gastroforum berlin programm - drfalkpharma.de · (generell nw-risiko für budenofalk ... in denen...

Dickdarm

Dünndarm

Duodenum

Jejunum

Sigma

MagenLeber

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Budenofalk® 3mg Kapseln; Budenofalk® Uno 9mg Granulat; Budenofalk® Rektalschaum. Wirkstoff: Budesonid. Zusammensetzung: Eine magensaftresistente Hartkapsel Budenofalk® 3mg (= Hartkapsel mit magensaftresistenten Pellets) enthält: Arzneil. wirks. Bestandt.: 3 mg Budesonid. 1 Beutel Budenofalk® Uno 9mg Granulat enthält: Arzneil. wirks. Bestandt.: 9 mg Budesonid. Sonstige Bestandteile Kapseln und Beutel-Granulat: Povidon K25, Lactose-Monohydrat, Sucrose, Talkum, Maisstärke, Triethylcitrat, Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Eudragit L100), Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer (1:2) (Ph.Eur.) (Eudragit S100), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ A) (Eudragit RL), Ammoniummethacrylat-Copolymer (Typ B) (Eudragit RS). Zusätzl. Kps.: Titandioxid (E171), gereinigtes Wasser, Gelatine, Erythrosin (E127), Eisen(II,III)-oxide (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Natriumdodecylsulfat. Zusätzl. Beutel-Granulat: Zitronen-Aroma. 1 Sprühstoß Budenofalk® Rektalschaum enthält: Arzneil. wirks. Bestandt.: 2 mg Budesonid. Sonstige Bestandteile: Cetylalkohol (Ph.Eur.), Cetylstearylalkohol (Ph.Eur.), Polysorbat 60, gereinigtes Wasser, Natriumedetat (Ph.Eur.), Macrogolstearylether (Ph.Eur.) (10), Propylenglycol, Citronensäure-Monohydrat. Treibgase: Butan, 2-Methylpropan, Propan. Anwendungsgebiete: Budenofalk® 3mg Kps.: Akuter Morbus Crohn leichten bis mittelschweren Grades mit Beteiligung des Ileums (Krummdarms) und/oder des Colon ascendens (Teil des Dickdarms). Kollagene Colitis. Budenofalk® Uno 9mg Granulat: Akuter Schub der kollagenen Colitis. Budenofalk® Rektalschaum: Akutbehandlung der Colitis ulcerosa, die auf das Rektum und das Colon sigmoideum beschränkt ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder einen der sonstigen Bestandteile. Lokale Infektionen des Darmes (Bakterien, Pilze, Amöben, Viren). Leberzirrhose und Zeichen einer portalen Hypertension, z. B. im Spätstadium einer primär biliären Zirrhose. Schwere Leberfunktionsstörungen. Schwangerschaft. Stillzeit. Kinder. Vorsicht bei: Sepsis, Tuberkulose, Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Osteoporose, peptischem Ulcus (Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür), Glaukom, Katarakt oder bei familiär gehäuft aufgetretenem Diabetes oder Glaukom. Windpocken und Masern. Leichte bis mäßige Funktionseinschränkung der Leber. Zusätzl. Kps. u. Granulat: Hereditäre Galactose-Intoleranz, Fructose-Intoleranz, Lactase-Mangel, Saccharase-Isomaltase-Mangel, Glucose-Galactose-Malabsorption. Nebenwirkungen: Beinödeme, Cushing-Syndrom. Pseudotumor cerebri, evtl. zusätzlich Papillenödem bei Jugendlichen. Diffuse Muskelschmerzen und -schwäche, Osteoporose. Zusätzl. Granulat: Verstopfung, Müdigkeit, Unwohlsein. NW, die typisch sind für systemisch wirksame Glucocorticoide (generell NW-Risiko für Budenofalk® niedriger): Behinderung der Immunvorgänge. Cushing-Syndrom: Vollmondgesicht, Stammfettsucht, verminderte Glucosetoleranz, Diabetes mellitus, Natriumretention mit Ödembildung, vermehrte Kaliumausscheidung, Inaktivität bzw. Atrophie der NNR, Wachstumsverzögerung bei Kindern, Störung der Sexualhormonsekretion (z. B. Amenorrhoe, Hirsutismus, Impotenz). Depressionen, Gereiztheit, Euphorie, Glaukom, Katarakt, Hypertonie, Erhöhung des Thromboserisikos, Vaskulitis, Magenbeschwerden, gastroduodenales Ulcus, Pankreatitis, allergisches Exanthem, Striae rubrae, Petechien, Ekchymosen, Steroidakne, verzögerte Wundheilung, Kontaktdermatitis, aseptische Knochennekrosen. Zusätzl. Rektalschaum: Harnwegsinfektionen, Anämie, Anstieg der BSG, Leukozytose, Appetitsteigerung, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Geruchstäuschung, Bluthochdruck, Übelkeit, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, Missempfindungen im Bauchbereich, Analfissur, aphthöse Stomatitis, häufiger Stuhldrang, Hämorrhoiden, Rektalblutung, Anstieg der Transaminasen (GOT, GPT), Anstieg der Cholestaseparameter (GGT, AP), Akne, vermehrtes Schwitzen, Anstieg der Amylase, Veränderung des Cortisols, Brennen im Enddarm und Schmerzempfindlichkeit, Asthenie, Zunahme des Körpergewichtes. Wechselwirkungen und Dosierung: siehe Gebrauchsinformation. Packungsgrößen: Budenofalk® 3mg Hartkapseln: 20 (N1), 50 (N2), 100 (N3). Budenofalk® Uno 9mg Granulat: 20 Btl. (N1), 50 Btl. (N2). Budenofalk® Rektalschaum: 1 Sprühdose (N1), 2 Sprühdosen (N2). Verschreibungspflichtig. Stand: 4/2011

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Abstracts

Therapiestandards in derHepatologie 2012

BerlinSamstag, 31. März 20129.00 – 15.50 Uhr

Veranstaltungsort: Hotel AquinoTagungszentrumKatholische AkademieHannoversche Straße 5b10115 Berlin

Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. T. Poralla, BerlinProf. Dr. M. P. Manns, Hannover

BerlinBerlin31. 31. März 2012

Lübeck21. April 2012

Gera23. Juni 2012

Regensburg13. Oktober 2012

Schweinfurt28. April 2012

Leverkusen30. Juni 2012

Münster 17. März 2012

Kassel24. November 2012

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1

Programm Seite

9.00 Uhr Begrüßung Prof. Dr. T. Poralla, Berlin

Vorsitz: Prof. Dr. M. Zeitz, Berlin Prof. Dr. F. v. Weizsäcker, Berlin

9.05 Uhr Akute Hepatitis A, B, C, D, E und deren Prophylaxe (ohne Abstract) Prof. Dr. R. Somasundaram, Berlin

9.35 Uhr Chronische Hepatitis B und D Prof. Dr. T. Berg, Leipzig

3 – 8

10.05 Uhr Chronische Hepatitis C – die neue Standardtherapie bei HCV-Genotyp 1 PD Dr. M. Cornberg, Hannover

9 – 13

10.35 Uhr NASH und ASH – die Fettleber eine der häufigsten Lebererkrankungen Dr. J.M. Schattenberg, Mainz

14 – 17

11.05 –11.30 Uhr Kaffeepause

Vorsitz: Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. K.-H. Meyer zum Büschenfelde, Berlin

11.30 Uhr Autoimmunhepatitis (AIH) und primär biliäre Zirrhose (PBC) Prof. Dr. M.P. Manns, Hannover

18 – 19

12.00 Uhr PSC, Hämochromatose und M. Wilson Prof. Dr. T. Poralla, Berlin

20 – 24

12.30 Uhr Aszites, spontan bakterielle Peritonitis (SBP) und hepatorenales Syndrom (HRS) Prof. Dr. G. Gerken, Essen

25 – 27

13.00 –13.45 Uhr Mittagsimbiss

2

Vorsitz: Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn Dr. Dr. B. Möller, Berlin

13.45 Uhr Blutungsprophylaxe und -therapie bei portaler Hypertension Prof. Dr. T. Sauerbruch, Bonn

28 – 30

14.15 Uhr Multimodale Therapie bei HCC und CCC Prof. Dr. N.P. Malek, Tübingen

31 – 32

14.45 Uhr Chirurgische Therapie bei primären Lebertumoren und Lebermetastasen (ohne Abstract) Prof. Dr. J. Klempnauer, Hannover

15.15 Uhr Indikationsstellung zur Lebertransplantation Prof. Dr. A.W. Lohse, Hamburg

33 – 36

15.45 Uhr Schlusswort Prof. Dr. T. Poralla, Berlin

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seite 37

3

Chronische Hepatitis B und D

T. Berg

Sektion Hepatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie,

Universitätsklinikum Leipzig

Einleitung Die therapeutischen Möglichkeiten bei chronischer Hepatitis B haben sich in den

letzten Jahren erheblich verbessert. Inzwischen sind in Europa 7 Medikamente zur

Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen (Standard-Interferon-α und Peg-

Interferon-α2a sowie die Nukleos(t)idanaloga Lamivudin, Adefovir, Telbivudin,

Entecavir und Tenofovir) (siehe Tabelle). Die Substanzen unterscheiden sich in ihrer

antiviralen Aktivität, ihrem Nebenwirkungsprofil und im mit ihrem Einsatz

verbundenen Risiko der Resistenzentwicklung. Für die langfristige Kontrolle der

HBV-Infektion benötigt die Mehrzahl der Hepatits-B-Virus (HBV)-infizierten Patienten

eine antivirale Langzeittherapie über mehrere Jahre. Die Aufrechterhaltung der

Therapieadhärenz und Strategien zur Resistenzvermeidung gehören zu den

besonderen Herausforderungen der Langzeittherapie mit Nukleos(t)id-Analoga.

Kriterien für die Indikation zur antiviralen Therapie

Grundsätzlich sollte die Behandlung der HBV-Infektion gemäß den Leitlinien der

Fachgesellschaften erfolgen. Hiernach kommen Patienten mit chronischer Hepatitis B

und quantitativ nachweisbarer Viruslast von > 2000 IU/ml prinzipiell für eine antivirale

Therapie in Betracht. Hintergrund für diese Empfehlung sind Ergebnisse aus

asiatischen Langzeitstudien, in denen ein deutlich erhöhtes Risiko für die

Entwicklung von Leberzirrhose und hepatozelluläres Karzinom (HCC) bereits bei

Vorliegen einer Höhe der HBV-DNA von ≥ 2000 IU/ml gezeigt werden konnte, und

zwar unabhängig von der Höhe der Transaminasen. Die Unterscheidung zwischen

Wildtyp- (HBeAg-positiv, anti-HBe-negativ) und Präcore-Mutanten-HBV-Infektion

(anti-HBe-positiv, HBeAg-negativ) besitzt für die Entscheidung über die

Durchführung einer antiviralen Therapie keine Relevanz, kann aber hinsichtlich der

Auswahl der Therapieform bzw. der Therapiestrategie von Bedeutung sein.

4

Therapieziele bei chronischer Hepatitis B Die komplette und anhaltende Suppression der HBV-Replikation wird aufgrund der

bestehenden eindeutigen Korrelation zwischen Höhe der Hepatitis-B-Virämie und

Progression der Erkrankungen als wichtigster Therapieendpunkt angesehen.

