b, Konsens)
Asymptomatische Hp G. muss soll kann nein
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
NSAR MedikationVor LZ-NSAR / Risikopatient muss soll kann nein
Vor LZ-NSAR / kein Risiko muss soll kann nein
Risikofaktoren
Hohes Alter (> 60-65 J.), Ulkusanamnese,Komorbiditäten, Komedikation von
ASS, Steroiden oder Antikoagulation
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
� Wenn eine Therapie mit tNSAR begonnen wird, sollte
NSAR Medikation
� Wenn eine Therapie mit tNSAR begonnen wird, solltegleichzeitig eine Behandlung mit einem PPI erfolgen,sofern mind. ein Risikofaktor vorliegt.(B, Evidenzstärke 1a, Konsens)
� Die Gabe eines selektiven COX-2 Inhibitors stellt e ineAlternative hierzu dar.(B, Evidenzstärke 1b, mehrheitliche Zustimmung)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
NSAR MedikationVorbestehend NSAR muss soll kann nein
GI-Blutung unter NSAR muss soll kann nein
�„Tritt eine obere GI-Blutung unter NSAR-Dauermedikat ionauf, sollte bei fortgesetzter NSAR-Therapie stets ei neDauermedikation mit einem PPI erfolgen.“(A, Evidenzstärke 1a, Konsens)
�„Gleichzeitig erscheinen eine Testung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapie sinnvoll.“(D, indirekt, Konsens)
Kommentar:- keine direkt vergleichende Studie - Kontraindikation für erneute tNSAR-Medikation- Option: COX-2 Inhibitor Celecoxib + PPI
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzu Indikationen
ASS MedikationVor ASS-Dauermedikation muss soll kann nein
�„Vor einer geplanten ASS-Dauermedikation können eineTestung auf Hp und ggfalls eine Eradikationstherapi enicht generell empfohlen werden.“(B, Evidenzstärke 1b, Konsens)
GI-Blutung unter ASS muss soll kann nein
�„Im Falle einer GI-Blutung unter ASS sollte eine Dau er-therapie mit einem PPI initiiert werden.Gleichzeitig sollten eine Testung auf Hp und ggfallseine Eradikationstherapie erfolgen.“(B, Evidenzstärke 1b, starker Konsens)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Therapie
Primärtherapie (Standard)PPI + Metronidazol + Clarithromycin
(„Italian triple“) (7 Tage)
� „Für die Erstbehandlung sollte eine mind. einwöchigeTripeltherapie mit einem PPI und Clarithromycin plu sMetronidazol oder Amoxicillin eingesetzt werden.“(A, Evidenzstärke 1a, starker Konsens)
PPI + Amoxicillin + Clarithromycin(„French triple“) (7 Tage)
(„Italian triple“) (7 Tage)
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Therapie
Primärtherapie (Alternative)PPI + Amoxicillin
(Tag 1-5)
PPI + Clarithromycin + Imidazol(Tag 6-10)
(Tag 1-5)
(A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung)
Sequenz- versus Standard-TherapieVaira D, Ann Intern Med 2007
80
100
Sequenz Triple
9178
93
7989
9791
33
0
20
40
60
80
ITT PP CLA-Res MET-Res
p=0.002 p=0.001
29
p=0.003 p=0.55
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Therapie
Primärtherapie (Alternative)PPI + Amoxicillin
(Tag 1-5)
PPI + Clarithromycin + Imidazol(Tag 6-10)
(Tag 1-5)
(A, Evidenzstärke 1a, mehrheitliche Zustimmung)
Kommentar: „v.a. bei Patienten mit C-resistenten Hp(in D derzeit noch selten). Keine randomisierte Vergleichs-Studie mit PPI/C/M. Bislang keine Empfehlung als Standard.“
Kommentar: In der Praxis kaum umsetzbar !
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Resistenztestung
PrimärdiagnostikKeine Resistenztestung
Erstlinientherapie
(Ausnahme: Kinder)
Erstlinientherapie
Therapieversagen
Zweitlinientherapie
Drittlinientherapie
Therapieversagen
Endoskopie mitResistenztestung
Keine Endoskopie:
Keine Resistenztestung
Endoskopie:
Resistenztestung
Helicobacter pylori:Kritische Betrachtungzur Therapie
Erstlinientherapie Zweitlinientherapie
Italienische TT / Sequenz PPI + Amoxi + LevofloxacinTherapiedauer: PPI + Amoxi + Rifabutin
Französische TT PPI + Amoxi + Levofloxacin
PPI + Amoxi + Rifabutin
PPI + Amoxi + Metronidazol
Alle Schemata PPI + Amoxi (hochdosiert)
Therapiedauer:
10 – 14 Tage
Alternative:
Resistenztestung
Helicobacter pylori:Was tun bei Penicillin-Unverträglichkeit ?