Nukleos(t)id-Analoga-Langzeitstudien konnten eindeutig belegen, dass durch die

langfristige Suppression der Hepatitis-B-Virämie ein signifikanter Rückgang der

histologischen entzündlichen Aktivität und der Fibrose einschließlich Reversion früher

Zirrhosestadien induziert werden kann, verbunden mit einer Reduktion bzw.

Verhinderung der Langzeitkomplikationen (Zirrhose- und HCC-Entwicklung). Eine

Ausheilung der HBV-Infektion mit Verlust des HBsAg und Bildung von anti-HBs-

Antikörpern wird mit den heutzutage zur Verfügung stehenden Medikamenten nur

selten erreicht und stellt daher zwar ein optimales jedoch bisher wenig realistisches

Therapieziel dar.

Die Monotherapie mit entweder Peg-IFNα oder potenten Nukleos(t)id-Analoga bleibt

weiterhin Standard in der Therapie der chronischen Hepatitis B.

Diese beiden Therapieoptionen der chronischen Hepatitis B basieren auf unter-

schiedlichen Prinzipien und lassen sich nicht direkt miteinander vergleichen:

Während die (PEG)-IFNα-Therapie aufgrund des Nebenwirkungsprofils nur über

einen begrenzten Zeitraum erfolgen kann, werden die Nukleos(t)id-Analoga in der

Regel zur Langzeittherapie eingesetzt, da es bei Kurzzeitanwendung nach Absetzen

der Therapie meist zu einem virologischen Relapse kommt. Das Prinzip der (PEG)-

IFNα-Therapie basiert auf der immunologischen Induktion einer anhaltenden

Remission bei begrenzter Therapiedauer (z. B. über 6–12 Monate). Im Gegensatz

dazu ist das Ziel der Langzeittherapie mit Nukleos(t)id-Analoga eine anhaltende

Inhibierung der Virusreplikation. Eine primäre Kombinationstherapie von

Nukleos(t)id-Analoga oder von (Peg)-IFNα plus Nukleos(t)id-Analogon ist bisher nicht

etabliert.

Durch die Einführung der neueren und im Vergleich zu Adefovir und Lamivudin

stärker antiviral wirksamen Inhibitoren der HBV-Polymerase (Entecavir, Tenofovir

und Telbivudin) konnte das Problem der Resistenzentwicklung bei unvorbehandelten

Patienten deutlich reduziert werden. Resistenzentwicklungen gegenüber Entecavir

wurden im Langzeitverlauf über 6 Jahre bei nur 1.2% gefunden. Im Gegensatz dazu

liegt die Entecavir-Resistenzrate bei Lamivudin-vorbehandelten Patienten bei ca.

57% nach 6 Jahren. Unter einer Telbivudin-Therapie liegen die Resistenzraten bei

5

< 5% im Langzeitverlauf, wenn eine komplette virologische Response zur

Therapiewoche 24 erreicht worden ist. Für Tenofovir sind bisher keine

Resistenzentwicklungen beschrieben worden.

Um eine Resistenzbildung gegenüber Nukleos(t)id-Analoga zu vermeiden, ist eine

Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze innerhalb von 6–18 Monaten

(in Abhängigkeit der verwendeten Substanz) zu erreichen, andernfalls sollte die

Therapie umgestellt werden. Von einem virologischen Durchbruch spricht man, wenn

es unter der Behandlung zu einem bestätigten Anstieg der HBV-DNA um eine

logarithmische Stufe kommt. Ein virologischer Durchbruch muss nicht immer Folge

einer Resistenzentwicklung sein. Gerade beim Einsatz hoch potenter Substanzen

(Entecavir und Tenofovir) ist der Durchbruch der Virämie in der Regel durch

mangelnde Therapieadhärenz zu erklären.

Bei bestätigter viraler Resistenzentwicklung erfolgt eine Umstellung der Therapie,

ggf. muss eine Kombinationstherapie mit einem Nukleosid- und einem Nukleotid-

Analogon begonnen werden. Die Kombination von nicht-kreuzresistenten

Nukleos(t)id-Analoga führt jedoch nicht zu einer Steigerung der antiviralen

Effektivität. Neuere Studien belegen zudem, dass auch in der Resistenzsituation eine

Monotherapie mit Nukeos(t)id-Analaloga ebenso effektiv durchgeführt werden kann,

wie bei bisher unvorbehandelten Patienten, wenn die verwendetete Substanz einen

volle Suszeptibilität gegenüber der resistenten HBV-Variante besitzt (Beispiel

Tenofovir bei Lamivudin-Resistenz). Die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie

mit Nukleos(t)id-Analoga bei Patienten mit Resistenzentwicklung oder inkompletter

Response wird daher zunehmend kritisch gesehen. Auch die Sicherheit der

langfristigen Kombinationstherapie ist wenig untersucht.

Die Kombination aus Peg-IFNα plus Nukleos(t)id-Analogon stellt einen interessanten

Ansatz dar, der in zukünftigen Studien weiter evaluiert werden sollte, da diese

Kombination gegenüber der jeweiligen Monotherapie eine erhöhte antivirale Effizienz

besitzt. Es wird zu prüfen sein, ob auch andere Endpunkte, wie der HBsAg-Verlust,

langfristig dadurch günstige beeinflusst werden können.

6

Tabelle: Übersicht über die in Deutschland zugelassenen Therapeutika zur Behandlung der chronischen Hepatitis B Substanz Handelsname Dosierung Empfohlene Therapiedauer1 HBeAg-positive

Patienten HBeAg-negative Patienten

Interferon-α Peg-Interferon-α2a Pegasys®2 180 µg s.c. 1 x pro Woche 48 Wochen 48 Wochen

Interferon-α2a RoferonA® 3 x 5–6 Mio E s.c. pro Woche 4–6 Monate 12 Monate Interferon-α2a IntronA® 5–6 Mio IE s.c täglich, oder

9–10 Mio IE s.c. 3 x pro Woche 4–6 Monate 12 Monate

- Nukleosid-Analoga

Lamivudin Zeffix® 100 mg p.o. pro Tag

Telbivudin Sebivo® 600 mg p.o. pro Tag Entecavir Baraclude® 0,5 mg pro Tag bei unvorbehandelten

Patienten4 1,0 mg/Tag bei Lamivudin-Resistenz5

Nukleotid-Analoga Adefovir Hepsera® 10 mg p.o. pro Tag

Tenofovir Viread® 245 mg p.o. pro Tag

12 Monate über HBeAg-

Serokonversion

nicht definiert, zeitlich unlimitiert (mind. 4–5 Jahre). Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose wird eine Dauertherapie3

bzw. Fortführung der Therapie bis zur HBsAg-Serokonversion

empfohlen

1Bei nicht ausreichendem virologischem Ansprechen sollte in Abhängigkeit von der verwendeten Substanz nach 6- bis ca. 12-monatiger Therapiedauer ein alternatives Therapieschema erwogen werden (siehe auch Abb. 6). 2PegInterferon-α2b (PegIntron®) ist ebenfalls bei chronischer Hepatitis B wirksam, jedoch zurzeit für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen. 3Cave: schwere Reaktivierungen nach Absetzen möglich (in Einzelfällen fulminantes Leberversagen bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose) 4Bei unvorbehandelten Patienten mit sehr hoher Viruslast (> 108 IU/ml) kann der primäre Einsatz der 1 mg Dosierung vorteilhaft sein. 5Entecavir wir heutzutage bei Lamivudin-Resistenz nicht mehr primär empfohlen, da in dieser Situation bei Monotherapie mit Entecavir hohe Resistenzraten gegen Entecavir beobachtet wurden.

7

Hepatitis Delta Das Hepatitis-Delta-Virus (HDV) ist ein kleines, defektives RNA-Virus, das Personen

nur in Kombination mit dem Hepatitis-B-Virus infizieren kann. Weltweit wird von mehr

als 15 Mio. Menschen ausgegangen, die HBV/HDV-koinfiziert sind. Es existieren

mindestens 8 Genotypen, die neben unterschiedlicher geografischer Verteilung auch

eine unterschiedliche Pathogenität aufweisen. Die chronische HDV/HBV-Koinfektion

führt meist rasch zur Zirrhoseentwicklung. Eine Zunahme der HDV-Infektionen findet

sich in Nord- und Zentraleuropa aufgrund von Immigration. Die Standardtherapie ist

Peginterferon, wenngleich die Responseraten gering sind.

Die bisherige Therapie der chronischen HDV-Infektion ist unbefriedigend. Im

Rahmen einer kürzlich publizierten HepNet-Studie wurden 3 verschiedene

Therapieformen evaluiert: die einjährige Peginterferon-α-Therapie vs. eine

Kombination von Peginterferon-α plus Adefovir und einem Kontrollarm mit Adefovir

alleine. Im Rahmen dieser multizentrischen Studie erhielten 31 Patienten 180 µg

Peginterferon-α2a plus 10 mg Adefovir für 1 Jahr, 29 Patienten nur 180 µg

Peginterferon-α2a plus Plazebo und 30 Patienten 10 mg Adefovir alleine für

insgesamt 48 Wochen. Die Nachbeobachtung betrug 24 Wochen nach Ende der

Therapie. Der primäre Endpunkt (normale Transaminasen und HDV-RNA-negativ zu

Woche 48) wurde bei 2 Patienten im Kombinationsarm und bei 2 Patienten im

Peginterferon-α2a-Monotherapiearm erreicht, jedoch bei keinem der Patienten in der

Adefovir-Monotherapiegruppe. Eine komplette virologische Response zum Therapie-

ende (HDV-RNA war negativ) wurde bei 23% bzw. 24% der Patienten im

Kombinationsarm bzw. Peg-Interferon-Monotherapiearm erreicht und bei keinem

Patienten in der Adefovir-Gruppe. Eine anhaltende Response (HDV-RNA-negativ

24 Wochen nach Therapieende) zeigten 28% der mit Peginterferon-α2a behandelten

Patientengruppen und keiner der Patienten in der Adefovir-Gruppe. Eine Abnahme

der HBsAg-Konzentrationen um mehr als 1 log-Stufe wurde bei 10 Patienten in der

Kombinationsgruppe und bei 2 in der Peginterferon-α-Monotherapiegruppe sowie bei

keinem in der Adefovir-Gruppe (zu Woche 48) beobachtet.

Diese Arbeit zeigt erneut, dass die momentane Therapie der HDV-Infektion

weitgehend unbefriedigend ist und nur sehr wenige Patienten, ca. 25%, eine

anhaltende Remission erreichen. Bisher ist eine Heilung von der HDV-Infektion in der

Mehrzahl der Fälle nur durch die Lebertransplantation mit folgender HBV-

Reinfektionsprophylaxe zu erreichen.

8

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20 04103 Leipzig Tel.: (03 41) 97-1 23 30 Fax: (03 41) 97-1 23 39 E-Mail: [email protected] Leber- und Studienzentrum am Checkpoint Charlottenstr. 81 10969 Berlin Tel.: (0 30) 2 59 30 64 70 Fax: (0 30) 2 59 30 64 75

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Chronische Hepatitis C – die neue Standardtherapie bei HCV-Genotyp 1

M. Cornberg

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover, E-Mail: [email protected]

In den letzten 10 Jahren bestand die Standardtherapie (SOC) der chronischen

Hepatitis C aus einer Kombination von pegyliertem Interferon-α (PEG-IFN) und

Ribavirin (RBV).1 Diese SOC wurde 2011 abgelöst durch eine Dreifachtherapie

bestehend aus einem Hepatitis-C-Virus (HCV)-spezifischen Proteaseinhibitor (PI) in

Kombination mit PEG-IFN und RBV. Die Dreifachtherapie erhöht die Chancen auf

eine SVR (sustained virological response; HCV-RNA-negativ 6 Monate nach

Therapieende) um weitere 27–31% bei naiven Patienten mit HCV-Genotyp 1

(Tab. 1). Die Wirksamkeit der PIs Boceprevir und Telaprevir wurde in den letzten

Jahren in großen, internationalen Phase-III-Studien belegt2–5 (Tab. 1). Zugelassen ist

die neue Therapie für naive und vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotyp 1. Für

alle anderen Genotypen gilt weiterhin die bisherige PEG-IFN/RBV-Therapie. Vor

allem naive Patienten und Relapse-Patienten sind geeignete Patienten, hier werden

Ansprechraten von 67–88% erreicht4, 5. Eine „Response-gesteuerte Therapie“ ist

möglich, wenn die HCV-RNA rasch wird (Abb. 1). „Extended rapid virological

response“ (eRVR) ist hier eine neuer Begriff, der für die Therapieverkürzung wichtig

ist. Patienten mit Nullresponse oder Zirrhose werden in jedem Fall 48 Wochen

behandelt (Abb. 1). Zu beachten ist hierbei, dass innerhalb der HCV-Genotyp 1-

Subtypen ein unterschiedliches Ansprechen beobachtet wurde. So zeigten Patienten

mit einer HCV-G1a-Infektion ein schlechteres Ansprechen bzw. schnellere

Resistenzentwicklung als HCV-G1b-Patienten.4, 5

Die größten Unterschiede bei der Anwendung der neuen PIs bestehen in der

Notwendigkeit einer Lead-in-Phase bei Boceprevir. Diese 4-wöchige Lead-in-Phase

besteht aus einer Gabe von PEG-IFN/RBV, bevor Boceprevir dazu gegeben wird.

Ein Vorteil kann eine bessere Beurteilung des IFN-Ansprechens sein, sowie die

Einschätzung von Nebenwirkungen. Dennoch führt das Lead-in-Konzept generell

nicht zu einer Verbesserung der Ansprechraten.5 Bei naiven Patienten mit geringer

Viruslast kann eine Lead-in-Phase evtl. sinnvoll sein, wenn man im Fall eines sehr

10

guten Ansprechens (HCV-RNA-negativ nach 4 Wochen = RVR) die Therapie ohne PI

durchführen möchte. Patienten mit geringer Viruslast und RVR erreichen auch mit

einer 24-wöchigen SOC > 80% SVR.6 Ein anderer Fall, bei dem unter Umständen ein

Lead-in sinnvoll sein kann, sind Nullresponder (< 2-log-Abfall HCV-RNA in der

Ersttherapie). Bei diesen Patienten wurden mit einer Dreifachtherapie nur in ca. 30%

der Fälle eine SVR erreicht.5 Im ungünstigsten Fall (HCV-G1a, Zirrhose, IL-28B TT)

liegt die SVR vermutlich nur bei < 10%. Ein HCV-RNA-Abfall während der Lead-in-

Phase kann hier eine noch bessere Abschätzung des Ansprechens geben,

insbesondere hilfreich wenn die Vortherapie nicht genau dokumentiert ist.

Die neuen HCV-Proteaseinhibitoren können weitere und auch unterschiedliche

Nebenwirkungen hervorrufen (Tab. 2). Sowohl Telaprevir als Boceprevir verursachen

eine Anämie.2–5 Wichtig ist, dass im Fall einer Anämie zunächst Ribavirin reduziert

wird, der PI sollte möglichst unverändert weitergegeben werden. Bei einer

Telaprevirbehandlung kann es zu dermatologischen Nebenwirkungen kommen

(„RASH“), während Boceprevir zu Geschmacksstörungen führt. Unter der Therapie

mit beiden PIs können schwerwiegenden Medikamenteninteraktionen auftreten,

insbesondere durch die Interaktion mit Cytochrom P450 3A4. Einerseits kann die

Toxizität anderer Medikamente erhöht werden (z. B. Simvastatin) aber die

Komedikation kann auch zum Wirkungsverlust des PI führen (z. B. Johanniskraut).

Eine ausführliche Medikamentenanamnese ist wichtig. Es gibt hierzu eine sehr

nützliche Internetadresse (www.hep-druginteractions.org). Wie auch für die bisherige

SOC gibt es auch für die Dreifachtherapie Stoppregeln. Diese sind aufgrund der

potenziellen Resistenzbildungen besonders zu beachten. Wenn unter Therapie mit

Telaprevir nach 4 Wochen die HCV-RNA nicht < 1000 IU/ml ist, muss die gesamte

Therapie beendet werden. Bei Boceprevir gibt es eine Stoppregel nach 12 Wochen,

hier sollte die HCV-RNA dann < 100 IU/ml sein (Abb. 1).

Die Zulassung der neuen PIs wird die Therapie der chronischen Hepatitis C

revolutionieren. Wir stehen aber erst am Anfang. Aktuell ist damit zu rechnen, dass

weitere antivirale Medikamente gegen HCV 2014/2015 zugelassen werden.

Vielversprechend ist dabei insbesondere, dass dann auch Interferon-freie Therapien

möglich werden.

11

Tabelle 1: Gesamt-SVR bei Patienten mit HCV-Genotyp 1 in den Zulassungsstudien

mit PI, PEG-IFN, RBV. Keine Vergleichsstudien. Ein Vergleich beider Medikamente

ist nicht möglich. Die Ansprechraten sollen belegen, welchen Vorteil die neue

Dreifachtherapie hat.

PEG-IFN & RBV

(SOC)

SOC & Boceprevir

(VICTRELISTM)

SOC & Telaprevir

(INCIVEKTM)

Naive Patienten # 402–44%3 67–68%2 69–75%3

Relapser 245–29%4 69–75%4 83–88%5

Partielle Responder 74–15%5 40–52%4 54–59%5

Nullresponder 0*4–5%**5 33–34%*4, 38%7 29–33%**5

*vorbehandelte Patienten, aber keine Nullresponse in der Erstbehandlung sondern fehlendes Ansprechen auf PEG-IFN/RBV in der Re-Therapie (Abfall HCV-RNA < 1 log nach 4 Wochen PEG-IFN/RBV Lead-in-Therapie) **Nullresponder in der Ersttherapie #Boceprevir-Studien: 14–15% Anteil Afroamerikaner, Telaprevir Studien: 7–11% Anteil Afroamerikaner

0 12 24 36 48 4

Naive

Relapser Part. Resp.

Treatment weeks

Null-resp. Cirrhosis

4

4

4

4

4 32 12

32

32 12

24

>100 IU/mL Futility rule

44

Pos.

PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV/BOC

! "

eRVR

eRVR

#"

#" #"

#"

8 0 12 24 36 48 4

Naïve Relapser

Part. Resp. Null-resp.

Cirrhosis

>1000 IU/mL >1000 IU/mL Futility rule

12

12

12

12

Treatment weeks PEG-IFN/RBV/TLV PEG-IFN/RBV

eRVR

! " ! "

36

36

36

12

12

12

12

12

pos

BOCEPREVIR TELAPREVIR

Abbildung 1: Therapieschema mit Boceprevir und Telaprevir. *Eine „Response gesteuerte Therapie“ (RGT) ist möglich, wenn eine eRVR vorliegt. Bei Boceprevir bedeutet das HCV-RNA negativ von Woche 8–24; bei Telaprevir HCV-RNA-negativ von Woche 4–12. # RGT für Boceprevir bei Relapsern und partiellen Respondern ist von der FDA zugelassen aber nicht von der EMA.

12

Tabelle 2: Häufigkeit der Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien der HCV-Proteaseinhibitoren. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist zwischen den Studien nicht vergleichbar. Die Studien haben methodische Unterschiede in der Erfassung und Quantifizierung von Nebenwirkungen. Außerdem haben die Patienten in den verschieden Studien z. T. genetische und sozioökologische Unterschiede. Nebenwirkungen PEG-IFN/RBV PEG-IFN/RBV/BOC PEG-IFN/RBV/TLV

Müdigkeit 508–57%9 57%9 56%8

Schlafstörungen 31%3, 9 32%9 32%3

Kopfschmerzen 393–43%9 44%9 41–43%3

Fieber 243-31%9 31%9 26–30%3

Übelkeit 313–40%9 45%9 40–43%3

Diarrhö 178–18%9 23%9 26%8

Haarausfall 25%9 26%9 n.a.

Depression 20%9 20%9 no difference3

Anämie 178–29%*9 49%*9 36%8

Neutropenie 18%5, 9 23%9 23%5

Geschmacksstörung 3%8–15%9 37%9 10%8

Rash 179–34%8 16% 9 56%8

Juckreiz 239–28%8 21% 9 47%8

Analer Juckreiz 1%8 n.a. 6%8

Hämorrhoiden 3%8, 9 4%9 12%8

*EPO war erlaubt

Literatur: 1. Manns MP, Wedemeyer H, Cornberg M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side

effects, and complications. Gut. 2006; 55: 1350–1359. 2. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS,

Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1195–1206.

3. Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR,

Bzowej NH, Marcellin P, Muir AJ, Ferenci P, Flisiak R, George J, Rizzetto M, Shouval D, Sola R, Terg RA, Yoshida EM, Adda N, Bengtsson L, Sankoh AJ, Kieffer TL, George S, Kauffman RS, Zeuzem S; ADVANCE Study Team. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2405–2416.

13

4. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RESPOND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011; 364: 1207–1217.

5. Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S, Focaccia R,

Younossi Z, Foster GR, Horban A, Ferenci P, Nevens F, Müllhaupt B, Pockros P, Terg R, Shouval D, van Hoek B, Weiland O, Van Heeswijk R, De Meyer S, Luo D, Boogaerts G, Polo R, Picchio G, Beumont M; REALIZE Study Team. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med. 2011; 364: 2417–2428.

6. Sarrazin C, Berg T, Ross RS, Schirmacher P, Wedemeyer H, Neumann U,

Schmidt HH, Spengler U, Wirth S, Kessler HH, Peck-Radosavljevic M, Ferenci P, Vogel W, Moradpour D, Heim M, Cornberg M, Protzer U, Manns MP, Fleig WE, Dollinger MM, Zeuzem S. Update der S3-Leitlinie: Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, AWMF-Register-Nr.: 021/012 [Prophylaxis, diagnosis and therapy of hepatitis C virus (HCV) infection: the German guidelines on the management of HCV infection]. Z Gastroenterol. 2010; 48: 289–351.

7. Vierling JM, Flamm SL, Gordon SC, Lawitz E, Bronowicki JP, Davis M,

Yoshida EM, Pedicone L, Deng W, Treitel MA, Brass CA, Albrecht JK, Jacobson IM. Efficacy of boceprevir in prior null responders to peginterferon/ribavirin: the provide study. Hepatology. 2011; 54 (Suppl 1): 796A–797A., Abstract 931.

8. Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Prescribing Information Incivek (telaprevir).

www.accessdata.fda.gov. 2011; 9. Manns MP, Felizarta F, Schiff E, Burroughs M, Sniukiene V, Boparai N,

Brass CA, Albrecht JK, Vierling JM. Overall safety profile of boceprevir plus peginterferon alfa-2b/ribavirin. J Hepatol. 2011; 54 (Suppl 1): S183–S183, Abstract 449.

14

NASH und ASH – die Fettleber eine der häufigsten Leber-erkrankungen

J.M. Schattenberg

I. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mainz

Einleitung Alkoholkonsum und körperliches Übergewicht sind die häufigsten Ursachen erhöhter

Leberwerte und einer Fettleber in Deutschland. Das Erkrankungsspektrum der

Fettleber reicht von der einfachen Leberverfettung (Steatosis hepatis), über die

alkoholische (ASH) bzw. nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und kann zur

Fettleberzirrhose führen. Klinisch sind diese Stadien nur schwer voneinander

abzugrenzen und die Einteilung basiert auf histologischen Kriterien. Zunehmend

gewinnen auch serologische Marker und sonografische Verfahren in der Abgrenzung

des Fibrosegrads an Bedeutung. Die Prognose ist abhängig vom Stadium der

Erkrankung und wird durch das Ausmaß an Leberentzündung und Zelltod bestimmt.

Die zunehmende Inzidenz der Fettleber ist auf die hohe Prävalenz der assoziierten

Risikofaktoren Übergewicht, viszerale Adipositas und Insulinresistenz zurück-

zuführen. Obwohl epidemiologische Daten fehlen, gilt die nicht-alkoholische Fettleber

(NAFL) als die häufigste Ursache von erhöhten Leberwerten und der kryptogenen

Zirrhose weltweit. Die klinische Bedeutung des Erkrankungsspektrums ist hoch, da

die Mortalität von Patienten mit Fettleber auf dem Boden von hepatischen

Komplikationen und kardiovaskulären Ereignissen deutlich erhöht ist. Zusätzlich kann

die Fettleber als Kofaktor den Verlauf und das Therapieansprechen bei anderen

Lebererkrankungen negativ beeinflussen. Vor diesem Hintergrund, stellt dieses

Erkrankungsspektrum eine zentrale Herausforderung der kommenden Jahre dar.

Definition Die Beschreibung der Steatohepatitis bei Patienten ohne signifikanten

Alkoholkonsum geht auf Thaler (1962) und Ludwig (1980) zurück. Die Abgrenzung

von alkoholischer und nicht-alkoholischer Schädigung ist nur durch die Anamnese

möglich und häufig kann keine eindeutige Zuordnung erfolgen. Die Definitionen der

amerikanischen und europäischen Lebergesellschaften gehen bei einem Alkohol-

konsum von weniger als 20 g/Tag bei Frauen und weniger als 30 g/Tag bei Männern

von einer nicht-alkoholischen Genese aus. In Anbetracht der Bedeutung genetischer

15

Faktoren bei der Entstehung der Leberschädigung und Progression zur Zirrhose

kann die Menge an verträglichem Alkoholkonsum bzw. Leberverfettung jedoch

erheblich variieren.

Epidemiologie Epidemiologische Daten zur alkoholischen und nicht-alkoholischen Fettleber liegen

nicht vor, da populationsbasierte, prospektive Studien fehlen. Die vorhandenen

epidemiologischen Untersuchungen stützen sich vor allem auf die Analyse von

Leberwerten und dem sonografischen oder radiologischen Nachweis einer Fettleber.

Einschränkend gilt, dass erhöhte Transaminasen die Prävalenz der Steatohepatitis

erheblich unterschätzen, da die Erkrankung einen dynamischen Verlauf zeigt und die

Leberwerte auch normwertig sein können. Für die USA und Europa wird eine

Prävalenz der NAFL von 20–30% angenommen. Interessanterweise kommt es nur

bei einer Subgruppe von Patienten zum Progress mit Entstehung einer NASH und

Zirrhose. Für die Bevölkerung in den USA wird die Prävalenz der NASH auf 3% und

die Prävalenz von Alkoholabhängigkeit auf 3,8% geschätzt. Die Mortalität von

Patienten mit NAFL und erhöhten Leberwerten ist auf dem Boden von

kardiovaskulären Ereignissen deutlich gesteigert. Auch in der Pädiatrie wurde ein

starker Anstieg der Prävalenz beobachtet und die NAFL ist mittlerweile eine

Generationen übergreifende Erkrankung. Im Gegensatz zur NAFL führen Alkohol-

konsum und Alkoholabhängigkeit häufiger zu terminalen Lebererkrankung und sind

für 50% aller Todesfälle bei Patienten mit Zirrhose verantwortlich. Diese Zahlen

belegen die gesundheitsökonomische Relevanz dieser Erkrankungen.

Ätiologie und Pathogenese Die Mechanismen, die zur Initiation und Progression der Fettleber beitragen sind

intensiv untersucht und noch nicht abschließend verstanden. Wesentliche

unabhängige Risikofaktoren der NALF sind Insulinresistenz und viszerale Adipositas.

Bei der Progression der Erkrankung haben toxische Lipide eine wesentliche

Bedeutung (Lipotoxizität-Hypothese). Weiterhin werden neben Umwelteinflüssen vor

allem genetische Faktoren diskutiert. Zur Schädigung von Hepatozyten kommt es bei

der Fettleber durch chronisch oxidativen Stress, Aktivierung von intrazellulären

Stresssignalen und einem Ungleichgewicht zwischen Zytokinen und Adipozytokinen.

Das Absterben von Hepatozyten führt zu Regenerationsprozessen, die die Fibro-

genese anstoßen und eine maligne Transformation von Hepatozyten bewirken

können.

16

Klinik und Diagnostik Die Klinik von Patienten mit Fettleber ist unspezifisch und umfasst Müdigkeit,

Oberbauchschmerzen oder auch Völlegefühl. In der initialen Diagnostik sind virale

und hereditäre Lebererkrankungen auszuschließen. Bei der Stufendiagnostik der

Fettleber haben sich Anamnese, Labordiagnostik mit Bestimmung von nüchtern

Insulin- und Glukosewerten (HOMA-Index) sowie die Ultraschalldiagnostik etabliert.

In Anlehnung an virale Lebererkrankungen können Biomarker beim Abschätzen des

Fibrosestadiums hilfreich sein. Bei Verdacht auf fortgeschrittene Schädigung oder

unklare Befunde kann eine Leberbiopsie neben dem Ausschluss anderer Hepato-

pathien, bei der Vorhersage der Prognose nützlich sein.

Therapie und Verlauf Trotz zunehmender Erkenntnisse zur Pathophysiologie der NAFL ist keine effektive

medikamentöse Therapie verfügbar und die Behandlung beschränkt sich im

Wesentlichen auf die Modifikation der zugrunde liegenden Risikofaktoren. Durch

Gewichtsreduktion kann es zum Absinken von Transaminasen und zur Verbesserung

histologischer Veränderungen kommen, allerdings ist ein anhaltender Effekt ohne

begleitende Ernährungs- oder Verhaltenstherapie nur selten erfolgreich. Bei

Patienten mit morbider Adipositas können bariatrische Ansätze die Gewichts-

reduktion unterstützen. Klinische Studien zur Entwicklung einer medikamentösen

Therapie haben sich vor allem auf oxidativen Stress, Insulinresistenz und

intrahepatische Entzündung konzentriert, konnten aber häufig nur eine partielle

Verbesserung von Surrogatparametern ohne anhaltenden Nutzen zeigen. Bei der

akuten und schweren alkoholischen Steatohepatitis können Steroide die Mortalität

reduzieren.

Zusammenfassung Die alkoholische und nicht-alkoholische Fettleber umfassen ein Erkrankungs-

spektrum, das zur Leberzirrhose und zum hepatozellulären Karzinom führen kann.

Die NAFL tritt häufig in Verbindung mit dem metabolischen Syndrom auf und die

hohe Prävalenz von Übergewicht in Deutschland lässt einen weiteren Anstieg der

Fettlebererkrankung in den kommenden Jahren erwarten. Zur Reduktion der

Morbidität und Mortalität ist die frühzeitige Diagnosestellung und die Modifikation von

Risikofaktoren bedeutsam. Dabei kommt der Leberbiopsie zur Abgrenzung von

anderen Hepatopathien, zur Stadieneinteilung und zur Vorhersage des Erkrankungs

17

verlaufs eine wichtige Rolle zu. In der Pathogenese spielen oxidativer Stress,

Lipotoxizität und Zelltodprozesse eine zentrale Rolle. Verschiedene Stadien der

Insulinresistenz tragen wesentlich zum Progress der Erkrankung bei. Therapeutisch

ist die Modifikation der Risikofaktoren Alkohol und Übergewicht am bedeutsamsten.

Medikamentöse Ansätze konnten bisher keinen anhaltenden Nutzen erzielen und

weiterführende Studien zur Entwicklung von Substanzen, die die hepatische

Entzündung und Insulinsensitivität verbessern, sind dringend erforderlich.

18

Autoimmunhepatitis (AIH) und primär biliäre Zirrhose (PBC)

M.P. Manns

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Die Diagnose der Autoimmunhepatitis wird aufgrund klinischer- und Laborparameter

gestellt. Die Autoimmunhepatitis ist die erste Lebererkrankung, für die eine

medikamentöse Therapie als lebensverlängernde Maßnahme bewiesen wurde. Seit

der Erstbeschreibung in den frühen 50er-Jahren wird die Erkrankung mit Steroiden

alleine oder in Kombination mit Azathioprin behandelt. Diese initiale Standard-

therapie kann modifiziert werden, indem anstelle von Prednisolon das topische

Steroid Budesonid eingesetzt wird.

Budesonid in Kombination mit Azathioprin kann die Remission induzieren und auch

die Remission erhalten bei weniger steroidspezifischen Nebenwirkungen.

Ziel einer immunsuppressiven Therapie muss eine Normalisierung der

Transaminasen sein, sog. komplette Remission, wie es die aktuelle Leitlinie der

amerikanischen Lebergesellschaft (AASLD) fordert (Manns et al., Hepatology, 2010).

Wird die Normalisierung der Transaminasen nicht erreicht, kommt es zum weiteren

Progress der Erkrankung, wie inzwischen zahlreiche Studien gezeigt haben. Falls

diese Standard-Induktionstherapie versagt, stehen alternative immunsuppressive

Medikamente wie Mycophenolat (MMF), Tacrolimus oder Ciclosporin A zur

Verfügung. Vor allem bei Azathioprin-Unverträglichkeit stellt MMF eine sinnvolle

Alternative dar. Falls immunsuppressive Therapien nicht in der Lage sind die

Entzündungsreaktion komplett zu unterdrücken, kann es zu einer Leberzirrhose und

ihrer Komplikationen kommen. Dann ist eine Lebertransplantation erforderlich. Sie ist

Hoffnung und nicht Bedrohung für den Patienten. Etwa 4% aller Lebertrans-

plantationen in Europa und Nordamerika werden wegen Endstadien der

Autoimmunhepatitis durchgeführt. Die Ergebnisse nach Lebertransplantationen sind

in der Regel sehr gut (5-Jahres-Überleben bis zu 90%), wenngleich es zur Rekurrenz

der Grundkrankheit kommen kann.