Erstlinientherapie Zweitlinientherapie
Italienische TT / Sequenz PPI + Levofloxacin + Rifabutin
Klassische Quadrupeltherapie
Helicobacter pylori:Therapie
� Möglichkeiten zur Optimierung des� Möglichkeiten zur Optimierung desBehandlungserfolges ?
Helicobacter pylori:Therapie
� Die Medikamente sollten vor einer Mahlzeitgenommen werdenGründe:- verbesserte Wirksamkeit der PPI vor der Mahlzeit
� Eine vorgeschaltete säurehemmende Therapiegefährdet den Therapieerfolg nicht.
� Beginn der Eradikation nach Wiederaufnahmeder oralen Ernährung, d.h. keine i.v. Therapie
- verbesserte Wirksamkeit der PPI vor der Mahlzeit- verbesserte Resorption der Antibiotika- reduzierte Anforderungen: verbesserte Compliance
Helicobacter pylori:Therapie
Begleitende Massnahmen zurTherapieoptimierung
• Motivation zur Therapietreue• Rauchstopp• Antibiotika „ausdosieren“• Probiotika hinzugeben• optimierte Säurehemmung
Helicobacter pylori:Therapie
Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung:
Probiotika
� „Probiotika allein führen nicht zu einer H. pyloriEradikation.“
� „Eine zusätzliche Probiotikagabe zu einerwirksamen H. pylori Therapie muss nichterfolgen.“(A, Evidenzstärke 1a, Konsens)
Helicobacter pylori:Therapie
Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung:
Probiotika• Laktoferrin und Probiotika können die Eradikations-
behandlung verbessern(De Bortoli N et al, Am J Gastroenterol 2007: randomisierte Studie)
• Probiotika in Kombination mit Antibiotika können dieEradikationsraten erhöhen und die Nebenwirkungender antibiotischen Therapie mildern(Gotteland M et al, Aliment Pharmacol Ther 2006: review)
Helicobacter pylori:Therapie
Begleitende Massnahmen zur Therapieoptimierung:
Probiotika
� Bei Zweit-/ Drittlinientherapie und/oder vorausgegangenen Nebenwirkungen unter der antibiotischen Therapie erwägen
Helicobacter pylori:Therapie
Was bewirkt die Säurehemmung ?
• PPIs machen durch Anstieg des intragastralen pH• PPIs machen durch Anstieg des intragastralen pHAntibiotika stabiler und erhöhen ihre Bioverfügbarkeit
• Durch Neutralisation des intragastralen pH proliferiertH. pylori und wird so sensitiver gegenüber Antibiotika
• Säurehemmung erhöht die intragastrale Konzentrationdes Antibiotikums
• PPIs haben selbst anti-H. pylori Wirkung
nach Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005
Säurehemmung durch PPIs:Pharmakokinetische Unterschiede ?
Omeprazol
CytochromP450
InaktivierungP450
2C193A4
Plasma
Parietalzelle
• Rapid Metabolizer (RM)(wt/wt)
• Intermediate Metabolizer (IM)(wt/m)
• Poor Metabolizer (PM)(m/m): 3-4% der Europäer
Eradikationsraten bei dualer Therapie mit 20mg Ome und 2000mg Amoxicillin für 2 Wochen in Abhängigkeit vom
CYP2C19 Genotyp
%
aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005
Eradikationsraten bei Tripeltherapie mit PPI/Amoxi/Clarithromycin allgemein und in Abhängigkeit
vom CYP2C19 Genotyp
aus Furuta T et al, Drug Metab. Pharmacokinet. 2005
Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie:
Eine MetaanalysePadol S et al, Am J Gastroenterol 2006
%
• Einfluss des CYP2C19 Polymorphismus auf die Eradikationsraten ist relevant, wenn OmeprazolBestandteil der Therapie ist. Er spielt keine Rolle bei Lansoprazol und Rabeprazol.
Einfluss des CYP2C19 Genotyps auf die Eradikationsraten bei dualer und Tripel- Erstlinientherapie:
Eine MetaanalysePadol S et al, Am J Gastroenterol 2006
bei Lansoprazol und Rabeprazol.
• Wahl und Dosis des PPI sind in der Praxis besser geeignet optimale Eradikationsraten zu erreichen als eine Genotypisierung des CYP2C19.
Helicobacter pylori:Wann muss, soll, kanneradiziert werden ?