Während sich bei der Autoimmunhepatitis der autoimmunologische

Krankheitsprozess gegen den Hepatozyten, die Hauptleberzelle, richtet, stellt die

primär biliäre Zirrhose eine chronische nicht-eitrige destruierende Cholangitis dar, bei

19

der der autoimmunologische Grundprozess sich gegen die Epithelien der kleinen

intrahepatischen Gallenwege richtet. Wichtigstes diagnostisches Kriterium sind die

antimitochondrialen Autoantikörper (AMA) gegen Acyltransferasen der inneren

Mitochondrienmembran, vor allem die E2-Untereinheit der Pyruvatdehydrogenase

(PDH-E2). PDH-E2-Moleküle werden aberrant auf Gallengangsepithelien dieser

Patienten exprimiert. Therapie der Wahl ist die Ursodeoxycholsäure (UDCA). Eine

signifikante Reduktion der alkalischen Phosphatase (AP) unter das 2-Fache der

Norm innerhalb eines Jahres definiert die sogenannten Responder. Responder auf

UDCA haben eine sehr gute Langzeitprognose. Patienten, die nicht auf UDCA

ansprechen, zeigen in der Regel eine Progression ihrer Erkrankung und können

Kandidaten für eine Lebertransplantation werden. Auch bei der PBC zeigt die

Lebertransplantation trotz einer möglichen Rekurrenz der Grundkrankheit in der

Transplantatleber eine sehr gute Langzeitprognose. Wegen der assoziierten

Cholestase ist auch die Substitution von Calcium und Vitamin D Teil des

Therapiekonzepts. Der für die Patienten oft quälende Juckreiz ist therapeutisch

schwer angehbar. Neueste pathophysiologische Untersuchungen haben jedoch die

Pathogenese des Juckreizes bei der PBC weiter aufklären können.

Diese Fortschritte zur Pathogenese des Juckreizes (Puritus) führen hoffentlich auch

bald zu neuen, wirksamen Therapiekonzepten. Sowohl die Autoimmunhepatitis als

auch die primär biliäre Zirrhose sind oft begleitet von extrahepatischen

Autoimmunsyndromen. Hierzu gehören autoimmune Schilddrüsenerkrankungen,

Arthralgien, Polyarthritis, Vitiligo und bei der PBC vor allem das Sicca Syndrom.

Auch entzündliche Darmerkrankungen treten gehäuft bei der AIH oder PBC auf,

natürlich viel seltener als bei der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC).

Ein besonderes klinisches Problem stellen die sogenannten Overlap-Syndrome dar,

Krankheitsbilder, bei denen sowohl Zeichen der Autoimmunhepatitis wie auch der

primär biliären Zirrhose nachweisbar sind (Overlap AIH/PBC). Hiervon abzugrenzen

ist die autoimmune Cholangitis (AIC). Letztere kommt vor allem im Kindes- und

Jugendalter vor und stellt eine gleichzeitige Assoziation der PSC mit der AIH dar.

Therapeutisch wird zuerst das dominierende Krankheitsbild behandelt, d. h. zunächst

immunsuppressive Therapie bei einer AIH-Dominanz und UDCA-Therapie bei einer

PBC-Dominanz die. Im Verlauf kann dann sequenziell eine Kombinationstherapie

sinnvoll und erforderlich sein.

20

PSC, Hämochromatose und M. Wilson

T. Poralla

Medizinische Klinik I, St. Joseph Krankenhaus Berlin Tempelhof

Für die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) steht leider keine medikamentöse

Behandlung zur Verfügung, die den Krankheitsverlauf hinsichtlich des Gesamt- oder

des transplantatfreien Überlebens eindeutig günstig zu beeinflussen vermag.

Umfangreiche Erfahrungen liegen zwar für Ursodeoxycholsäure (UDC in einer

Dosierung von bis zu 15 mg/kg täglich) vor, die auch in Metaanalysen zwar eine

signifikante Besserung der biochemischen Parameter und teilweise auch der

histologischen Veränderungen belegen, bezüglich der subjektiven Symptome

Pruritus oder Fatigue sowie des Auftretens eines cholangiolären Karzinoms (CCC,

für das bei PSC das Risiko mit über 160-fach gegenüber gesunden Kontrollpersonen

massiv erhöht ist) wie auch für das Überleben jedoch keinen Vorteil nachgewiesen

haben. Die American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) hat sich

vor diesem Hintergrund in ihren 2010 veröffentlichten Leitlinien gegen die Gabe von

UDC bei PSC ausgesprochen. In Deutschland wird in der Regel eine individuelle

Entscheidung bevorzugt. Für eine UDC-Therapie können Daten sprechen, nach

denen bei Patienten mit PSC und Colitis ulcerosa diese Behandlung das Auftreten

kolorektaler Karzinome zu reduzieren vermag. Allerdings bedarf es hier vor einer

allgemeinen Empfehlung noch weiterer Studien. Bei Patienten, die bereits UDC

erhalten, erscheint ein Absetzen gerechtfertigt mit ggf. Wiederaufnahme der

Therapie im Falle eines zunehmenden Pruritus, Ikterus oder stärkerer Fatigue.

Sicher vermieden werden sollte eine hoch dosierte UDC-Therapie (28–30 mg/kg

täglich), da diese in einer (vorzeitig abgebrochenen) Studie zu einer deutlichen

Verschlechterung der Prognose geführt hat.

Im Falle dominanter Gallengangsstenosen (im Ductus choledochus < 1,5 mm,

intrahepatisch < 1 mm, im Verlauf bei bis zu 50% der PSC-Patienten zu erwarten)

vermag eine endoskopische Dilatation ggf. auch mit kurzfristiger Stenteinlage (ERCP

unter Antibiotikaschutz für 48 h!) das Überleben und die Notwendigkeit einer

Transplantation günstig zu beeinflussen. Wichtig ist dabei, als Ursache einer Stenose

ein CCC auszuschließen (Bürstenzytologie, Biopsie, CT).

Definitiv therapierbar ist die PSC nur durch eine Lebertransplantation. Die Organ-

allokation erfolgt bei PSC nicht nur nach den MELD-Kriterien, sondern berücksichtigt

21

u. a. auch rezidivierende schwer therapierbare Cholangitisschübe (Standard

Exception).

Wichtig ist die Abgrenzung der Immunglobulin G4-assozierten Cholangitis (erhöhte

IgG4-Serumspiegel, IgG4-produzierende Plasmazellen in der Gallengangszytologie

sowie Vorliegen weiterer Manifestationen, insbesondere Pankreatitis, Sialadenitis,

retroperitoneale Fibrose), da diese Erkrankung gut auf eine immunsuppressive

Therapie (in der Regel mit Prednisolon) anspricht.

Bei der hereditären Hämochromatose ist die Aderlasstherapie nach wie vor

Standard. Ihre Frequenz sollte so bemessen sein, dass der Serumferritinspiegel

dauerhaft unter 50 µg/l gehalten wird. Auch nach vollständiger Entspeicherung des

pathologisch erhöhten Eisenbestandes (für die initial nicht selten 50–100 Aderlässe

in 1- (bis 2-)wöchentlichen Abständen erforderlich sind) muss die Behandlung

lebenslänglich fortgeführt werden, wobei dann meist ein Aderlass pro Quartal

ausreichend ist. Wichtig ist ein Behandlungsbeginn bereits im präsymptomatischen

Stadium. Ohne dass hierzu Studien vorlägen, wird empfohlen, die Therapie

aufzunehmen, wenn das Ferritin im Serum den Normbereich übersteigt. Erleichtert

wird die Situation dabei durch eine genetische Testung der Familienangehörigen

eines Patienten (nach entsprechender Aufklärung und schriftlicher Einverständnis-

erklärung!) auf die häufigste Mutation im HFE-Gen (C282Y), deren Träger dann

regelmäßigen (jährlichen) Ferritin-Kontrollen unterzogen werden sollten. Bei

Patienten mit bereits vorliegender Zirrhose sollte auch das Screening auf ein

hepatozelluläres Karzinom (HCC) nicht versäumt werden (Sonografie alle 6 Monate).

Chelatbildner (bevorzugt Deferasirox 10–20 mg/kg täglich oral) kommen zur

Hämochromatose-Therapie nur ausnahmsweise zum Einsatz, wenn Aderlässe nicht

toleriert werden können (insbesondere bei gleichzeitig aus anderen Gründen

vorliegender Anämie). Im Falle einer dekompensierten Zirrhose kommt auch für

Hämochromatose-Patienten eine Lebertransplatation (nach den üblichen MELD-

Kriterien) durchaus in Frage mit vergleichbaren Langzeitresultaten wie bei Patienten

mit anderen Grunderkrankungen. Allerdings ist eine sorgfältige Untersuchung auf

andere Manifestationen (insbesondere am Herzen) vor Aufnahme auf die Warteliste

unabdingbar. Ein im Rahmen der Hämochromatose aufgetretener Diabetes mellitus

bedarf oft relativ rasch einer Insulintherapie, die Arthropathie kann nur

symptomatisch behandelt werden (und bessert sich unter Aderlasstherapie häufig

kaum), einer Substitutionstherapie sind ggf. jüngere Patienten mit Hypogonadismus

22

zuzuführen. Diätetische Maßnahmen sind bei konsequenter Aderlasstherapie nur

von untergeordneter Bedeutung. Allenfalls sollten besonders eisenreiche Nahrungs-

mittel (Blutwurst, Leber, Nieren) vermieden werden und Alkohol nur in geringer

Menge genossen werden, da er (wie auch Vitamin C in größerer Menge) die

Eisenresorption erhöhen kann und in größerer Menge die Entwicklung einer Zirrhose

samt deren Komplikationen fördert.

Beim Morbus Wilson ist eine medikamentöse Behandlung zur Reduktion des

erhöhten Kupfergehalts des Körpers lebenslang notwendig. Hierfür ist bei

symptomatischen Patienten initial D-Penicillamin besonders umfangreich als wirksam

belegt. Die Dosis beträgt (unter regelmäßiger Kontrolle auf diverse unerwünschte

Arzneimittelwirkungen) initial 300–600 mg täglich und sollte möglichst auf etwa

20 mg/kg täglich gesteigert werden. Anzustreben ist dabei anfänglich eine

Kupferausscheidung im Urin von 2 mg täglich. Nach deren Rückgang unter 500 µg

täglich kann bei subjektivem Wohlbefinden, normalen oder fast normalen

Leberfermenten und -syntheseparametern und normalem freiem Kupfer im Serum

(bei den meisten Patienten nach 1–5 Jahren) auf eine Erhaltungstherapie umgestellt

werden (in der Regel mit 750–1500 mg täglich). Zur Reduktion von Nebenwirkungen

ist begleitend Pyridoxin (Vitamin B6, 20 mg täglich) zu empfehlen. Alternativ kann als

Chelatbildner Triethylentetramin (Trientin, in Deutschland nicht im Handel,

Beschaffung ggf. über internationale Apotheke) insbesondere bei Nebenwirkungen

von Penicillamin eingesetzt werden. Eine wirksame Behandlung ist auch mit

Zinksalzen (in Deutschland zugelassen Zinkacetat in einer Dosis von 3 x 50 mg

elementarem Zink) möglich, die weniger schwerwiegende Nebenwirkungen als

Penicillamin aufweisen, häufig allerdings zu gastrointestinalen Beschwerden führen.

Gegenüber den Chelatbildnern sind Zinksalze allerdings weniger stark wirksam,

sodass sie sich besonders für oligosymptomatische Patienten sowie zur

Erhaltungstherapie nach initialer Entkupferung mit Hilfe von Chelatbildnern anbieten.

Auf besonders kupferreiche Nahrungsmittel (Meeresfrüchte, Innereien, insbesondere

Leber, Pilze, Nüsse, Schokolade) sollte möglichst verzichtet werden. Die

medikamentöse Behandlung (ggf. auch mit D-Penicillamin) muss auch während einer

Schwangerschaft fortgesetzt werden. Zur Kontrazeption sind kupferhaltige Intra-

uterinpessare ebenso zu vermeiden wie Östrogene, sodass in erster Linie nur

progesteronhaltige „Pillen“ in Frage kommen. Beim akuten Leberversagen auf dem

Boden eines M. Wilson ist unverzüglich eine Lebertransplantation anzustreben. Sie

23

kommt auch für Patienten mit dekompensierter Zirrhose infrage, wobei ihre Wirkung

auf neurologische Symptome variabel sein kann.

Therapiestandard 2012 bei primär sklerosierender Cholangitis (PSC)

medikamentös Keine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit auf Gesamt- oder transplantatfreies Überleben verfügbar. Ursodeoxycholsäure bei gleichzeitig bestehender Colitis ulcerosa wohl günstig zur Prävention eines kolorektalen Karzinoms (in niedriger Dosierung von 15 mg/kg täglich), in hoher Dosis (28–30 mg/kg täglich) dagegen sogar schädlich

endoskopisch Dilatation (unter Antibiotikaschutz für 48 Stunden) und ggf. kurzfristige Stentung von dominanten Gallenwegsstenosen (nach Tumorausschluss) kann die Prognose verbessern

chirurgisch Lebertransplantation bei schlechter Leberfunktion, aber auch rezidivierenden und schwer behandelbaren Cholangitiden (Standard Exception von den MELD-Kriterien) bei rechtzeitiger Durchführung mit guter Prognose

Therapiestandard 2012 bei hereditärer Hämochromatose

interventionell Aderlässe bei symptomatischen Patienten initial wöchentlich bis zum Erreichen eines Serumferritinwerts < 50 µg/l, der anschließend lebenslang erhalten bleiben soll durch Aderlässe in größeren Abständen (z. B. alle 3 Monate), Therapiebeginn im präsymptomatischen Stadium bei Anstieg des Ferritins im Serum über den Normbereich

medikamentös Chelatbildner (bevorzugt Deferasirox) nur bei Patienten, die Aderlässe nicht tolerieren, ggf. aber symptomatische Therapie für Manifestationen der Erkrankung an anderen Organen (z. B. Diabetes mellitus, Herzinsuffizienz) erforderlich

diätetisch Gegenüber der Aderlasstherapie von untergeordneter Bedeutung, ungünstig sind grundsätzlich eisenreiche Nahrungsmittel (Blutwurst, Leber), Alkohol in mehr als geringer Menge sowie Vitamin C-Supplemente

chirurgisch Lebertransplantation anhand der MELD-Kriterien mit guter Prognose

24

Therapiestandard 2012 bei M. Wilson

medikamentös Initiale Behandlung i. d. R. mit Chelatbildner (D-Penicillamin), anschließend lebenslange Erhaltungstherapie ebenfalls mit Chelatbildner oder Zinksalz unter Kontrolle insbesondere der Kupferausscheidung im Urin, Therapie auch während einer Schwangerschaft nötig

diätetisch Verzicht auf besonders kupferhaltige Nahrungsmittel (Meeresfrüchte, Innereien, Schokolade, Nüsse, Pilze)

chirurgisch Bei akutem Leberversagen unverzügliche Lebertrans-plantation notwendig, bei dekompensierter Zirrhose ggf. ebenfalls Transplantation nach MELD-Kriterien

25

Aszites, spontan bakterielle Peritonitis (SBP) und hepato-renales Syndrom (HRS)

G. Gerken

Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsklinikum Essen

Im Rahmen der Dekompensation einer kompletten Leberzirrhose stellt das

erstmalige Auftreten von Aszites ein prognostisch ungünstiges Zeichen dar und weist

auf eine deutlich erhöhte Mortalität innerhalb weniger Jahre hin. So leben nach

5 Jahren nur noch etwa 50% der Patienten, nach 10 Jahren nur noch etwa 20%.

Somit muss das Auftreten von Aszites auf dem Boden einer Leberzirrhose zu einer

sofortigen invasiven diagnostischen Klärung führen. Eine Evaluation zu einer

Lebertransplantation muss dann in Betracht gezogen werden, wenn es nicht gelingt,

den Aszites zu beherrschen. Neben der portalen Hypertension ist die verminderte

Lebersyntheseleistung mit konsekutivem Albuminmangel und eine periphere

arterielle Vasodilatation im Splanchnikusgebiet ursächlich für die hepatische

Dekompensation. Insbesondere die portale Hypertension führt über eine Erhöhung

des hydrostatischen Drucks zur gesteigerten Lymphproduktion und Aszites-

entwicklung. Die Hypalbuminämie bewirkt eine Abnahme des onkotischen Drucks,

eine periphere arterielle Vasodilatation und die kompensatorische renale Rück-

resorption mit Erhöhung des Blutvolumens, welches wiederum die Aszitesentstehung

begünstigt. Als klinisch relevante Komplikationen des Aszites sind dann die spontan

bakterielle Peritonitis (SBP) und das hepatorenale Syndrom (HRS) die Folge. Die

SBP basiert auf der zunehmenden bakteriellen Translokation im Intestinaltrakt in den

Aszites und/oder den systemischen Kreislauf. Die Therapieansätze basieren somit

auf der gestörten neurohumoralen Homöostase als Folge der Vasodilatation und aus

der Erkenntnis der erhöhten Infektionsrisiken.

In unkomplizierten Fällen wird der Aszites zunächst durch eine Natriumrestriktion

behandelt. Sind Diuretika danach erforderlich, steht der kaliumsparende Aldosteron-

antagonist Spironolacton zur Verfügung. Bei zunehmend kompliziertem, anhalten-

dem Aszites sind zusätzlich Schleifendiuretika erforderlich. Durch die Albumin-

substitution kann der erniedrigte onkotische Druck angehoben werden.

26

Bei Patienten, die auf Diuretika nicht ansprechen oder bei denen Komplikationen

deren Einsatz verbieten, ist eine Parazentese durchzuführen. Diese ist auch bei

gespanntem Aszites als initiale symptomatische Maßnahme erforderlich. Hierbei

sollen dann neben einer Mengenbegrenzung auf ca. 6 Litern zusätzlich die Gabe von

Albumin und/oder Plasmaexpandern erfolgen. Insbesondere durch die Gabe von

Albumin hat sich eine Verbesserung der Langzeitprognose aufzeigen lassen.

In den letzten Jahren werden zunehmend auch Vasopressin-V2-Rezeptor-

antagonisten, z. B. Terlipressin, in der Therapie des therapierefraktären Aszites

eingesetzt. Hierbei kommt es dosisabhängig zu einer Steigerung der Urinaus-

scheidung und Abnahme der Urinosmolalität und zur vermehrten Ausscheidung von

freiem Wasser.

Die Anlage eines transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stent-Shunts

(TIPSS) ist in der Lage, einen therapierefraktären Aszites zu rekompensieren.

Hierbei ist die Effektivität höher und die Lebensqualität besser als durch andauernd

rezidivierende Parazentesen, die zu vermehrten stationären Aufenthalten führen.

Multizentrische aktuelle Studien zeigen einen signifikanten Trend zu einer

Verbesserung der Mortalität durch die TIPSS-Anlage (Alter < 60 Jahre, Bilirubin

< 3 mg/dl). Als TIPSS-Nebenwirkung muss die Rate von Enzephalopathien durch

geeignete medikamentöse Therapiemaßnahmen beherrscht werden, z. B. Laktulose,

Neomycin, Rifaximin.

Beim HRS unterscheiden wir die Subtypen 1 und 2, die in ihrem zeitlichen Auftreten

und der Höhe der Retentionsparameter variieren. Das HRS Typ 1 ist durch eine

rasch fortschreitende Abnahme der Nierenfunktion, meist durch Vorliegen eines

präzipitierenden Faktors gekennzeichnet, mit einer extrem schlechten Prognose. Das

HRS Typ 2 scheint mit stabil eingeschränkter Nierenfunktion einen günstigeren

Verlauf aufzuweisen. Die Behandlung des HRS besteht zum einen in der Aufhebung

und Vermeidung der präzipitierenden Faktoren und zum anderen in der Gabe von

Vasopressin-Rezeptorantagonisten, wie z. B. Terlipressin, meist in Kombination mit

Albumin. Als eine „worst-case“-Komplikation ist jedoch die kausale Therapie des

HRS letztendlich nur die Lebertransplantation die einzig sinnvolle Therapieoption,

von der die Patienten langfristig profitieren. Die Wertigkeit von Albumin-Dialyse-

Verfahren (Prometheus, MARS) ist für bestimmte Subgruppen mit MELD > 30

signifikant bestätigt worden.

27

Die bakterielle Translokation bei Leberzirrhose weist auf einen therapierefraktären

Pfortaderhochdruck, eine bakterielle Fehlbesiedlung des Darmlumens und auf eine

verzögerte Transitzeit hin. Zudem finden sich hämatogene Infektionen,

beispielsweise nach invasiven Eingriffen oder auch nach einfachen endoskopischen

Interventionen. Diagnostisch ist bei einer SBP die Neutrophilenzahl signifikant über

250 ml im Aszites erhöht. Bisweilen lassen sich in Asziteskulturen gramnegative

Bakterien nachweisen. Die Therapie der SBP besteht in der Gabe eines

Breitspektrumantibiotikums, z. B. Cephalosporin oder Chinolon. Die zusätzliche

Gabe von Albumin verbessert das Überleben, was durch eine weniger gestörte

Nierenfunktion und dadurch geringere Aktivierung hormonaler Gegenregulation zu

erklären ist. Bei rezidivierender SBP bzw. bei zunehmender Verschlechterung der

Leberfunktion ist eine antibiotische Rezidivprophylaxe insbesondere vor einer

Lebertransplantation durchzuführen.

Zusammengefasst ist das Auftreten von Aszites bei Leberzirrhose ein Hinweis auf

ein fortgeschrittenes Stadium mit konsekutiven Komplikationen (SBP, HRS, HE), die

zu invasiven diagnostischen Abklärungen und symptomatischen Therapiemaß-

nahmen führen muss.

Die Lebertransplantation stellt die einzige langfristige prognoseverbessernde

Maßnahme dar. In Anbetracht des Organmangels sind die dargestellten Therapie-

maßnahmen aber wichtige Bridging-Verfahren, um den Patienten die Möglichkeit zu

geben, die Wartezeit auf der Transplantationsliste zu überstehen.