ASS + Clopidogrel
� „Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozyten-� „Im Falle einer gleichzeitigen Thrombozyten-aggregationshemmung mit ASS und Clopidogrelsollte eine begleitende PPI-Medikation erfolgen.“(C, Evidenzstärke 2a, Konsens)
Kommentar: „Durch die Kombinationstherapie erhöht sich dasBlutungsrisiko von 1,8 bzw. 1,1 auf 7,1. Daher empfiehlt sichdie gleichzeitige Einnahme von PPI, auch wenn es dafür keinedirekt anwendbare Studie gibt.“
• Duale Antiplättchentherapie mit Clopidogrelund ASS = internationaler Therapiestandard für
Plättchenhemmung undKardiologische Risiken
- alle Patienten mit akutem Koronarsyndrom für 1 Jahr- bei stabiler KHK nach Bare-Metal-Stentimplan-tation für 1 Monat- nach Implantation von Drug Eluting Stents für ca. 1 Jahr
• Probleme der dualen Antiplättchentherapie
- sig. erhöhte Blutungskomplikationsrate
Plättchenhemmung undKardiologische Risiken
- Non- oder Low-Responder:keine ausreichende Inhibition der Thrombozytenfunktion:erhöhte Komplikationsrate (z.B. frühe Stent-thrombosen)
Clopidogrel und PPIs:Pharmakologische Grundlagen
Aktiver Metabolit
Omeprazol
CytochromP450
Inaktivierung
ClopidogrelPro-Drug
P450
2C193A4
Plasma
Parietalzelle
Interaktion von PPI`s mit Clopidogrelund kardiovaskuläre Auswirkungen
Kwok CS et al, Aliment Pharmacol Ther 2010
- Metaanalyse von 23 Studien mit 93.278 Patienten
- Observationsstudien: negative Assoziation von PPIsund kardiovaskuläre Ereignisse
12,13
und kardiovaskuläre Ereignisse
- Randomisierte Studien: kein negativer Effekt von PPIs
- Gesamtmortalität: keine Assoziation mit PPIs
- Kein negativer Effekt von PPIs in 2 weiteren Meta-analysen (DDW 2010 #T1078, #W1108)
Gastrointestinales Risiko
hoch sehr hoch
� Ulkusanamnese� Ulkus unter PPI-Therapie� duale Plättchenhemmung
plus Antikoagulation� mehrere Faktoren, die ein
hohes Risiko definieren
� Alter > 60 � schwere Begleitkrankheit� systemisches Glucocorticoid
niedrig
PPIs bei ASS + Clopidogrel
kardiovask. Risikohoch
kardiovask. Risikosehr hoch
PPI vermeiden
PPI möglich PPI obligat
PPI obligat
PPI sinnvoll
PPI sinnvoll
� akutes Koronarsyndrom� Hauptstamm- oder Mehrgefäßintervention� Intervention bei reduzierter linksventrikulärer Fun ktion� Zustand nach Stent-Thrombose
� (Begleit)Medikation und Erfolg der H. pylori Eradikation
� PPIs und mögliche Interaktionen mit
Arzneimittelinteraktionen und Begleitmedikation:Was gilt es bei der H. pylori Eradikation zu beacht en?
� PPIs und mögliche Interaktionen mit Begleitmedikation
� Auswirkungen der Interaktionen auf die Indikationen zur H. pylori Eradikation ?
AbsoluteIndikation
mussRelativeIndikation
sollteRelativeIndikation
kannFehlendeIndikation
NeinEmpfehlungsgradKonsensusstärkeBesonderheiten
Peptisches Ulkus(kompliziert oder unkompliziert; aktuell oder anamnestisch
X A (starker Konsens)
MALT-Lymphom des MagensStadium I/II)
X
Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen(nach Ausschluss-diagnostik)
X A (starker Konsens)
Funktionelle Dyspep-sie/Reizmagen(nicht untersucht, d.h.„test-and-treat“)
X D (Konsens)
Asymptomatische Gastritis X A (Konsens)
Morbus Menetrier X C (starker Konsens)
Indikationen zur H. pylori Eradikation
Morbus Menetrier X C (starker Konsens)
Lymphozytäre Gastritis X C (spätere Abstimmung in Umlauf-mail)
Magenkarzinomprophylaxe bei Risikpersonen * X C (starker Konsens)
Vor Langzeit-tNSAR bei Patienten mit Risikofaktoren ** X A (Konsens)PPI Begleitmedikation
Laufende Langzeit-tNSAR Medikation X
Obere gastrointestinale Blutung unter tNSAR X D (Konsens)PPI bei fortgesetzter tNSAR Einnahme obligat
Vor ASS Dauermedikation X B (Konsens)
Obere gastrointestinale Blutung unter ASS X B (starker Konsens)Gleichzeitig PPI Dauermedikation
Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) X B (Konsens)
Ungeklärte (nach adäquater Abklärung) Eisenmangel-anämie X C (Konsens)
Aus: Fischbach W, Dtsch Ärzteblatt 2009
Helicobacter pylori:Kontrolle desEradikationserfolges
� Eine Kontrolle des Eradikationserfolges istbei peptischen Ulzera und dem MALT-Lymphomzwingend erforderlich.zwingend erforderlich.
� Sie sollte prinzipiell auch in allen anderenFällen erfolgen.
� Nach dokumentierter erfolgreicher Eradikationist eine routinemässige Suche nach einerHp Reinfektion nicht erforderlich.
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