Korrespondenzadresse: Prof. Dr. G. Gerken Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45122 Essen E-Mail: [email protected]

28

Blutungsprophylaxe und -therapie bei portaler Hypertension

T. Sauerbruch

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn

Ursachen Die wesentliche Ursache der portalen Hypertension ist die intrahepatische

Erhöhung des Widerstands für den portalvenösen Ausfluss, meist aufgrund eines

chronischen Umbaus der Leber zur Zirrhose auf dem Boden eines Alkoholismus,

einer persistierenden Virusinfektion oder – seltener – einer autoimmunen oder

metabolischen Erkrankung der Leber. Gelegentlich entsteht die portale Hyper-

tension durch eine nicht-zirrhotische portale Fibrose oder einen prähepatischen

Verschluss der Pfortader bzw. der Milzvene.

Entstehung der Varizen und der Varizenblutung Die Erhöhung des Portaldrucks auf mindestens 10 mmHg gilt als Schwelle für die

Ausbildung größerer venöser Kollateralen. Ab einem Portaldruck von 12 mmHg

besteht ein Blutungsrisiko. Druckwerte > 20 mmHg gelten als schwere portale

Hypertension. Der Portaldruck lässt sich indirekt über die Bestimmung des

Lebervenenverschlussdrucks messen.

Verhinderung der Entstehung von Ösophagusvarizen Es konnte gut gezeigt werden, dass die Entstehung von Ösophagusvarizen bei

Patienten mit kompensierter, viral bedingter Leberfibrose/-zirrhose durch die

medikamentöse Unterbrechung der Virusreplikation verhindert werden kann.

Dagegen wurde bisher nicht gezeigt, dass andere Medikamente, wie Statine,

Betablocker oder AT1-Rezeptorblocker, die Entstehung von Ösophagusvarizen

verhindern.

Verhinderung der ersten Blutung bei vorhandenen Ösophagusvarizen Die Letalität der Ösophagusvarizenblutung ist hoch (20–40%). Für den Patienten

handelt es sich um ein äußerst bedrohliches Ereignis. Es ist daher schon lange ein

wichtiges Ziel, die erste Ösophagusvarizenblutung zu verhindern. Kandidaten für

eine solche prophylaktische Therapie sind vor allem Patienten mit großen

Ösophagusvarizen. Hier wird das Risiko der ersten Blutung sowohl durch die

chronische Gabe eines nicht-selektiven Betablockers als auch durch die Ligatur von

29

etwa 40% auf 20% vermindert. Die Wahl dieser unterschiedlichen, etwa gleich

effizienten Therapieansätze hängt vor allem von Patientenfaktoren ab. Studien in

den 60er- und 70er-Jahren zeigten, dass eine prophylaktische Shuntoperation zwar

das Blutungsrisiko deutlich senkt, jedoch die Mortalität der Patienten erhöht.

Entsprechende Studien zur Prophylaxe der ersten Blutung durch Einlage eines

transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stentshunts (TIPS) existieren

nicht.

Akute Blutung Der Therapiealgorithmus zur Behandlung der akuten Blutung bei Patienten mit

Leberzirrhose ist gut standardisiert. Nach Kreislaufstabilisierung bekommen die

Patienten für 3–5 Tage ein Antibiotikum, eine vasoaktive Therapie (Vasopressin-

Analoga oder Somatostatin-Analoga) und werden möglichst rasch endoskopiert, um

eine lokale Hämostase (in der Regel Ligatur) vorzunehmen. Inzwischen gibt es gute

Evidenzen von – allerdings relativ kleinen – Phase-III-Studien, dass bei Risiko-

patienten die Anlage eines TIPS innerhalb von 72 Stunden (besser 24 Stunden) die

effektivste Methode zur Behandlung der akuten Varizenblutung ist, die auch

überlebensverlängernd wirkt.

Rezidivblutungsprophylaxe Für alle Patienten, die nicht im Rahmen der akuten Blutungsepisode mit einem TIPS

versorgt wurden, muss eine Langzeitbehandlung eingeleitet werden, da das Risiko

der neuerlichen Blutung etwa 60–70% beträgt. Hier ist derzeit die konsequente

endoskopische Ligatur bis zum Verschwinden der Varizen bei gleichzeitiger Gabe

eines nicht-selektiven Betablockers die Therapie der Wahl, obwohl zumindest

kontrollierte Studien zeigen, dass die konsequente Gabe eines nicht-selektiven

Betablockers zusammen mit Nitraten gleich wirksam ist. Studien zur hämo-

dynamisch kontrollierten medikamentösen Therapie fehlen. Die Anlage eines

elektiven TIPS zur Rezidivblutungsprophylaxe ist effizienter als die Kombination von

Ligatur und nicht-selektivem Betablocker, verlängert allerdings das Überleben nicht

und hat eine etwas höhere Enzephalopathierate.

Fundusvarizen Die Blutung aus Magenfundusvarizen kann sehr heftig sein. Hier hat sich die

intravasale Injektion eines Kunststoffharzes (Histoacryl) bewährt. In der sekundären

Blutungsprophylaxe ist Histoacryl effizienter als die Gabe eines Betablockers. Die

30

primäre Prophylaxe wurde in einer kleinen Studie untersucht. Hier war ebenfalls die

lokale Injektion am effektivsten.

Nicht-zirrhotische portale Hypertension und prähepatischer Block Die Studien zur Primärprophylaxe in dieser Situation sind spärlich und es kann

keine eindeutige Aussage gemacht werden. Für die Behandlung der akuten Blutung

aus Ösophagusvarizen gelten die Standards wie für die zirrhotisch bedingte portale

Hypertension. Die Rezidivprophylaxe richtet sich nach der anatomischen

Lokalisation der Kollateralen. Generell ist Propranolol ähnlich effizient wie die

Ligatur (Ösophagusvarizen), bei Magenfundusvarizen oder auch Duodenalvarizen

empfehlen sich lokale endoskopische Methoden.

Weiterführende Literatur: 1. de Franchis R; Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension:

report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol. 2010; 53 (4): 762–768.

2. Fanelli F, Angeloni S, Salvatori FM, Marzano C, Boatta E, Merli M, Rossi P,

Attili AF, Ridola L, Cerini F, Riggio O. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt with expanded-polytetrafuoroethylene-covered stents in non-cirrhotic patients with portal cavernoma. Dig Liver Dis. 2011; 43 (1): 78–84.

3. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A,

Abraldes JG, Nevens F, Vinel JP, Mössner J, Bosch J; Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med. 2010; 362 (25): 2370–2379.

4. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Practice Guidelines Committee

of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology. 2007; 46 (3): 922–938. Erratum in: Hepatology. 2007; 46 (6): 2052.

5. Sarin SK, Gupta N, Jha SK, Agrawal A, Mishra SR, Sharma BC, Kumar A.

Equal efficacy of endoscopic variceal ligation and propranolol in preventing variceal bleeding in patients with noncirrhotic portal hypertension. Gastroenterology. 2010; 139 (4): 1238–1245.

6. Schepke M, Kleber G, Nürnberg D, Willert J, Koch L, Veltzke-Schlieker W,

Hellerbrand C, Kuth J, Schanz S, Kahl S, Fleig WE, Sauerbruch T; German Study Group for the Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding. Ligation versus propranolol for the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology. 2004; 40 (1): 65–72.

31

Multimodale Therapie bei HCC und CCC

N.P. Malek

Abteilung Innere Medizin I, Universitätsklinikum Tübingen

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) stellt ein weltweites Gesundheitsproblem dar.

Neben seiner überragenden Rolle in den asiatischen Staaten steigt die Inzidenz

dieser Erkrankung auch in den westlichen Industrienationen kontinuierlich. Grund

hierfür ist, neben der Infektion mit Hepatitis-B- und -C-Viren, die alkoholtoxische

Leberzirrhose sowie die zunehmende Zahl an Patienten, die eine nicht-alkoholische

Fettleberhepatitis ausbilden. Die Prognose des HCC ist trotz einer Vielzahl von sehr

unterschiedlichen Behandlungsmethoden weiterhin außerordentlich schlecht. Die

Leberzirrhose stellt den wichtigsten ätiologischen Faktor in der Entstehung des HCC

dar. Gleichzeitig ist die Prognose der betroffenen Patienten stark vom Grad der

zugrunde liegenden Leberzirrhose abhängig. Aufgrund dieses engen Zusammen-

hangs von Tumorerkrankung und Leberschädigung wird die Auswahl der Therapie

stets sowohl patientenspezifische als auch tumorspezifische Faktoren umfassen

müssen. Für die klinisch prognostische Beurteilung wurden daher verschiedene

Score-Systeme entwickelt. Von den meisten Zentren wird die BCLC-Klassifikation

verwendet. Die Behandlung des HCC erfordert ein multimodales Vorgehen, das

neben der Chirurgie und Transplantationsmedizin auch lokoregionale Chemo-

therapien und lokal ablative Verfahren umfasst. Wie bei allen onkologischen

Erkrankungen wird die Entscheidung, in welcher Weise ein Patient optimal behandelt

werden kann, von einem interdisziplinären Tumorboard getroffen werden müssen.

Leider kommen potenziell kurative Ansätze vielen Patienten nicht zu Gute, weil sich

der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits multilokulär ausgebreitet hat

oder sogar metastasiert ist. Systemische Behandlungsformen sind daher für viele

Patienten die einzige Therapieoption. Die Ergebnisse der bislang durchgeführten

zytotoxischen Chemotherapien sind allerdings enttäuschend. Neben der geringen

Sensitivität des HCC gegenüber den verwendeten Substanzen sind aggressive

Therapien aufgrund der begleitenden Leberzirrhose und der reduzierten

Leberfunktion mit schweren Nebenwirkungen behaftet. Eine Verbesserung dieser

eingeschränkten systemischen Behandlungsmöglichkeiten ist durch die Einführung

der neuen molekularen Therapien erwartet worden. Allerdings zeigen die meisten

dieser Substanzen in den bislang durchgeführten Studien nur eine begrenzte

32

Wirksamkeit. Grund hierfür ist u. a. die Tatsache, dass das HCC durch

unterschiedliche molekulare Veränderungen, die eine Vielzahl von zellulären

Mechanismen beeinflussen, verursacht werden kann. Gleichzeitig zeichnen sich

Leberzellkarzinome durch eine hohe Rate genetischer Instabilität aus, die die rasche

Adaptation der Tumorzelle unterstützt. Die Zukunft der systemischen Behandlung

von HCC liegt daher in der gleichzeitigen Beeinflussung verschiedener zellulärer

Defekte und in der Entwicklung neuer Therapien, die die Resistenzmechanismen der

Tumorzelle überwinden. Für das intrahepatische cholangiozelluläre Karzinom (CCC)

lässt sich in den letzten 10 Jahren weltweit und besonders auch in Deutschland eine

starke Zunahme der Mortalität verzeichnen. Die Ursachen für diesen Anstieg sind

derzeit unbekannt. Ätiopathologisch ist das CCC weiterhin nicht gut verstanden. Die

Rolle bestimmter prädisponierender Erkrankungen wie der primär sklerosierenden

Cholangitis steht fest und weist auf eine wichtige Rolle chronischer

Entzündungsprozesse in der Entstehung hin. Diesen häufiger intra- oder periduktal

wachsenden Tumoren stehen die diffus oder in Knoten wachsenden intrahepatischen

CCC gegenüber, deren Entstehung weitgehend ungeklärt ist. Chirurgische und in

Einzelfällen transplantationsmedizinische Ansätze stellen die einzig kurativen

Modalitäten beim CCC dar. Aufgrund der eingeschränkten Kenntnisse zur Ätiologie

sind nur wenige zielgerichtete molekulare Therapien erprobt worden, wobei die

Hemmung des EGF-Signalweges hier im Vordergrund steht. Die systemische

Therapie erfolgt daher weiterhin mithilfe einer Kombinationschemotherapie, die zu

moderaten Verbesserungen im Gesamtüberleben bei Patienten mit lokal fortge-

schrittener oder metastasierter Erkrankung geführt hat. Eine weitere palliative

Modalität beim CCC stellt die photodynamische Therapie dar, die in bislang wenigen

Studien eine Verbesserung des Überlebens zeigen konnte, für die allerdings größere

Studien insbesondere in Kombination mit anderen Therapieformen bislang fehlen.

33

Indikationsstellung zur Lebertransplantation

A.W. Lohse

Hamburg

Einerseits ist die Lebertransplantation die Ultima Ratio für Patienten mit

fortgeschrittener Lebererkrankung, andererseits sollte die Indikation zur

Transplantation rechtzeitig geprüft werden, um den richtigen Zeitpunkt für eine

Transplantation nicht zu verpassen und um ggf. eine relevante Komorbilität

rechtzeitig zu erkennen und wenn notwendig zu beseitigen.

Für die meisten Indikationen gilt als Basis der MELD-Score (Mayo-Score for

Endstage Liver Disease), dessen Höhe mit der Wahrscheinlichkeit korreliert, dass

der Patient in den nächsten 3 Monaten an seiner Erkrankung verstirbt. Der MELD-

Score setzt sich zusammen aus dem Gesamtbilirubin, dem INR-Wert und dem

Kreatinin. Die Skala des MELD-Scores reicht von 1–40. Mehrere Studien haben

gezeigt, dass Patienten mit einem MELD-Score bis zu 15 eine bessere Prognose

ohne als mit Transplantation haben. Bei einem Wert über 15 steigt die

Überlebenswahrscheinlichkeit mit Transplantation für solche Patienten, die keine

medizinische Kontraindikation für eine Transplantation haben. Aus diesen Analysen

geht hervor, dass Patienten, die einen MELD-Score von 10 Punkten oder mehr

aufweisen und hier eine steigende Tendenz zeigen, in einem Transplantations-

zentrum vorgestellt werden sollten. Die meisten großen Labore bieten eine

automatische Kalkulation des MELD-Scores an, sofern die 3 Parameter Bilirubin,

Quick und Kreatinin gemessen werden. Ansonsten stehen jedem Therapeuten auch

die Formeln einfach zugänglich im Internet zur Verfügung. Klinisch bewährt sich,

dass bei Veränderungen in 2 dieser 3 Parameter eine Vorstellung erwogen werden

sollte. Insbesondere bei Bilirubinwerten über 3 mg/dl, Quickwerten unter 50%

und/oder steigendem Kreatinin. Differenzialdiagnostisch ist allerdings zuvor

auszuschließen, dass der erhöhte Bilirubinwert Ausdruck einer Hämolyse ist, der

verringerte Quickwert Ausdruck eines Vitamin-K-Mangels und der steigende

Kreatininwert eventuell Ausdruck einer eigenständigen oder assoziierten Nieren-

erkrankung ist.

34

Neben der Indikation zur Lebertransplantation auf der Basis des MELD-Scores gibt

es eine Reihe von Ausnahmediagnosen (Standard Exceptions), die auch als

Indikation für eine Lebertransplantation anerkannt werden und mit jeweiligen arbiträr

festgelegten MELD-Punkten versehen werden. Die häufigste Indikation im Rahmen

dieser Standard Exceptions ist das Hepatozelluläre Karzinom, sofern sich dieses

innerhalb der Mailand-Kriterien bewegt, d. h. dass entweder nur ein Tumor von einer

maximalen Größe von 5 cm vorliegt oder maximal 3 Tumoren, deren größter

Durchmesser unter 3 cm ist. Für solche Patienten ist eine Listung zur Transplantation

indiziert. Wegen der langen Wartezeiten auf ein Transplantat muss allerdings

während der Wartezeit ein überbrückendes Therapieverfahren, wie zum Beispiel die

TACE, durchgeführt werden und es müssen regelmäßige Kontrollen erfolgen, die

sicherstellen, dass der Tumor während der Wartezeit nicht so progredient ist, dass

eine Transplantation nicht mehr sinnvoll ist.

Andere Standard Exceptions sind Stoffwechselerkrankungen, Zystenleber oder

Komplikationen nach Transplantation. Besonders erwähnenswert ist aktuell die

geänderte Regelung zur primär sklerosierenden Cholangitis (PSC). Während im

reinen MELD-System Patienten mit PSC möglicherweise benachteiligt waren, da aus

biologisch nicht verstandenen Gründen bei fortgeschrittener PSC es fast nie zu

einem hepatorenalen Syndrom kommt, sind seit Anfang diesen Jahres Regeln

eingeführt worden, die ähnlich wie bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen

eine feste Zuordnung von MELD-Punkten nach Wartezeit beginnend mit initial

22 Punkten vorsieht sofern es zu dominanten Stenosen, Gewichtsabnahme und/oder

Sepsisepisoden gekommen ist (2 von 3 Kriterien). Diese geänderte Regelung

entbehrt allerdings einer zuverlässigen wissenschaftlichen Basis und berücksichtigt

nicht, dass der Verlauf einer PSC individuell sehr unterschiedlich sein kann. Es

besteht die Gefahr, dass durch diese Regelung PSC-Patienten verfrüht transplantiert

werden, da sie nach hinreichender Wartezeit sozusagen automatisch eine hohe

Priorität bekommen. Angesichts der nur mittelguten Ergebnisse der Leber-

transplantation bei PSC und der hohen Wahrscheinlichkeit einer Retransplantation

im Laufe der ersten 5 Jahre nach Transplantation ist diese Regelung diskussions-

würdig. Hier sollte die Indikation zur Transplantation nur gestellt werden, wenn ein in

der Behandlung der PSC sehr erfahrenes Zentrum die Unausweichlichkeit und

Dringlichkeit der Transplantation überprüft hat.

35

Obwohl sowohl die operative Technik der Transplantation als auch die

medikamentöse Nachsorge in den letzten Jahren optimiert wurde, sind die

Ergebnisse in praktisch allen deutschen Zentren in den letzten Jahren schlechter

geworden als in den Vorjahren. Dies liegt an dem zunehmenden Organmangel, der

dazu führt, dass einerseits zunehmend kränkere Kandidaten Lebern erhalten, dass

andererseits aber auch zunehmend häufig grenzwertige Organe, zum Beispiel mit

Verfettung oder von älteren Spendern, transplantiert werden. Damit ist die 1-Jahres-

Überlebensrate von früher um die 90% auf jetzt um die 80% oder niedriger gefallen.

Dies ist bei der Indikationsstellung zur Lebertransplantation und bei der Besprechung

der Alternativen mit dem Patienten zu bedenken. Die zunehmende Komorbilität der

Empfänger erfordert eine umfassende internistische und interdisziplinäre Diagnostik

und ggf. die zeitige Therapie von assoziierten Erkrankungen. So sollte eine koronare

Herzerkrankung, eine Kardiomyopathie, pulmonale Erkrankungen oder metabolische

Erkrankungen frühzeitig erkannt und ggf. therapiert werden.

Bei sehr vielen Patienten stellt sich die Frage, ob die Compliance hinreichend gut ist,

um ein gutes Langzeitergebnis nach Lebertransplantation zu gewährleisten. Dies gilt

nicht nur für die Frage der Alkoholkarenz bei Patienten mit äthyltoxischer

Leberzirrhose, sondern auch für Patienten mit anderen Suchtverhalten, insbesondere

Nikotinabusus, ebenso für Patienten mit assoziierten psychiatrischen Erkrankungen,

fehlender sozialer Unterstützung im privaten Umfeld und Sprachschwierigkeiten. Die

Abwägung, ob solche Faktoren eine relative oder eine absolute Kontraindikation für

eine Transplantation darstellt, kann extrem schwierig sein und sollte ausschließlich

im interdisziplinären Team zusammen mit speziell geschulten Psychologen gestellt

werden. Gerade bei Patienten, bei denen dieser Fragenkomplex problematisch

erscheint, lohnt sich eine relativ frühzeitige Kontaktaufnahme mit einem Trans-

plantationszentrum, um ohne Zeitdruck diese Frage der Compliance zu beantworten.

Der zunehmende Organmangel bei zunehmend mehr Kandidaten für eine

Lebertransplantation macht die Indikationsstellung besonders wichtig. Grundsätzlich

ist zu bedenken, dass jede Indikationsstellung für eine Lebertransplantation für einen

dringlichen Patienten bedeutet, dass andererseits auch ein anderer Patient auf der

Liste das entsprechende Organ nicht mehr erhalten kann. So ungern wir als Ärzte

solche Triage-Entscheidungen treffen mögen, so müssen wir uns die Realität dieses

Konfliktes vor Augen führen, um die wenigen Organe möglichst denjenigen Patienten

36

zukommen zu lassen, die hiervon am meisten und am langfristigsten profitieren

werden. Dies entspricht auch dem Auftrag des Transplantationsgesetzes, das von

uns verlangt, nach Kriterien von Dringlichkeit und Erfolgsaussichten die

Organzuteilung vorzunehmen.

37

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig PD Dr. Markus Cornberg Klinik für Gastroenterologie Hepatologie und Endokrinologie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. Guido Gerken Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Essen Hufelandstr. 55 45147 Essen Prof. Dr. Jürgen Klempnauer Transplantationschirurgie Med. Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Prof. Dr. Ansgar W. Lohse I. Medizinische Klinik und Poliklinik Zentrum für Innere Medizin Universitätsklinikum Eppendorf Martinistr. 52 20251 Hamburg Prof. Dr. Nisar P. Malek Abteilung Innere Medizin I Universitätsklinikum Tübingen Otfried-Müller-Str. 10 72076 Tübingen Prof. Dr. Michael P. Manns Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Med. Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. Karl-Hermann Meyer zum Büschenfelde Trabener Str. 8 14193 Berlin Dr. Dr. rer. nat. Bernd Möller Hepatologische Schwerpunktpraxis Charlottenstr. 82 10969 Berlin Prof. Dr. Thomas Poralla Medizinische Klinik I St. Joseph Krankenhaus Wüsthoffstr. 15 12101 Berlin Prof. Dr. Tilman Sauerbruch Medizinische Klinik und Poliklinik I Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53127 Bonn Dr. Jörn M. Schattenberg I. Medizinische Klinik und Poliklinik Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Langenbeckstr. 1 55131 Mainz Prof. Dr. Rajan Somasundaram Gastroenterologie Charité – Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin Prof. Dr. Fritz von Weizsäcker Innere Medizin I Schlosspark-Klinik Heubnerweg 2 14059 Berlin Prof. Dr. Martin Zeitz Gastroenterologie Charité – Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30 12203 Berlin

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